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Náusea y vómito

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Descripcion
Neurofisiologia
Factores Generales De Riesgo Y Etiologias
Nausea Y Vomitos Anticipatorios
Emesis Aguda Y Retrasada
Tratamiento De La Emesis Aguda Y Retrasada
Manejo Alternativo De Nauseas Y Vomitos
Radioterapia

CancerMail del Instituto Nacional del Cáncer

Información del PDQ para profesionales de la salud

Importante: La presente información está dirigida principalmente al personal médico y otros profesionales de la salud. Si usted tiene alguna pregunta relacionada al tema, puede preguntarle a su médico, comunicarse con el Servicio de Información del Cáncer al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237)

DESCRIPCION

La prevención y el control de náuseas y vómitos son de importancia capital en el tratamiento de los pacientes con cáncer, ya que estos pueden dar lugar a serios trastornos metabólicos, depleción nutritiva y anorexia, deterioro del estado mental y físico del paciente, desgarros esofágicos, fracturas, dehiscencia de alguna herida, interrupción del tratamiento antineoplásico potencialmente útil y curativo y degeneración del cuidado propio y de la capacidad funcional. A pesar de los adelantos en el manejo farmacológico y no farmacológico, las náuseas y el vómito siguen siendo dos de los efectos secundarios más inquietantes y temidos para los pacientes con cáncer y sus familias.[1-4]

Introducción

Las náuseas son un fenómeno subjetivo de una sensación oscilatoria desagradable que se presenta en la parte posterior de la garganta y/o del epigastrio que puede o no culminar en el vómito. El vómito es la expulsión violenta del contenido gástrico, duodenal o yeyunal a través de la cavidad oral. Las arcadas son movimientos gástricos y esofágicos para vomitar sin que haya expulsión de vómito y se conocen también como "vómito seco".

Clasificaciones

Se ha utilizado varias clasificaciones de náuseas y vómitos (N&V),[1,5] entre ellas N&V agudos, retrasados, tardíos o persistentes, crónicos, anticipatorios, de brecha (que ocurren a pesar de buena respuesta al tratamiento antiemético) o refractarios. También se ha hecho distinciones relacionadas con el tipo de tratamiento (p.ej., inducido por la quimioterapia o la radioterapia), y el curso clínico (p.ej., enfermedad avanzada o terminal).[6,7] A pesar de esta variedad de clasificaciones, los tipos de N&V que se describen más comúnmente son los agudos, retrasados y anticipatorios inducidos por la quimioterapia; y N&V crónicos en el paciente con cáncer avanzado. Aunque no hay definiciones estándar, las que aparecen a continuación son las que se usan más frecuentemente para clasificar los distintos tipos de náuseas y vómitos.

Náuseas y vómitos anticipatorios (ANV, siglas en inglés): consisten en náuseas y/o vómitos que ocurren antes del comienzo de un nuevo ciclo de quimioterapia, como respuesta a estímulos condicionados, por ejemplo, a olores, objetos y sonidos de la sala de tratamiento. Las náuseas y los vómitos anticipatorios son una respuesta condicionada clásica que ocurre característicamente después de 3 ó 4 tratamientos previos de quimioterapia, después de los cuales la persona ha tenido N&V agudos o retrasados.

Náuseas y vómitos (o emesis) agudos: Las náuseas y los vómitos experimentados durante un período de 24 horas después de la administración de quimioterapia se consideran N&V agudos.[1]

Náuseas y vómitos (o emesis) retrasados (o tardíos): Las náuseas y los vómitos que ocurren 24 horas después de la administración de quimioterapia se consideran náuseas y vómitos retrasados o tardíos. Se asocian con el cisplatino, la ciclofosfamida y otros fármacos (p.ej., doxorrubicina e ifosfamida) administrados en alta dosis o durante 2 ó más días consecutivos.

Náuseas y vómitos (o emesis) crónicos en el paciente de cáncer avanzado:

Están asociados con una serie de etiologías posibles. No se sabe a ciencia cierta, ni se ha investigado bien, su causa definitiva, pero entre los factores causales posibles se encuentran los gastrointestinales, craneales, metabólicos, inducidos por fármacos (p.ej., morfina), la quimioterapia citotóxica y los mecanismos inducidos por la radioterapia.[8]

Bibliografía:

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  2. Coates A, Abraham S, Kaye SB, et al.: On the receiving end - patient perception of the side-effects of cancer chemotherapy. European Journal of Cancer and Clinical Oncology 19(2): 203-208, 1983.
  3. Craig JB, Powell BL: The management of nausea and vomiting in clinical oncology. American Journal of the Medical Sciences 293(1): 34-44, 1987.
  4. Passik SD, Kirsh KL, Rosenfeld B, et al.: The changeable nature of patients' fears regarding chemotherapy: implications for palliative care. Journal of Pain and Symptom Management 21(2): 113-120, 2001.
  5. Pisters KM, Kris MG: Treatment-related nausea and vomiting. In: Berger A, Portenoy RK, Weissman DE, eds.: Principles and Practice of Supportive Oncology. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers, 1998, pp 165-199.
  6. Fallon BG: Nausea and vomiting unrelated to cancer treatment. In: Berger A, Portenoy RK, Weissman DE, eds.: Principles and Practice of Supportive Oncology. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers, 1998, pp 179-189.
  7. Allan SG: Nausea and vomiting. In: Doyle D, Hanks GW, MacDonald N, eds.: Oxford Textbook of Palliative Medicine. 2nd ed. New York, NY: Oxford University Press, 1998, pp 282-290.
  8. D'Acquisto R, Tyson LB, Gralla RJ, et al.: The influence of a chronic high alcohol intake on chemotherapy-induced nausea and vomiting. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 5: A-1006, 257, 1986.

NEUROFISIOLOGIA

Se ha progresado en la comprensión de los mecanismos neurofisiológicos que controlan las náuseas y los vómitos. Ambos están controlados o mediados por el sistema nervioso central pero por mecanismos diferentes. Las náuseas son mediadas a través del sistema nervioso autónomo. El vómito resulta de la estimulación de un reflejo complejo que es coordinado por lo que se cree es un verdadero centro del vómito, el cual es posible que esté ubicado en la formación reticular dorsolateral próxima a los centros respiratorios medulares. El centro del vómito presuntamente recibe estimulación convergente aferente de varias vías neurológicas centrales, entre las que figuran las siguientes:[1,2]

sensorial (en particular el olfato y el gusto), la aflicción psicológica y el dolor.

movimiento del cuerpo.

nervios simpáticos espinal y vago) como resultado de productos químicos exógenos y substancias endógenas que se acumulan durante la inflamación, isquemia e irritación.

