AG - Prof. Dr. rer. nat. Martin Schlee

Prof. Dr. rer. nat. Martin Schlee
Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie
Universitätsklinikum Bonn
Biomedizinisches Zentrum
Sigmund-Freud-Str. 25
53127 Bonn


Tel: 0228-287-51148
Fax: 0228-287-16094

E-mail: martin.schlee@uni-bonn.de
Lebenslauf: schlee.pdf

 

Forschungsthemen
 

Forschungsschwerpunkt unserer Arbeitsgruppe ist die antivirale Immunantwort des angeborenen Immunsystems. Hier initiieren und steuern hauptsächlich Nukleinsäure-Rezeptoren die antivirale Immunantwort des infizierten Organismus. Nukleinsäure-Rezeptoren erkennen DNA und RNA eindringender Pathogene anhand ungewöhnlicher Lokalisierung, Struktur und Modifikationen (Abb.1). Eine besondere Herausforderung ist hier, dass das angeborene Immunsystem zwar sensitiv pathogene Nukleinsäuren erkennt, ohne dabei jedoch durch die endogenen Nukleinsäuren aktiviert zu werden. Während eine zu schwache Immunerkennung die Ausbreitung von Infektionen begünstigt, führt eine überschießende Immunerkennung von Nukleinsäuren zu Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes (insbesondere des Typs Aicardi-Goutières syndrome (AGS)). Unser Labor arbeitet dabei insbesondere an Strukturen und Modifikationen, die zur Erkennung durch Nukleinsäurerezeptoren führen oder die Erkennung verhindern. Bisher haben wir uns auf die zytosolischen Rezeptoren RIG-I und cGAS konzentriert. Hier haben wir Nukleinsäure-Erkennungsmotive für RIG-I und cGAS beschrieben (Schlee et al., 2009; Goubau et al., 2014; Herzner et al., 2015) und einen Immuntoleranz-Mechanismus von endogenen RNAs gegenüber RIG-I durch Cap-Methylierung entdeckt (Schuberth-Wagner et al., 2015).  Der RNA-Rezeptor RIG-I ist für die antivirale Immunantwort gegen die meisten RNA-Viren, wie z.B. INFLUENZA-, Hanta-, Masern-Virus und Ebola-Virus etc. essentiell. Nach Stimulation induziert RIG-I eine IFN-a/b- dominierte Signalkaskade, die antivirale Programme der Zelle induziert. cGAS erkennt virale oder endogene doppelsträngige DNA (dsDNA) und induziert ebenfalls eine IFN-a/b dominierte Signalkaskade. Während RIG-I vor allem ungewöhnliche Modifikationen am 5’Ende von doppelsträngiger RNA erkennt (Schlee et al., 2009), wird cGAS von langer doppelsträngiger DNA (dsDNA) oder durch kurze dsDNA mit G-reichen Überhängen stimuliert (Herzner et al., 2015). Die Identifikation von minimalen Nukleinsäure-Erkennungsmotiven kann genutzt werden, um Medikamente zur Immuntherapie von viralen Infektionen und Krebs zu entwickeln. Auf Basis eines in unserem Labor entwickelten RIG-I-Liganden wurde in Bonn die Firma RIGONTEC (mittlerweile MSD) gegründet.

Aktuell forschen wir neben den oben genannten Themen an Effekten von RNA-Modifikationen auf Immunerkennung, Splicing und Translation.

 
Abbildung 1: Erkennung eindringender Pathogene durch Nukleinsäurerezeptoren

Das angeborene Immunsystem erkennt eindringende Viren und manche Bakterien durch Detektion des genetischen Materials anhand ungewöhnlicher Lokalisierung, Struktur oder Modifikation. TLR3, 7 und 8 erkennen RNA, TLR9 erkennt DNA im Endosom, RIG-I und MDA5 detektieren pathogene RNA und  cGAS erkennt DNA im Zytosol. Die Stimulation der genannten Nukleinsäurerezeptoren führt zur Induktion einer IFN-a/b-dominierten Immunantwort. IFN-a/b induziert die Expression von antiviralen Effektorproteinen, die ebenfalls ungewöhnliche Strukturen oder Modifikationen detektieren und z.B. RNA-Translation inhibieren (PKR, IFIT1) oder RNA degradieren (RNaseL).

