AG - Prof. Dr. rer. nat. Winfried Barchet

Prof. Dr. rer. nat. Winfried Barchet
Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie
Universitätsklinikum Bonn
Biomedizinisches Zentrum
Sigmund-Freud-Str. 25
53127 Bonn



Tel: 0228-287-51146
Fax: 0228-287-16094

E-mail: winfried.barchet@ukbonn.de
Lebenslauf: barchet.pdf

 

Forschungsthemen

Wie werden Viren vom angeborenen Immunsystem erkannt?

Rezeptoren des angeborenen Immunsystems erkennen Pathogene über definierte Moleküle die in Klassen von Mikroorganismen konserviert vorhanden, dem menschlichen Organismus aber “fremd” sind. Aber auch die Anwesenheit von Viren wird umgehend von Immunrezeptoren detektiert. Da Viren jedoch all Ihre Bestandteile aus der infizierten Wirtszelle beziehen, gibt es in diesem Fall keine wirklich “fremden” Moleküle. Wie hat die Biologie diese Herausforderung gemeistert? Das Konzept das sich derzeit herauskristallisiert ist daß Rezeptoren des angeborenen Immunsystems virale Nukleinsäuren erkennen, wenn sie im Endosom oder dem Zytosol der Zelle angetroffen werden – also an Stellen die normalerweise von den körpereigenen Nukleinsäuren nicht erreicht, von Viren aber während des Infektionszyklus durchquert werden. Ein weiterer Unterschied ist das zelleigene Nukleinsäuren zahlreiche Modifikationen tragen, die im genetischen Material von Viren für gewöhnlich fehlen. Mindestens acht unterschiedliche Rezeptoren haben eine Funktion in der Nukleinsäureerkennung: Im Endosom wird die Erkennung von RNA und DNA Strukturen von vier Vertretern der Toll-like Rezeptorfamilie (TLR 3, 7, 8 und 9) vermittelt. Im Zytosol detektieren die Helikasen RIG-I und MDA-5 RNA Strukturen, während virale DNA von AIM2 und DAI sowie von weiteren bisher noch unbestimmten Rezeptoren detektiert wird. Ein wichtiges Ziel der Arbeitsgruppe ist die Identifikation des bisher nicht aufgeklärten viralen Liganden für MDA-5, sowie weitere immunstimulatorische RNA und DNA Strukturen zu bestimmen, die in der therapeutischen Anwendung im Menschen verwendet werden können.

Wie rufen Viren schützende Immunität durch zytotoxische T-Zellen hervor?

Die bei weitem effektivsten Maßnahmen in der Medizin sind bis heute Impfungen zum Schutz vor Infektionskrankheiten. Die wiederholte Injektion mit Impfstoffen auf Proteinbasis zielt auf die Generierung von schützenden Antikörpertitern ab. Im Gegensatz hierzu sind Impfstoffe die attenuierte Viren verwenden in der Lage auch zytotoxische T-Zellen (CTL) zu aktivieren, und oft genügt bereits eine einzelne Impfdosis um lang andauernden Schutz zu erreichen. Unser Forschungsinteresse gilt hierbei den Parametern, die die Induktion einer schützenden CTL Antwort ermöglichen. Wir stützen uns dabei auf die Arbeitshypothese, daß in diesem Prozeß der nukleinsäurevermittelten Immunaktivierung – insbesondere von dendritischen Zellen eine Schlüsselrolle zukommt. Aus diesem Grund untersuchen wir den Beitrag des Maturationszustands der unterschiedlichen dendritischen Zelltypen zur Erlangung von CTL Effektorfunktionen: ob Antigene direkt, oder über Kreuzpräsentation als lösliche oder Zell-assoziierte Antigene präsentiert werden. Letztendlich ist das Ziel dieser Studien eine mögliche Anwendung in der Immuntherapie von Tumorerkrankungen, indem wir lernen CTL zu aktivieren, die dann in der Lage sind Tumorzellen im Kontext von gesundem Gewebe zu erkennen und zu beseitigen.

Übersicht über frühere Veröffentlichungen der Arbeitsgruppe

Ein Forschungsschwerpunkt der Arbeitsgruppe Barchet ist die Aufklärung der Mechanismen wie virale Nukleinsäuren durch Rezeptoren des angeborenen Immunsystems erkannt werden. Wir konnten zeigen, daß plasmazytoide dendritische Zellen (PDC, Barchet et al., 2005b), das meiste Typ I Interferon infolge einer DNA oder RNA Virusinfektion in vivo produzieren. Allerdings reagierten PDC nicht auf die synthetische Doppelstrang-RNA Poly I:C, die in Zellen eine virale Infektion nachahmt (Barchet 2002). In weiteren Arbeiten zeigte sich, daß PDC DNA Viren über den Toll-like Rezeptor (TLR) 9 erkennen (Krug et al., 2004a; Krug et al., 2004b), während die Erkennung von RNA Viren durch TLR7 vermittelt wird (Barchet et al., 2005c). Die antivirale Typ I IFN Antwort von anderen (nicht PDC) Zelltypen, war dagegen unabhängig von endosomen TLRs, und wurde stattdessen von Immunrezeptoren im Zytosol infizierter Zellen ausgelöst (Barchet et al., 2005c). Wir konnten letztendlich zeigen, daß die zytosolische Helikase MDA-5 die Immunerkennung von Pikornaviren vermittelt, und daß MDA-5 darüber hinaus für die IFN Antwort auf Poly I:C verantwortlich ist (Gitlin, Barchet et al., 2006). Die Erkennung viraler Nuleinsäuren im Zytosol spielt auch eine Rolle in der Aktivierung des Inflammasoms (Kanneganti et al., 2006), das neben anderer Funktionen Caspase-1 aktiviert, welches die Freisetzung der aktiven Form von Interleukin 1 vermittelt.

Die Arbeitsgruppe Barchet konzentriert sich derzeit darauf selektive Agonisten für Nukleinsäurerezeptoren im Endosom und im Zytosol zu definieren, welche für eine künftige Anwendung in der Therapie von chronischen Infekten und Tumorerkrankungen weiterentwickelt werden können (Barchet et al., 2008). Ein weiteres Forschungsinteresse gilt in diesem Zusammenhang der biologischen Funktion der unterschiedlichen Arten von dendritischen Zellen (Barchet et al., 2005a; Barchet et al., 2006).

 

Mitarbeiter

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Name Vorname Titel Funktion Durchwahl e-Mail
Böhnert Volker   Doktorand Mol. Biomedizin 51153  
Kübler Kirsten  Dr. med. Postdoktorandin 51153 kirsten.kuebler@ukb.uni-bonn.de
Mertens Christina   Doktorandin Mol. Biomedizin 51153 s6chmert@uni-bonn.de
Müller Patrick   Laborant 51153 patrick.mueller@ukb.uni-bonn.de
Riemann Soheila   MTA 51153 soheila.riemann@ukb.uni-bonn.de
Schmitt Sven   Doktorand Mol. Biomedizin 51150 sven.schmitt@ukb.uni-bonn.de
Winterhoff Nicolas   Doktorand Medizin 51153 nicolaswinterhoff@uni-bonn.de
Zillinger Thomas Dr. rer. nat. Postdoktorand 51150 thomas.zillinger@uni-bonn.de

 
 

 

von links nach rechts:
Thomas Zillinger, Dr. med. Kirsten Kübler, Volker Böhnert, Katrin Wigger, 
Malte Stasch, Soheila Riemann, Prof. Dr. rer. nat. Winfried Barchet, Christina Mertens





Publikationen




 Stand: 15. Mai 2017