La CTZ está situada en el área postrema, una de las regiones circunventriculares del cerebro en la superficie dorsal de la médula oblonga en el extremo caudal del cuarto ventrículo. A diferencia de la vasculatura dentro de la barrera hematoencefálica de difusión, el área postrema está altamente vascularizada con vasos sanguíneos fenestrados que carecen de uniones estrechas (zona occludentes) entre las células endoteliales capilares. La CTZ está especializada anatómicamente para tomar fácilmente muestras de los elementos presentes en la sangre circulante y en el fluido cerebroespinal (CSF, siglas en inglés).[3,4]

La evidencia con que contamos actualmente indica que la emesis aguda posterior a la quimioterapia comienza con la liberación de neurotransmisores por células susceptibles a la presencia de substancias tóxicas en la sangre o en el CSF. Las células del área postrema en la CTZ y las células enterocromafines en el interior de la mucosa intestinal están implicadas en el inicio y la propagación de estímulos aferentes que finalmente convergen en las estructuras centrales correspondientes al "centro del vómito." La contribución relativa de estas vías múltiples que culminan en los síntomas de náuseas y vómitos es compleja y se supone que es responsable por la emetogenicidad variable (emetogenicidad intrínseca y factores mitigantes, es decir, dosificación, vía de administración, periodo de exposición) y las características emetógenas (o sea, intervalo previo al comienzo, severidad y duración de los síntomas) de los agentes.

Bibliografía:

  1. Pisters KM, Kris MG: Treatment-related nausea and vomiting. In: Berger A, Portenoy RK, Weissman DE, eds.: Principles and Practice of Supportive Oncology. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers, 1998, pp 165-199.
  2. Berger AM, Clark-Snow RA: Nausea and vomiting. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.: Cancer: Principles and Practice of Oncology. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers, 5th ed., 1997, 2705-2712.
  3. Andrews PL, Hawthorn J: The neurophysiology of vomiting. Baillieres Clinical Gastroenterology 2(1): 141-168, 1988.
  4. Miller AD, Leslie RA: The area postrema and vomiting. Frontiers in Neuroendocrinology 15(4): 301-320, 1994.

FACTORES GENERALES DE RIESGO Y ETIOLOGIAS

No todos los pacientes con cáncer tienen náuseas y/o vómitos. Las causas más comunes son los fármacos emetógenos de la quimioterapia y la radioterapia aplicada a la región gastrointestinal, el hígado o el cerebro. También se ha identificado varias características en los pacientes, entre las que figuran la incidencia y severidad de náuseas y vómitos (N&V) durante cursos anteriores de quimioterapia, antecedentes de uso crónico de alcohol, la edad y el género del paciente. Los pacientes que no han controlado bien las náuseas y los vómitos durante ciclos anteriores de quimioterapia tienden a sufrir de estos en ciclos posteriores. Es menos probable que tengan náuseas y vómitos los pacientes con antecedentes de consumo elevado y crónico de alcohol,[1,2] y más probable que sufran de estos síntomas la mujer [3,4] y los pacientes más jóvenes (<50 años).[3]

Otras posibles causas incluyen el desequilibrio de fluidos y de electrólitos, como la hipercalcemia, la depleción de volumen y la intoxicación de agua; invasión de tumor o crecimiento en la región gastrointestinal, el hígado o el sistema nervioso central, especialmente la fosa posterior; estreñimiento; ciertos fármacos como los opioides; infección o septicemia; o uremia. Las variables psicológicas del estado de ansiedad (nivel de ansiedad durante las infusiones quimioterapéuticas), y las expectaciones pretratamiento del paciente sobre la náusea y el vómito (autopronóstico) también han sido investigadas como indicadores que predicen la náusea postratamiento.[5-10] Al presente los estudios han encontrado diversos resultados que varían debido al uso de diferentes métodos de investigación. Sin embargo, estudios más recientes y mejor diseñados han encontrado que el estado de ansiedad así como el esperar náusea, son buenos indicadores que predicen la aparición de la náusea postratamiento, aun después de haberse controlado algunos indicadores fisiológicos conocidos como (la susceptibilidad a la náusea como consecuencia del estado de embarazo o de los mareos que se producen al estar en un vehículo en movimiento) y el potencial emetogenético de los fármacos quimioterapéuticos.[7-9] Sin embargo, es importante hacer notar que las esperanzas y temores de los pacientes con relación a la quimioterapia pueden variar y cambiar con el tiempo.[11] En un estudio longitudinal [11] el temor que sienten los pacientes al vomito antes del tratamiento, disminuyó de manera significativa entre el período de pretratamiento hasta 3 o 6 meses después, especialmente cuando la quimioterapia incluye medicamentos antiheméticos.

Los clínicos que tratan las náuseas y los vómitos deben estar alerta a todos los factores y causas posibles, especialmente en el caso de los pacientes con cáncer que pueden estar recibiendo una combinación de varios tratamientos y medicamentos. (Ver el sumario del PDQ sobre el Dolor, para obtener mayor información sobre la náusea y vómito inducida por el opio.)

Bibliografía:

  1. D'Acquisto R, Tyson LB, Gralla RJ, et al.: The influence of a chronic high alcohol intake on chemotherapy-induced nausea and vomiting. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 5: A-1006, 257, 1986.
  2. Sullivan JR, Leyden MJ, Bell R: Decreased cisplatin-induced nausea and vomiting with chronic alcohol ingestion. New England Journal of Medicine 309(13): 796, 1983.
  3. Tonato M, Roila F, Del Favero A: Methodology of antiemetic trials: a review. Annals of Oncology 2(2): 107-114, 1991.
  4. Roila F, Tonato M, Basurto C, et al.: Antiemetic activity of high doses of metoclopramide combined with methylprednisolone versus metoclopramide alone in cisplatin-treated cancer patients: a randomized double-blind trial of the Italian Oncology Group for Clinical Research. Journal of Clinical Oncology 5(1): 141-149, 1987.
  5. Cassileth BR, Lusk EJ, Bodenheimer BJ, et al.: Chemotherapeutic toxicity--the relationship between patients' pretreatment expectations and posttreatment results. American Journal of Clinical Oncology 8(5): 419-425, 1985.
  6. Andrykowski MA, Gregg ME: The role of psychological variables in post-chemotherapy nausea: anxiety and expectation. Psychosomatic Medicine 54(1): 48-58, 1992.
  7. Jacobsen PB, Andrykowski MA, Redd WH, et al.: Nonpharmacologic factors in the development of posttreatment nausea with adjuvant chemotherapy for breast cancer. Cancer 61(2): 379-385, 1988.
  8. Haut MW, Beckwith BE, Laurie JA, et al.: Postchemotherapy nausea and vomiting in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. Journal of Psychosocial Oncology 9(1): 117-130, 1991.
  9. Roscoe JA, Hickok JT, Morrow GR: Patient expectations as predictor of chemotherapy-induced nausea. Annals of Behavioral Medicine 22(2): 121-126, 2000.
  10. Hickok JT, Roscoe JA, Morrow GR: The role of patients' expectations in the development of anticipatory nausea related to chemotherapy for cancer. Journal of Pain and Symptom Management 22(4): 843-850, 2001.
  11. Passik SD, Kirsh KL, Rosenfeld B, et al.: The changeable nature of patients' fears regarding chemotherapy: implications for palliative care. Journal of Pain and Symptom Management 21(2): 113-120, 2001.