 

Ausgewählte Literatur

Herzner AM, Hagmann CA, Goldeck M, Wolter S, Kübler K, Wittmann S, Gramberg T, Andreeva L, Hopfner KP, Mertens C, Zillinger T, Jin T, Xiao TS, Bartok E, Coch C, Ackermann D, Hornung V, Ludwig J, Barchet W, Hartmann G and Schlee M. Sequence-specific activation of cGAS by Y-form DNA structures as found in primary HIV-1 cDNA. Nat Immunol. 2015. 16(10):1025-33

Schuberth-Wagner C, Ludwig J, Bruder AK, Herzner AM, Zillinger T, Goldeck, M, Schmidt T, Schmid-Burgk L, Kerber R, Wolter S, Stümpel JP, Roth A, Bartok E,  Drosten C, Coch C, Hornung V, Barchet W, Kümmerer BM, Hartmann G, Schlee M.  A conserved histidine in the RNA sensor RIG-I controls immune tolerance to N1-2’O-methylated self RNA. Immunity. 2015. 43(1):41-51

Goubau D*, Schlee M*, Deddouche S, Pruijssers AJ, Zillinger T, Goldeck M, Schuberth C, Van der Veen AG, Fujimura T, Rehwinkel J, Iskarpatyoti JA, Barchet W, Ludwig J, Dermody TS, Hartmann G, Reis e Sousa C. Antiviral immunity via RIG-I-mediated recognition of RNA bearing 5'-diphosphates. Nature. 2014. 514(7522):372-5

Hagmann CA, Herzner AM, Abdullah Z, Zillinger T, Jakobs C, Schuberth C, Coch C, Higgins PG, Wisplinghoff H, Barchet W, Hornung V, Hartmann G, Schlee M. RIG-I detects triphosphorylated RNA of Listeria monocytogenes during infection in non-immune cells. PLoS One. 2013. 8(4): e62872

Abdullah Z*, Schlee M*, Roth S, Mraheil MA, Barchet W, Böttcher J, Hain T, Geiger S, Hayakawa Y, Fritz JH, Civril F, Hopfner K-P, Kurts C, Ruland J, Hartmann G, Chakraborty T and Knolle PA. RIG-I detects infection with live Listeria by sensing secreted bacterial nucleic acids. EMBO J. 2012. 31, 4153 – 4164.

Schlee M, Roth A, Hornung V, Hagmann CA, Wimmenauer V, Barchet W, Coch C, Janke M, Mihailovic A, Wardle G, Juranek S, Kato H, Kawai T, Poeck H, Fitzgerald KA, Takeuchi O, Akira S, Tuschl T, Latz E, Ludwig J, Hartmann G. Recognition of 5' Triphosphate by RIG-I Helicase Requires Short Blunt Double-Stranded RNA as Contained in Panhandle of Negative-Strand Virus. Immunity. 2009; 31(1):25-34

Schlee M, Hölzel M, Bernard M, Mailhammer R, Schuhmacher M, Reschke J, Eick D, Marinkovic D, Wirth T, Rosenwald A, Staudt LM, Eilers M, Baran-Marszak F, Fagard R, Feuillard J, Laux G, Bornkamm GW, c-MYC activation impairs the NF-kB and interferon response: implications for the pathogenesis of Burkitt’s lymphoma, Int J Cancer. 2007; 120(7):1387-95

 

Übersichtsartikel

Schlee M, Hartmann G. Discriminating self from non-self in nucleic acid sensing. Nat Rev Immunol. 2016 Sep;16(9):566-80.

Schlee M. Master sensors of pathogenic RNA - RIG-I like receptors. Immunobiology. 2013; 218 (11): 1322-1335

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Publikationen

 

Stand: 16. Oktober 2018