AG - Prof. Dr. med. Dipl.-Biol. Birgit Stoffel-Wagner

Prof. Dr. med. Dipl. Biol. Birgit Stoffel-Wagner
Ärztliche Leiterin und stellv. Direktorin
Universitätsklinikum Bonn
Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie
Zentrallabor
Sigmund-Freud-Str. 25
53127 Bonn

Tel:  0228-287-12101
Fax: 0228-287-12159

E-mail: birgit.stoffel-wagner@ukbonn.de



Routineaufgaben

  • Ärztliche Leitung des Zentrallabors
  • Evaluierung neuer Methoden
  • Betreuung klinischer Studien
  • Qualitätskontrolle und -sicherung 



Forschungsthemen

1. Neurosteroidmetabolismus im menschlichen Gehirn
 
Während zahlreiche tierexperimentelle Untersuchungen den Metabolismus der Steroidhormone in bestimmten Hirnregionen analysiert haben und ihre biologische Bedeutung im Sinne einer Modifikation der Neurotransmission, der neuroendokrinen Funktionen und des Verhaltens betonen, existierten nur wenige Studien an postnatalem humanem Gewebe mit kleinen Fallzahlen, überwiegend post-mortem Untersuchungen. Systematische und detaillierte Untersuchungen zum Neurosteroidmetabolismus in frischem humanem Hirngewebe gab es lange Zeit nicht. In unserer Arbeitsgruppe wurde daher die Expression von Enzymen der Steroidogenese an einer großen Zahl frischer Gewebeproben aus Neocortex (temporal, frontal) und  Hippocampus von Patienten mit pharmakotherapierefraktären Epilepsien untersucht. Dazu stehen uns als Methoden eine hochsensitive kompetitive RT-PCR (reverse Transkription-Polymerase-Kettenreaktion) zur Quantifizierung der mRNAs dieser Enzyme sowie Methoden zur Enzymaktivitätsmessung im Mikromaßstab an Gewebshomogenaten zur Verfügung. Wir konnten zeigen, dass die steroidogenen Enzyme Cytochrome P450SCC, Aromatase, 5-alpha-Reduktase, 3-alpha-Hydroxysteroid-Dehydrogenase and 17-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase im menschlichen Gehirn exprimiert sind und wir konnten auch ihre Enzymaktivität nachweisen. Das Vorkommen im cerebralen Cortex und in der subcorticalen weißen Substanz zeigt, dass verschiedene Zelltypen sowohl Neuronen als auch Gliazellen bei der Biosynthese von neuroaktiven Steroiden im Gehirn beteiligt sind. Zu den Funktionen der neuroaktiven Steroide gehören u.a.: Modulation von GABAA-, N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-, Serotonin (5-HT3), Kainat-, Glycin- und Sigma-Rezeptoren, Neuroprotektion und Induktion von Neuritenwachstum und Synaptogenese. Bis heute ist Gegenstand zahlreicher Untersuchungen, ob und wie neuroaktive Steroide eine Rolle in der Pathopysiologie des zentralen Nervensystems spielen. Erste klinische Untersuchungen beim Menschen geben Hinweise auf eine Beteiligung z.B. beim Zustandekommen der Müdigkeit während einer Schwangerschaft, beim prämenstruellen Syndrom, der Post-Partum-Depression, der katamenialen Epilepsie und depressiven Störungen. 
 
 
2. Diagnostik und Therapie von Hypophysenadenomen
 
Hypophysenadenome treten häufig auf. In unselektierten Autopsien beträgt die Prävalenz occulter Hypophysenadenome 11 bis  23%, wohingegen nur 0,02 bis 0,025% der Hypophysenadenome klinisch manifest werden. Hypophysenadenome können zu einer komplexen Symptomatik führen, erstens durch Verlust der Drüsenfunktion und/oder zweitens durch Zeichen der Hormonhypersekretion sowie drittens durch die Expansion des Tumors, die zu Sehstörungen, Sinus cavernosus-Syndromen und Kopfschmerzen führen kann. Diese Symptome müssen als Ausdruck eines hypophysären Prozesses erkannt werden. Die Prognose ist abhängig vom Adenomtyp, der Adenomgröße, der Invasivität des Adenomwachstums und den resultierenden Komplikationen. Eine frühzeitige Diagnose würde also die Lebensqualität der Patienten verbessern. In der Spezialambulanz unseres Instituts werden über 500 Patienten mit Hypophysenadenomen betreut. Besondere Schwerpunkte meiner Arbeiten sind die Analyse von Erstsymptomen und Anamnesezeiten sowie die rationale Diagnostik und die Pharmakotherapie hormonproduzierender Hypophysenadenome.  
 