NAUSEA Y VOMITOS ANTICIPATORIOS

Prevalencia

La prevalencia de náuseas y vómitos anticipatorios (ANV) ha variado debido a la variedad de definiciones y métodos de evaluación.[1] Sin embargo, las náuseas anticipatorias (AN, por sus siglas en inglés) parecen ocurrir aproximadamente en 29% de los pacientes que reciben quimioterapia, o alrededor de 1:3, mientras que los vómitos anticipatorios (AV, por sus siglas en inglés) parecen suceder en 11% de los pacientes, o sea como 1:10.[2] Con la introducción de nuevos agentes farmacológicos (antagonistas de los receptor de 5HT3), se esperaba que la prevalencia de ANV se reduciría; no obstante, los estudios han dado resultados contradictorios. En un ensayo se observó una incidencia menor de ANV,[3] mientras que otros 3 estudios encontraron tasas de incidencia comparables.[2,4,5] Parece ser que los agentes 5HT3 pueden reducir los vómitos después de la quimioterapia pero no las náuseas postquimioterapéuticas,[2,5] y su repercusión en las náuseas y los vómitos anticipatorios no se conoce a ciencia cierta.

Condicionamiento clásico

Aunque se han propuesto otros mecanismos teóricos,[6] las náuseas y los vómitos anticipatorios parecen explicarse mejor por medio del condicionamiento clásico (conocido también como Pavloviano o condicionamiento del respondiente). [7] En el condicionamiento clásico, un estímulo que antes era neutral (p.ej., olores del ámbito de la quimioterapia) llegan a producir una respuesta condicionada (o sea, ANV) después de una serie de apareamientos previos o intentos de aprendizaje. En la quimioterapia oncológica las primeras infusiones de quimioterapia son los intentos de aprendizaje. Los fármacos de la quimioterapia son el estímulo no condicionado que elicita las náuseas y los vómitos después de la quimioterapia (en algunos pacientes). Se aparean con una serie de otros estímulos ambientales neutrales (como por ejemplo, los olores del medio ambiente, la enfermera oncóloga, la sala de quimioterapia). Estos estímulos que anteriormente eran neutrales se convierten entonces en estímulos condicionados que provocan ANV en los ciclos quimioterapéuticos posteriores. La ANV no es una indicación de psicopatología, sino más bien una respuesta aprendida que, en otras situaciones de la vida (como en la intoxicación con alimentos) resulta ser una evitación adaptiva. Varios estudios correlacionales ofrecen apoyo empírico para el condicionamiento clásico. Por ejemplo, la prevalencia de ANV antes de cualquier quimioterapia es muy rara, y muy pocos pacientes sufren de ANV sin antes haber padecido de náuseas postquimioterapéuticas. [8] Además, en la mayoría de los estudios se ha observado una probabilidad más elevada de ANV con el aumento de infusiones quimioterapéuticas, y la ANV se intensifica según se acerca el momento de la infusión del paciente. [9] En un ensayo experimental se mostró que una bebida nueva podía convertirse en un estímulo condicionado a las náuseas cuando se apareaba con varios tratamientos de quimioterapia.[10]

Variables correlacionadas con la ANV

Se han investigado muchas variables como posibles factores que se correlacionan con la incidencia de ANV con el fin de crear una lista de "factores de riesgo", pero aun no hay conformidad en cuanto a los factores que predicen la ANV. Sin embargo, un paciente que presenta menos de 3 de las 8 características siguientes rara vez padece de ANV, y un examen sistemático después de la primera infusión de quimioterapia podría identificar a los pacientes que corren mayor riesgo de padecer estos síntomas:[11] 

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Cuadro 1:  Variables asociadas con una incidencia mayor de náuseas y vómitos
        anticipatorios.
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Características de los pacientes Menor de 50 años de edad Náuseas y vómitos
después de la última sesión de quimioterapia Náuseas de postratamiento
calificadas como "moderada, severa o intolerable" Vómitos de postratamiento
calificados como "moderados, severos o intolerables" Sensación de calor por
todo el cuerpo después de la última sesión de quimioterapia Susceptibilidad a
sufrir de la enfermedad del movimiento (cinetosis) Sudoración después de la
última sesión de quimioterapia Debilidad generalizada después de la última
sesión de quimioterapia
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Entre las otras variables que, según se ha observado, se correlacionan con la ANV se encuentran las siguientes: alto estado de ansiedad (ansiedad reactiva a situaciones específicas); [12] mayor reactividad del sistema nervioso autónomo y reacción más lenta; [13] expectativas del paciente antes de comenzar el tratamiento de que habrá náuseas relacionadas con la quimioterapia; [14] porcentaje de infusiones de quimioterapia seguidos por náuseas; [15] mareo después de la quimioterapia, y mayor periodo latente antes de que se manifiesten las náuseas y los vómitos después del tratamiento. [16] Por último, una variable de correlación muy importante es el potencial emetógeno de varios agentes quimioterapéuticos. No es sorprendente que los pacientes que reciben fármacos cuyo potencial para causar náuseas y vómitos después del tratamiento es moderado o severo tienen mayor probabilidad de tener náuseas y vómitos anticipatorios. [12]

Tratamiento de ANV

Las drogas antieméticas no parecen controlar las náuseas y los vómitos anticipatorios una vez que estos se han manifestado.[2] No obstante, se ha estudiado una serie de intervenciones de la conducta,[17] entre las que figuran relajamiento muscular progresivo con imaginería guiada,[18] hipnosis,[19] desensibilización sistemática,[20] electromiografía (EMG, por sus siglas en inglés), retroalimentación biológica térmica,[21] y distracción por medio del uso de juegos de video. [22,23] El relajamiento muscular progresivo con imaginería guiada, la hipnosis y la desensibilización sistemática se han investigado más y constituyen el tratamiento recomendado. Enviar el paciente a un psicólogo o a otro profesional de salud mental especializado y que tenga experiencia trabajando con pacientes de oncología se recomienda cuando se identifican náuseas y vómitos anticipatorios. Mientras más pronto se identifique las náuseas y los vómitos anticipatorios, más probabilidad hay de que sea eficaz el tratamiento y, por lo tanto, es imprescindible realizar un examen sistemático temprano y enviar el paciente a los especialistas.

Bibliografía:

