Methodische Probleme in der klinischen Therapieforschung

Auswertung nach dem Intention-to-Treat Prinzip: Ist 'Last observation carried forward' sinnvoll?S

Kristina Meyer, Jürgen Windeler

Institut für Medizinische Biometrie und Informatik

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg

Problemstellung

In der Literatur werden verschiedene Strategien zur Analyse einer Studie nach dem Intention-to-treat Prinzip beim Vorliegen fehlender Daten vorgeschlagen. Insbesondere bei stetigen Zielgrößen wird häufig nach der `last observation carried forward' (LOCF) Methode vorgegangen, d.h. der letzte von einem Patienten vorliegende Wert wird für die Endauswertung verwendet. Eine Begründung für dieses Vorgehen wird in aller Regel nicht gegeben, und die möglichen Konsequenzen sind bisher nur sehr unzureichend untersucht.

Methodik

In einer Simulationsuntersuchung werden daher unter Berücksichtigung unterschiedlicher Gründe für das Auftreten fehlender Werte mögliche Folgen der LOCF-Strategie betrachtet.

Die den Simulationen zugrundeliegende klinische Studie soll verschiedene Behandlungen der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen prüfen. Hauptzielgröße ist die Veränderung im `spine deformity index' (SDI) über einen Zeitraum von 4 Jahren. Der SDI ist ein quantitatives Maß, das sowohl Zahl als auch Schweregrad von Wirbelkörperfrakturen enthält.

Bei 100.000 Simulationsdurchläufen werden unter Berücksichtigung möglicher unterschiedlicher SDI-Verläufe die empirischen Fehler erster und zweiter Art der durchgeführten statistischen Tests ermittelt, um so die Auswirkungen der LOCF-Methode bei unterschiedlichen Dropoutursachen zu beurteilen.

Ergebnisse

Ein häufig verwendetes Argument für die Auswertung klinischer Studien nach dem Intention-to-treat Prinzip ist seine angebliche Konservativität. Die Simulationen zeigen, daß dies abhängig vom Verlauf der Daten nicht in allen Fällen richtig sein muß (Fehler erster Art bis zu 50%), und daß auch die Power der Tests nicht gehalten wird (Absinken auf bis zu 60%). In bestimmten Situationen kann die LOCF-Methode sogar bei nicht-informativen Dropouts antikonservativ sein.

Schlußfolgerung

Offensichtlich ist eine Kenntnis über die Verläufe longitudinaler Daten notwendig, um eine adäquate Intention-to-treat Analyse durchführen zu können. Die LOCF-Methode sollte nicht unreflektiert als Standard bei fehlenden Werten verwendet werden, wie es zur Zeit vielfach geschieht. Es sollte verstärkt untersucht werden, wie das Intention-to-treat Prinzip in Gegenwart fehlender Werte am besten in die Praxis umzusetzen ist.