  
3. Gonadenfunktionstörungen bei Patienten mit Hodentumoren nach Chemotherapie und bei Patienten mit Epilepsien
 
Sowohl bei Patienten mit Hodentumoren nach Chemotherapie als auch bei Patienten mit Epilepsien treten häufig Gonadenfunktionsstörungen auf. An einer großen Anzahl von Patienten mit Hodentumoren analysierten wir die germinative und die endokrine Gonadenfunktion und fanden auch fünf Jahre nach der Therapie eine kompensierte Störung der Leydig-Zellfunktion sowie bei 2/3 der Patienten erhöhte FSH-Konzentrationen, die eine Schädigung der Sertoli-Zellfunktion anzeigen. Die FSH-Konzentrationen vor der Chemotherapie erwiesen sich als prognostischer Marker für die Spermatogenesefunktion nach der Therapie. Da Hodentumoren bei jungen Männern auftreten, bei denen häufig noch Kinderwunsch besteht, kann dem Patienten mit Hilfe dieses Parameters z.B. die Asservierung von Kryosperma vor der Therapie empfohlen werden. 
Auch bei Patienten mit Epilepsien sind Gonadenfunktionsstörungen häufig. Bei Patienten und Patientinnen mit Temporallappenepilepsie wurde der basale Hormonstatus von uns umfassend analysiert. Daran anschließend untersuchten wir ein großes Kollektiv von Männern mit verschiedenen Epilepsieformen mit und ohne Pharmakotherapie,  um die Ursachen für die testikulären Funktionsstörungen zu finden. Dabei zeigte sich, dass die Form der Epilepsie, insbesondere  die Temporallappenepilepsie, als Hauptursache für die Störungen der testikulären endokrinen Funktion anzusehen ist. Darüber hinaus werden durch eine Therapie mit enzyminduzierenden Antiepileptika vom Carbamazepintyp die negativen Effekte auf die Serumkonzentrationen der Reproduktionshormone verstärkt. 


4. Sensitive endogene Marker der glomerulären Filtrationsrate (GFR)
 
Inzidenz und Prävalenz chronischer Nierenerkrankungen sind in letzter Zeit stark gestiegen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben ein hohes Risiko, eine terminale Niereninsuffizienz zu entwickeln sowie kardiovaskuläre Komplikationen zu erleiden. Zur Verbesserung ihrer Prognose bedarf es einer rechtzeitigen Diagnose der chronischen Niereninsuffizienz. Als Goldstandard zur Bestimmung der GFR gelten Methoden wie die Inulin-Clearance, Isotopen-GFR (51Cr  EDTA, 99mTc MAG3 oder 99mTc DTPA), die in der Routinediagnostik aus logistischen oder finanziellen Gründen nicht immer verfügbar sind. So wird zur Einschätzung der GFR immer noch die Bestimmung des Serumkreatinins herangezogen. Da die Bestimmung unspezifisch und störanfällig ist und erst ab einer Verminderung der GFR um etwa 50% erhöhte Werte ergibt, wird nach alternativen Serummarkern gesucht, deren Bestimmung weniger störanfällig ist und die den 'kreatininblinden' Bereich erfassen. Wir untersuchen in Kooperation mit den Kollegen aus der Medizinischen Klinik I sowie der Kinderklinik und der Kindernephrologie VU Medisch Centrum der Freien Universität Amsterdam die Wertigkeit von niedermolekularen Serumproteinen wie Cystatin C, beta-Trace-Protein und beta-2-Mikroglobulin als Marker der glomerulären Filtrationsrate. Cystatin C erwies sich als guter alternativer endogener Marker der GFR. Bei Patienten nach Nierentransplantation zeigte sich, dass beta-Trace-Protein im Gegensatz zu Cystatin C, das bei Patienten mit Glucocorticoidtherapie falsch hohe Resultate liefert, ein valider Parameter zur Abschätzung der GFR ist. Des weiteren untersuchen wir den Nutzen von Cystatin C-basierter Formeln sowie der MDRD-Formel (in der 'Modification of Diet in Renal Disease'-Studie erarbeitet) zur Kalkulation der  GFR.
 
 
5. Neonatale Infektion und cerebrale Morbidität bei Frühgeborenen
 
Die Entwicklung einer akuten intraventrikulären Hämorrhagie (IVH) ist eine der schwersten Komplikationen extremer Frühgeburtlichkeit. Bei ca. 20% aller Kinder mit einem Geburtsgewicht weniger als 1000g kommt es innerhalb der ersten 72 Lebensstunden zum Auftreten einer intraventrikulären Blutung. Infolge einer intraventrikulären Blutung kann eine progrediente Ventrikeldilatation durch Malresorption des Liquors bzw. Obstruktion der Liquorzirkulation auftreten. Bei Patienten mit schwerer IVH kommt es im weiteren Verlauf in ca. 5% der Fälle zur Ausbildung eines posthämorrhagischen Hydrocephalus.  
Zahlreiche Studien geben Hinweis dafür, dass insbesondere bei Frühgeborenen mit konnataler Infektion ein erhöhtes Risiko für das Entstehen einer IVH besteht. Experimentelle Arbeiten zeigen, dass Faktoren wie proinflammatorische Zytokine, Ischämie und Hypoxämie zu einer Synthese von Ädhesionsmolekülen in cerebralen Endothelzellen führen und somit die Migration von Entzündungszellen in das Gewebe ermöglichen. Die typischen Folgeläsionen einer cerebralen Gefäßendothelläsion und entzündlichen Gewebsinfiltration bei Früh- und Neugeborenen sind IVH und periventrikuläre Leukomalazie. 
In Kooperation mit der Abteilung Neonatologie des Universitätsklinikums Bonn bestimmen wir proinflammatorische Zytokine (IL-6, TGF-beta), leukocytäre Ädhesionsmoleküle (L-Selektin, MAC1) und vasoendotheliale Angiogenesemarker (vascular endothelial growth factor, VEGF). Diese Untersuchungen können zur Unterscheidung der pathophysiologischen Bedeutung von fetaler Infektion, Inflammation und Aktivität der Angiogenese für die cerebrale Morbidität in dieser Patientengruppe beitragen. 



Publikationen


Stand: 15. Mai 2017