  1. Andrykowski MA: Defining anticipatory nausea and vomiting: differences among cancer chemotherapy patients who report pretreatment nausea. Journal of Behavioral Medicine 11(1): 59-69, 1988.
  2. Morrow GR, Roscoe JA, Kirshner JJ, et al.: Anticipatory nausea and vomiting in the era of 5-HT3 antiemetics. Supportive Care in Cancer 6(3): 244-247, 1998.
  3. Aapro MS, Kirchner V, Terrey JP: The incidence of anticipatory nausea and vomiting after repeat cycle chemotherapy: the effect of granisetron. British Journal of Cancer 69(5): 957-960, 1994.
  4. Fernandez-Marcos A, Martin M, Sanchez JJ, et al.: Acute and anticipatory emesis in breast cancer patients. Supportive Care in Cancer 4(5): 370-377, 1996.
  5. Roscoe JA, Morrow GR, Hickok JT, et al.: Nausea and vomiting remain a significant clinical problem: trends over time in controlling chemotherapy-induced nausea and vomiting in 1413 patients treated in community clinical practices. Journal of Pain and Symptom Management 20(2): 113-121, 2000.
  6. Reesal RT, Bajramovic H, Mai F: Anticipatory nausea and vomiting: a form of chemotherapy phobia? Canadian Journal of Psychiatry 35(1): 80-82, 1990.
  7. Stockhorst U, Klosterhalfen S, Steingruber HJ: Conditioned nausea and further side-effects in cancer chemotherapy: a review. Journal of Psychophysiology 12(suppl 1): 14-33, 1998.
  8. Morrow GR, Rosenthal SN: Models, mechanisms and management of anticipatory nausea and emesis. Oncology 53(suppl 1): 4-7, 1996.
  9. Montgomery GH, Bovbjerg DH: The development of anticipatory nausea in patients receiving adjuvant chemotherapy for breast cancer. Physiology and Behavior 61(5): 737-741, 1997.
  10. Bovbjerg DH, Redd WH, Jacobsen PB, et al.: An experimental analysis of classically conditioned nausea during cancer chemotherapy. Psychosomatic Medicine 54(6): 623-637, 1992.
  11. Morrow GR, Roscoe JA, Hickok JT: Nausea and vomiting. In: Holland JC, Breitbart W, Jacobsen PB, et al., eds.: Psycho-oncology. New York, NY: Oxford University Press, 1998, pp 476-484.
  12. Andrykowski MA, Redd WH, Hatfield AK: Development of anticipatory nausea: a prospective analysis. Journal of Consulting and Clinical Psychology 53(4): 447-454, 1985.
  13. Kvale G, Psychol C, Hugdahl K: Cardiovascular conditioning and anticipatory nausea and vomiting in cancer patients. Behavioral Medicine 20(2): 78-83, 1994.
  14. Montgomery GH, Tomoyasu N, Bovbjerg DH, et al.: Patients' pretreatment expectations of chemotherapy-related nausea are an independent predictor of anticipatory nausea. Annals of Behavioral Medicine 20(2): 104-109, 1998.
  15. Tomoyasu N, Bovbjerg DH, Jacobsen PB: Conditioned reactions to cancer chemotherapy: percent reinforcement predicts anticipatory nausea. Physiology and Behavior 59(2): 273-276, 1996.
  16. Chin SB, Kucuk O, Peterson R, et al.: Variables contributing to anticipatory nausea and vomiting in cancer chemotherapy. American Journal of Clinical Oncology 15(3): 262-267, 1992.
  17. Carey MP, Burish TG: Etiology and treatment of the psychological side effects associated with cancer chemotherapy: a critical review and discussion. Psychological Bulletin 104(3): 307-325, 1988.
  18. Lyles JN, Burish TG, Krozely MG, et al.: Efficacy of relaxation training and guided imagery in reducing the aversiveness of cancer chemotherapy. Journal of Consulting and Clinical Psychology 50(4): 509-524, 1982.
  19. Redd WH, Andresen GV, Minagawa RY: Hypnotic control of anticipatory emesis in patients receiving cancer chemotherapy. Journal of Consulting and Clinical Psychology 50(1): 14-19, 1982.
  20. Morrow GR, Morrell C: Behavioral treatment for the anticipatory nausea and vomiting induced by cancer chemotherapy. New England Journal of Medicine 307(24): 1476-1480, 1982.
  21. Burish TG, Shartner CD, Lyles JN: Effectiveness of multiple muscle-site EMG biofeedback and relaxation training in reducing the aversiveness of cancer chemotherapy. Biofeedback and Self Regulation 6(4): 523-535, 1981.
  22. Kolko DJ, Rickard-Figueroa JL: Effects of video games on the adverse corollaries of chemotherapy in pediatric oncology patients: a single-case analysis. Journal of Consulting and Clinical Psychology 53(2): 223-228, 1985.
  23. Vasterling J, Jenkins RA, Tope DM, et al.: Cognitive distraction and relaxation training for the control of side effects due to cancer chemotherapy. Journal of Behavioral Medicine 16(1): 65-80, 1993.

EMESIS AGUDA Y RETRASADA

Emesis aguda

Etiología

La quimioterapia es la causa de náuseas y vómitos más común relacionada con el tratamiento. La incidencia y severidad de la emesis aguda en las personas que reciben quimioterapia varía de acuerdo a muchos factores, entre los que figuran el fármaco en particular, la dosis, el horario de administración, la vía de administración y otras variables particulares a cada paciente. En la gran mayoría de los pacientes de oncología, estos síntomas pueden evitarse o controlarse.

Factores de riesgo

Los factores de riesgo de la emesis aguda incluyen dificultad en controlar los síntomas con la quimioterapia anterior, género femenino, y edad joven. [1]

Clasificaciones emetógenas

La American Society of Clinical Oncology (Sociedad Americana de Oncología Clínica, ASCO) ha desarrollado un sistema de clasificación de los agentes quimioterapéuticos y sus respectivos riesgos de emesis aguda y retrasada. [1]

Cisplatino de alto riesgo

Se ha documentado la ocurrencia de emesis en más del 99% de los pacientes. cisplatino (Platinol)

No cisplatino de alto riesgo

Se ha documentado la ocurrencia de emesis en 30% hasta más de 90% de los pacientes.

dacarbazina (DTIC-Dome) actinomicina-D (Cosmegan) mecloretamina (Mustargen)
estreptozocina (Zanosar) hexametilmelamina (Hexalen) carboplatino (Paraplatin)
ciclofosfamida (Cytoxan) lomustina (CeeNU) carmustina (BiCNU) daunorrubicina
(DaunoXome) doxorrubicina (Adriamycin) epirrubicina (Pharmorubicin)
idarrubicina (Idamycin) citarabina (Cytostar) ifosfamida (Ifex)

Riesgo intermedio

Se ha documentado la ocurrencia de emesis en aproximadamente 10% a 30% de los pacientes. irinotecán (Camptosar) mitoxantrona (Novantrone) paclitaxel (Taxol) docetaxel (Taxotere) mitomicina (Mutamycin) topotecán (Hycamtin) gemcitabina (Gemzar) etopósido (Vepesid) tenipósido (Vumon)

Bajo riesgo

Se ha documentado la ocurrencia de emesis en menos de 10% de los pacientes. vinorelobina (Navelbine) fluorouracilo (Efudex) metotrexato (Rheumatrex) tioguanina (Lanvis) mercaptopurina (Purinethol) bleomicina (Blenoxane) 1-asparaginasa (Elspar) vindesina (Eldisine) vinblastina (Velban) vincristina (Oncovin) busulfán (Myleran) clorambucilo (Leukeran) melfalán (Alkeran) hidroxiurea (Hydrea) fludarabina (Fludara) 2-clorodeoxiadenosina (Leustatin) tamoxifeno (Nolvadex)

Además del potencial emetógeno, la dosis y el horario utilizados son también factores extremadamente importantes. Por ejemplo, un fármaco con potencial emetógeno bajo administrado en dosis elevadas puede causar un aumento impresionante en el potencial para inducir náuseas y vómitos. Las dosis normales de citarabina rara vez producen náuseas y vómitos, pero estos síntomas a menudo se presentan con dosis elevadas de este fármaco. Otro factor que debe considerarse es la combinación de fármacos. Como la mayoría de los pacientes recibe quimioterapia combinada, debe tomarse en cuenta el potencial emetógeno de todos los fármacos combinados y las dosis individuales de cada fármaco.

Emesis retrasada

Náusea y vómito retrasados (emesis): la náusea y el vómito que se presentan más de 24 horas de haberse administrado la quimioterapia se le consideran como náusea y vómitos retrasados. La náusea y el vómito retrasados están relacionadas con la administración de cisplatino, ciclofosfamida y otros medicamentos (p.ej., doxorrubicina e ifosfamida) administradas en altas dosis o por dos días o más consecutivos.

Etiología Hay mucha más probabilidad de que los pacientes que sufren de emesis aguda con la quimioterapia tengan emesis retrasada.

Factores de riesgo Todas las características predictivas de emesis aguda deben considerarse un factor de riesgo para la emesis retrasada. La emesis retrasada se ha asociado con niveles elevados de morbilidad y hay pocas opciones de tratamiento de eficacia comprobada. [2-4]

Clasificaciones emetógenas Véase la sección sobre emesis aguda más arriba.

Opciones de tratamiento La emesis retrasada se trata basándose en el potencial emetógeno del agente quimioterapéutico que se haya administrado. La ASCO recomienda los tratamientos siguientes para la emesis retrasada. [1]

Cisplatino de alto riesgo Se recomienda tratar a todos los pacientes que reciben cisplatino, con un corticosteroide más metoclopramida o más un antagonista de 5-HT3 para la prevención de la emesis retrasada.

No cisplatino de alto riesgo Un corticosteroide profiláctico como agente único, un corticosteroide profiláctico más metoclopramida, y un corticosteroide profiláctico más un antagonista del 5-HT3 son los regímenes de tratamiento sugeridos para la prevención de la emesis retrasada.

Riesgo intermedio o bajo Para los pacientes que están recibiendo estos agentes quimioterapéuticos, no se sugiere el uso preventivo ordinario de antieméticos para la emesis retrasada.

Bibliografía:

  1. Gralla RJ, Osoba D, et al, for the American Society of Clinical Oncology: Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical practice guidelines. Journal of Clinical Oncology 17(9): 2971-2994, 1999.
  2. Navari RM, Reinhardt RR, et al, for the L-754,030 Antiemetic Trial Group: Reduction of cisplatin-induced emesis by a selective neurokinin-1-receptor antagonist. New England Journal of Medicine 340(3): 190-195, 1999.
  3. Hesketh PJ, Gralla RJ, Webb RT, et al.: Randomized phase II study of the neurokinin 1 receptor antagonist CJ-11,974 in the control of cisplatin-induced emesis. Journal of Clinical Oncology 17(1): 338-343, 1999.
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TRATAMIENTO DE LA EMESIS AGUDA Y RETRASADA

Los agentes antieméticos son la forma más común de intervención en el manejo de náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento. La terapia antiemética se funda en el control neuroquímico del vómito. A pesar de que no se comprende con claridad el mecanismo exacto, se sabe que los neurorreceptores periféricos y la zona desencadenante quimiorreceptora (CTZ) contienen receptores de serotonina, histamina (H1 y H2), dopamina, acetilcolina, opioides y muchos otros neurotransmisores endógenos.[1,2] Muchos antieméticos actúan al bloquear competitivamente los receptores de estas substancias, inhibiendo así la estimulación de los nervios periféricos en la CTZ, y quizás en el "centro del vómito". La mayoría de los fármacos que tienen una actividad antiemética comprobada pueden categorizarse en uno de los siguientes grupos: antagonistas competitivos en los receptores dopaminérgicos (del subtipo D2) o receptores serotoninérgicos ((del subtipo) 5-HT3 ó 5-hidroxitriptamina-3), corticosteroides o cannabinoides. Los ejemplos de antagonistas dopaminérgicos incluyen las fenotiacinas, benzamidas de sustitución y butirofenonas. Aunque se enumeran todas las vías de administración para cada uno de los fármacos siguientes, la vía intramuscular debe utilizarse solamente cuando no sea posible otra vía de acceso. La administración intramuscular es dolorosa, se asocia con absorción errática del fármaco y puede producir un absceso estéril o fibrosis de los tejidos. Esto adquiere una importancia particular cuando han de administrarse más de 1 ó 2 dosis de un fármaco.

Fenotiacinas

Las fenotiacinas actúan sobre los receptores dopaminérgicos en la zona desencadenante quimiorreceptora, y quizás en otros centros del sistema nervioso central (SNC) y periféricamente. Con excepción de la tioridacina, muchas fenotiacinas poseen actividad antiemética, incluyendo la clorpromacina administrada en una dosis de 10 a 50 mg por vía oral, intramuscular, intravenosa y rectal (dosis pediátrica para mayores de 12 años: 10 mg cada 6 a 8 horas; para menores de 12 años: 5 mg cada 6 a 8 horas); la tietilperacina administrada en una dosis de 5 a 10 mg por vía oral, intramuscular e intravenosa; y la perfenacina. La consideración primaria en la selección de las fenotiacinas son las diferencias de sus características referentes a efectos adversos, que substancialmente se correlacionan con sus clases estructurales. Generalmente las fenotiacinas alifáticas (p.ej., la clorpromacina, la metotrimepracina) producen sedación y efectos anticolinérgicos, mientras que las piperacinas (p.ej., proclorperacina, tietilperacina, perfenacina y flufenacina) están asociadas con una sedación menor pero con mayor incidencia de reacciones extrapiramidales.

Proclorperacina

La proclorperacina es quizás el antiemético de uso más frecuente (y empírico) y, en dosis bajas, suele ser eficaz en la prevención de las náuseas asociadas con la radioterapia y en el tratamiento de náuseas y vómitos atribuidos a los fármacos quimioterapéuticos que son muy poco o moderadamente emetógenos. La proclorperacina es una fenotiacina y se puede administrar por vía oral, intramuscular, intravenosa y rectal. Se administra generalmente en dosis de 10 a 50 mg (dosis pediátrica: 6 mg cada 4 a 6 horas). También se usan dosis más altas (p.ej., 0,2 a 0,6 mg/kg/dosis) intravenosamente para la quimioterapia de alto potencial emetógeno.[3,4] Las fenotiacinas pueden tener un valor especial en el tratamiento de pacientes que tienen náuseas y vómitos retrasados (síntomas posteriores a la fase aguda) en los regímenes de cisplatino.[5]

Como con otros antagonistas dopaminérgicos, los efectos secundarios más comunes de la proclorperacina son las reacciones extrapiramidales (distonías agudas, acatisias, síndrome neuroléptico maligno [poco común], y raramente, acinesias y discinesias), y sedación. Si la proclorperacina se administra rápidamente por vía intravenosa en dosis elevadas, también puede causar una marcada hipotensión. La administración que se prolonga por lo menos 30 minutos parece adecuada para evitar episodios de hipotensión.[6-8]

Butirofenonas

Droperidol y Haloperidol

Estos dos fármacos representan otra clase de antagonistas de los receptores dopaminérgicos (subtipo D2) que son similares a las fenotiacinas estructural y farmacológicamente. Mientras que el droperidol se usa principalmente como un adyuvante para la inducción de anestesia, el haloperidol es indicado como fármaco neuroléptico antipsicótico; sin embargo, ambos agentes tienen una potente actividad antiemética. El droperidol se administra por vía intramuscular o intravenosa, típicamente de 1 a 2,5 mg cada 2-6 horas, aunque se han administrado dosis más elevadas (hasta 10 mg) sin complicaciones.[9,10] El haloperidol se administra por vía intramuscular, intravenosa u oral, típicamente de 1 a 4 mg cada 2-6 horas.[11] Ambos agentes pueden producir reacciones extrapiramidales, acatisia, hipotensión y sedación.

Antagonistas de la dopamina 2

Metoclopramida

Benzamida de sustitución que, antes de la introducción de los antagonistas de los receptores de serotonina (5-HT3), se consideraba el agente antiemético más eficaz por sí solo ante la quimioterapia altamente emetógena como el cisplatino. Aunque la metoclopramida es un antagonista competitivo en receptores dopaminérgicos (D2), es más eficaz contra los vómitos agudos cuando se administra por vía intravenosa en dosis elevadas (p.ej., de 0,5 a 3 mg/kg/dosis), probablemente porque es un antagonista competitivo débil (con relación a otros antagonistas de la serotonina) en los receptores de 5-HT3. Puede que actúe sobre la CTZ y la periferia. La metoclopramida también aumenta la presión inferior del esfínter esofágico e incrementa la tasa del vaciado gástrico, lo cual puede contribuir a su efecto antiemético global. Se puede administrar por vía intravenosa en la dosis aprobada por la FDA de 1-2 mg/kg cada 2 horas (o menos frecuentemente) por 3-5 dosis. La metoclopramida ha sido administrada sin contratiempos por inyección de bolo endovenoso en mayores dosis únicas (hasta 6 mg/kg) y por infusión endovenosa continua, con una dosis de bolo de "carga" y sin ella, con una eficacia comparable a los horarios de múltiples dosis intermitentes. [12-14] La metoclopramida está asociada con la acatisia y con efectos distónicos extrapiramidales, viéndose estos últimos más comúnmente en personas menores de 30 años, y los primeros apareciendo más frecuentemente en pacientes mayores de 30 años. La difenhidramina, el mesilato de benzotropina y el trihexilfenidil se suelen usar profiláctica o terapéuticamente para contrarrestar por medios farmacológicos las reacciones extrapiramidales (EPR, por sus siglas en inglés).[6,15] Mientras que la rigidez de rueda dentada, la distonía aguda y el temblor responden a medicamentos anticolinérgicos, la acatisia, la sensación subjetiva de desasosiego o la incapacidad para permanecer sentado, se tratan mejor: 1)cambiando, si es posible, a un neuroléptico de menor potencia emetógena; 2)bajando la dosis, o; 3) añadiendo una benzodiacepina (o sea, loracepam) o un bloqueador beta (o sea, propranolol).

Antagonistas de 5-HT3

Tres antagonistas de los receptores de serotonina, el ondansetrón, el granisetróna y el dolastrón, están a la venta en los Estados Unidos. Se cree que los agentes de esta clase previenen las náuseas y los vómitos al impedir que serotonina, liberada por las células enterocromafines en la mucosa gastrointestinal, inicie la transmisión aferente al SNC a través de los nervios simpáticos vago y espinal.[16] Es posible que los antagonistas de 5-HT3 también bloqueen la estimulación de la serotonina en la CTZ y otras estructuras del SNC.

Ondansetrón

Varios estudios han demostrado que el ondansetrón produce una respuesta antiemética que es igual o superior a las dosis elevadas de metoclopramida, pero el ondansetrón tiene un perfil superior de toxicidad comparada con los agentes antagonistas dopaminérgicos.[17-23] El ondansetrón (0,15 mg/kg) se administra por vía intravenosa 15-30 minutos antes de la quimioterapia y se repite cada 4 horas por dos dosis adicionales. Alternativamente, para los pacientes mayores de 18 años, un amplio estudio de varios centros determinó que una sola dosis de 32 mg de ondansetrón es más eficaz para tratar las náuseas y el vómito inducidos por el cisplatino que una sola dosis de 8 mg, y es tan eficaz como el régimen estándar de tres dosis de 0,15 mg/kg administradas cada 4 horas empezando 30 minutos antes de la quimioterapia.[24]

Actualmente, las preparaciones orales e inyectables de ondansetrón están aprobadas para utilizarse sin modificar la dosis en los pacientes mayores de 4 años de edad, incluso los ancianos y los pacientes con insuficiencia renal. El ondansetrón oral se administra 3 veces al día empezando 30 minutos antes de la quimioterapia y continuando hasta durante 2 días después de que terminar la quimioterapia. Los pacientes mayores de 12 años de edad deben recibir 4 mg/dosis. El ondansetrón no está aprobado para usarse en niños menores de 4 años. El despejo del ondansetrón disminuye en pacientes con severa insuficiencia hepática; por lo tanto, tales pacientes deben recibir una sola dosis oral o inyectable no mayor de 8 mg. Actualmente no se cuenta con ninguna información que evalúe la inocuidad de repetidas dosis diarias de ondansetrón en los pacientes con insuficiencia hepática.

Otros horarios efectivos de dosificación, tales como la infusión intravenosa continua (p.ej., 1 mg/h por 24 horas) o la administración oral también se han evaluado.[24] Los efectos adversos principales incluyen dolor de cabeza (el cual se puede tratar con analgésicos leves), constipación o diarrea, fatiga, resequedad de la boca, y elevación transitoria asintomática en los análisis de las funciones del hígado (transminasas de alanina)[ALT] y de aspartato [AST]), las cuales pueden estar relacionadas con la administración simultánea de cisplatino.[25] El ondansetrón ha estado implicada etiológicamente en algunos estudios de casos prácticos que conciernen la trombocitopenia, la insuficiencia renal y eventos trombóticos.[26] Además, algunos informes de prácticos han implicado al ondansetrón como causante de reacciones extrapiramidales. Sin embargo, no es claro, en algunos casos, si los eventos descritos fueron de hecho reacciones extrapiramidales, y en otros informes la evidencia se confunde por el uso simultáneo de otros agentes que se sabe producen reacciones extrapiramidales. No obstante, la mayor ventaja de los antagonistas de los receptores de serotonina sobre los antagonistas de los receptores dopaminérgicos es que tienen menos efectos adversos.

Granisetrón

El granisetrón ha mostrado eficacia para prevenir y controlar las náuseas y los vómitos en una amplia gama de dosis (p.ej., 10-80 microgramos por kilogramo y, empíricamente, 3 mg/dosis). En los Estados Unidos, la inyección y las tabletas orales de granisetrón están aprobadas para la profilaxis inicial y de repetición para pacientes que reciben quimioterapia emetógena, incluso dosis elevadas de cisplatino. El granisetrón es farmacológica y farmacocinéticamente distinto del ondansetrón; sin embargo, clínicamente parece ofrecer igual eficacia e inocuidad.[27-29] Ambas preparaciones de granisetrón se administran antes de la quimioterapia, ya sea como una sola dosis intravenosa de 10 microgramos por kilogramo (0,01 mcg/kg) ó 1 mg oralmente (tabletas de 1 mg) cada 12 horas.

Las preparaciones de granisetrón y la inyección de ondansetrón comparten la misma indicación contra quimioterapia altamente emetógena. En contraste, la preparación oral de ondansetrón ha sido aprobada sólo para usarse contra las náuseas y los vómitos asociados con la quimioterapia moderadamente emetógena.

Actualmente, la inyección de granisetrón está aprobada para usarse sin modificar la dosificación en pacientes mayores de 2 años de edad, incluso los ancianos y los pacientes con insuficiencia hepática y renal. El granisetrón oral no ha sido aprobado todavía para usarse en los pacientes pediátricos.

Dolasetrón

Las preparaciones orales e inyectables se indican para la prevención de náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia anticáncer moderadamente emetógena, incluso los cursos iniciales y repetidos. El dolasetrón oral debe dosificarse como 100 mg. dentro de 1 hora antes de la quimioterapia. El dolasetrón intravenoso debe administrarse en forma de una dosis única de 1,8 mg/kg aproximadamente 30 minutos antes de la quimioterapia.

La eficacia del dolasetrón oral en la prevención de náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia se ha comprobado en un gran ensayo comparativo aleatorio doblemente anónimo que abarcó 399 pacientes. [30] Se administró entre 25 mg y 200 mg de dolasetrón oral 1 hora antes de la quimioterapia. El otro grupo de la investigación consistió en la administración de ondansetrón oral (8 mg) 1,5 horas antes de la quimioterapia y cada 8 horas después, hasta un total de 3 dosis. La tasas de respuesta completa mejoraron según se aumentó la dosis de dolasetrón. Tanto los 200 mg de dolasetrón como el ondansetrón produjeron tasas de respuesta completa significativamente más elevadas en comparación con el dolasetrón en dosis de 25 mg o 50 mg. (Se definió la respuesta completa como la ausencia de episodios eméticos, sin usar medicamentos antieméticos de escape.) La inyección de dolasetrón también se ha comprobado eficaz en la prevención de náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia. [31]

Comparación de agentes

Los clínicos deben tener en cuenta que la información más reciente sugiere que no hay grandes diferencias en la eficacia y toxicidad de los 3 antagonistas de los receptores 5HT3 (ondansetrón, granisetrón, dolasetrón) que han sido aprobados para el tratamiento de náuseas y vómitos agudos inducidos por la quimioterapia. Estos tres agentes son equivalentes en eficacia y toxicidad cuando se utilizan en dosis apropiadas.[32-34]

Aunque el ondansetrón, el granisetrón y el dolasetrón son superiores a otros antieméticos, ninguno de los tres agentes proporciona tasas altas continuas de respuesta a través de tratamientos que se administran por dos o más días consecutivos ni durante la fase postaguda de síntomas retrasados. [35-37] Estos agentes muestran mayor eficacia antiemética en combinación con los corticosteroides (Véase la sección sobre Terapia de combinación).[21,38-41]

Otros antagonistas de 5HT-3 La batanoprida y el tropisetrón están actualmente en evaluación.[42,43] Hasta ahora, los antagonistas de la serotonina no han mostrado eficacia en tratar los síntomas de la fase retrasada (postaguda; más de 24 horas después del tratamiento emetógeno). Además, su administración resulta cara y podría ser inasequible para algunos pacientes.[26,44]

Antagonista de la substancia P En un estudio publicado, se administró acetil morfolina trisustituida oral (L- 754,030) en 3 grupos de tratamiento. [2] 1) Granisetrón + dexametasona + 400 mg de L-754,030 antes del tratamiento con cisplatino + 300 mg de L-754,030 del segundo al quinto día. 2) Granisetrón + dexametasona + 400 mg de L-754,030 antes del tratamiento con cisplatino + placebo del segundo al quinto día. 3) Granisetrón + dexametasona + placebo todos los días.

Entre los pacientes que recibieron el L-754,030 hubo una disminución importante de vómitos durante la fase de emesis aguda en comparación con los que recibieron el placebo (p<0,001). Además, en la fase de emesis retrasada, hubo una disminución importante de vómitos entre los pacientes tratados con L-754,030 en comparación con los que recibieron el placebo. También hubo una reducción importante de náuseas en los pacientes asignados de forma aleatoria al grupo 1 en comparación con los del grupo 3 durante la fase de emesis retrasada (p=0,003). El trabajo no encontró efectos adversos de consideración atribuibles al L-754,030. [45]

Otros agentes que se usan como profilaxis y tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia, solos o regímenes de combinación de antieméticos, incluyen los corticosteroides (dexametasona, metilprednisolona) y un cannabinoide (dronabinol). Las benzodiacepinas (loracepam, midazolam, alprazolam, diacepam) son también valiosos adjuntos en combinación con regímenes antieméticos agudos. El informe de un caso práctico sobre la olanzapina, un nuevo medicamento antipsicótico atípico, indica que puede tener una función como adyuvante en el tratamiento de náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia. Es necesario hacer más investigaciones antes de poder ofrecer recomendaciones definitivas. [46]

Se han publicado dos estudios recientemente que muestran que en ensayos clínicos de fase II, una nueva clase de fármacos, los antagonistas de la sustancia P o antagonistas de los receptores de neurocinina-1, han mostrado mejor control de las náuseas y los vómitos agudos provocados por la quimioterapia cuando se usan en combinación con dexametasona y antagonistas de los receptores 5HT3. Además, y lo que es aún más importante, se controló significativamente las náuseas y los vómitos retrasados en comparación con el placebo. Estos agentes, usados como agentes solos, mostraron promesa en controlar las náuseas y los vómitos retrasados. Actualmente se estudian en ensayos clínicos de fase III. [45,47]

Corticosteroides

A veces se usan esteroides como agentes únicos contra la quimioterapia emetógena leve y moderada, pero se utilizan más a menudo en combinaciones de fármacos antieméticos.[48-50] Su mecanismo de acción antiemética no se comprende cabalmente, pero puede ser que afecten la actividad prostaglandina en el cerebro. Clínicamente, los esteroides disminuyen cuantitativamente o eliminan los episodios de náuseas y vómitos y pueden mejorar el humor de los pacientes, produciendo de esta forma un sensación subjetiva de bienestar o euforia (aunque también pueden causar depresión y ansiedad). En combinación con la metoclopramida en dosis elevadas, los esteroides pueden mitigar los efectos adversos, tales como la frecuencia de episodios de diarrea.

Los esteroides se administran frecuentemente por vía intravenosa antes de la quimioterapia y pueden ser repetidos o no. La dosificación y los horarios de administración se seleccionan empíricamente. La dexametasona es a menudo el tratamiento de elección para náuseas y vómitos en los pacientes que reciben radiación al cerebro, ya que también reduce el edema cerebral. Se administra por vía oral, intramuscular o intravenosa en dosis de 8 mg a 40 mg (dosis pediátrica: 0,25-0,5 mg/kg).[51-55] La metilprednisolona también se administran oral, intramuscular o intravenosamente en dosis y horarios que varían de 40 mg a 500 mg cada 6-12 horas y hasta 20 dosis.[50,56]

La dexametasona también se usa oralmente para las náuseas y los vómitos retrasados. Sin embargo, el uso prolongado de corticosteroides es improcedente y puede causar morbilidad substancial, inclusive inmunosupresión, debilidad muscular proximal (especialmente implicando los muslos y antebrazos), necrosis aséptica de los huesos largos, formación de cataratas, hiperglucemia y exacerbación de la diabetes preexistente o escalación de la diabetes subclínica a patología clínica, supresión adrenal con hipocortisolismo, letargia, aumento de peso, irritación de la región gastrointestinal, insomnio, ansiedad, cambios de humor y psicosis. Como se había mostrado anteriormente con la metoclopramida, numerosos estudios han comprobado que la dexametasona potencializa las propiedades antieméticas de los agentes que bloquean el 5-HT3.[38,39,57-59] Si se administra intravenosamente, la dexametasona se debe dar en 10 ó 15 minutos, pues la administración rápida puede causar sensaciones de calor generalizado, comezón o ardor en la faringe, dolor perineal agudo y/o rectal transitorio. [54,60-62]

La prednisona y la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) administradas simultáneamente con otros agentes activos antieméticos también han mostrado eficacia contra quimioterapia a base de cisplatino durante la fase aguda (dentro de las 24 horas después de recibir la quimioterapia).[63-65] En un estudio aleatorio doblemente anónimo de la metoclopramida y la dexametasona con 1 mg de ACTH o sin él, los pacientes que recibieron profilaxis de ACTH para la quimioterapia que contenía cisplatino experimentaron una disminución considerable en la incidencia y la severidad de la emesis retardada hasta 72 horas después del tratamiento.[65]

Cannabinoides

Los cannabinoides también afectan supuestamente las estructuras superiores del SNC para evitar las náuseas y los vómitos.[66] El dronabinol (delta-9-tetrahidrocannabinol) es una de las substancias psicoactivas presentes en la marihuana cruda. A causa de las limitaciones sociales y culturales y del bajo índice terapéutico en dosificaciones de utilidad clínica, los cannabinoides no se encuentran con frecuencia entre los agentes que primero se seleccionan para uso clínico, pero pueden ser útiles y aceptados en ciertos pacientes. El dronabinol se administra oralmente en dosis de 5-15 miligramos por metro cuadrado 1-3 horas antes de la quimioterapia, luego cada 2-4 horas hasta un total de 6 dosis al día.[67-69]

Los efectos adversos experimentados junto con los efectos farmacológicos y psicogénicos de los cannabinoides incluyen un síndrome agudo de supresión, sedación, resequedad de la boca, hipotensión ortostática, mareos y ataxia. Los efectos que produce el dronabinol sobre el SNC en dosificaciones de eficacia mínima incluyen la euforia o disforia; sentimientos de indiferencia, depresión, ansiedad, paranoia y pánico; disminución de la función cognoscitiva; pérdida de la memoria; aumento de tendencias hacia conductas impulsivas y compulsivas; alteración de la percepción, tales como un sentido deformado del tiempo; otras alteraciones sensoriales; alucinaciones; y, raramente, síndrome cerebral orgánico psicótico.[70-73] Los efectos cardiovasculares adversos se manifiestan típicamente en las dosis algo mayores de las recomendadas para el efecto antiemético e incluyen taquicardia, vasodilatación con efectos variables sobre la presión sanguínea, síntomas ortostáticos y disminución de la temperatura corporal. Con la administración crónica, la tolerancia a los efectos cardiovasculares y subjetivos pueden ocurrir de unos días a unas semanas después del inicio del tratamiento.[66]

Benzodiacepinas Las benzodiacepinas, tales como el lorazepam, el midazolam y el alprazolam, han llegado a reconocerse como valiosos adyuvantes en la prevención y el tratamiento de la ansiedad y de los síntomas anticipatorios de náuseas y vómitos que están asociados con la quimioterapia, especialmente con los regímenes altamente emetógenos dados a los niños.[74-76] Es importante hacer notar que las benzodiacepinas no han mostrado una actividad antiemética intrínseca como agentes individuales. Por lo tanto, su lugar en la profilaxis y el tratamiento antieméticos es complementario a otros agentes antieméticos.[77] Las benzodiacepinas actúan supuestamente en las estructuras superiores del SNC, en el tronco cerebral y la médula espinal y producen efectos ansiolíticos, sedantes y amnésicos anterógrados. Además, disminuyen significativamente la severidad de las reacciones extrapiramidales, especialmente la acatisia, asociadas con los antieméticos antagonistas de los receptores dopaminérgicos.

Loracepam

El loracepam puede administrarse por vía oral, intramuscular, intravenosa y sublingual. La dosificación oscilan de 0,5 mg a 3 mg (alternativamente, 0,025-0,05 mg/kg, ó 1,5 miligramos por metro cuadrado, pero no más de 4 mg/dosis) en adultos y 0,03-0,05 mg/kg en niños cada 6-12 horas.[74,78-81] El midazolam produce una sedación que puede ser desde leve hasta marcada durante 1-4,5 horas en dosis equivalentes a 0,04 mg/kg dadas por vía intravenosa en 3-5 minutos.[82,83] Se ha mostrado que el alprazolam es eficaz cuando se administra en combinación con metoclopramida y metilprednisolona.[84]

Los efectos adversos de la benzodiacepina incluyen sedación, disturbios de la percepción, trastornos de micción y/o defecación, disturbios visuales, hipotensión, amnesia anterógrada, dependencia psicológica, confusión, ataxia y disminución de la agudeza mental con intoxicación.[85]

Terapia de combinación

Los regímenes antieméticos de combinación son cada vez más populares en los programas de tratamiento con quimioterapia altamente emetógena. Se puede usar una combinación de varios fármacos para atacar las náuseas y los vómitos desde varios sitios y mecanismos de acción. La mayoría de los regímenes combinan un antagonista de la dopamina con agentes que no bloquean la dopamina. Un ejemplo de régimen de combinación es la administración de metoclopramida, dexametasona y loracepam a un paciente internado siendo tratado con un régimen que contiene cisplatino, de la siguiente forma:

metoclopramida IV, 2 mg/kg antes de la quimioterapia dexametasona IV, 20 mg antes de la quimioterapia loracepam IV, 1-2 mg antes de la quimioterapia (2 mg si pesa más de 77 kg.) metoclopramida IV, 1 mg/kg cada 3 h por 3 dosis dexametasona IV, 10 mg loracepam IV, 1 mg cada 4 h prn

Los regímenes de combinación de antieméticos se han convertido en la atención estándar para controlar las náuseas y los vómitos agudos provocados por la quimioterapia. Hoy día, los pacientes que están recibiendo quimioterapia altamente emetógena, también reciben profilaxis con uno de los 3 antagonistas de receptores 5HT3 aprobados, más 20 mg de dexametasona. Esto da como resultado el control completo de las náuseas y los vómitos agudos en 70% de los pacientes que están recibiendo quimioterapia altamente emetógena. Las náuseas retrasadas ocurrirán en dos tercios de estos pacientes, proporción ésta que puede reducirse a 50% con el uso de dexametasona con metoclopramida o sin ella. Los antagonistas de los receptores 5HT3 no parecen ser útiles en el control de las náuseas retrasadas en pacientes que recibieron regímenes altamente hemetogénicos. [86]

Los pacientes que están recibiendo quimioterapia moderadamente emetógena deben recibir también dexametasona profiláctica más antagonistas de los receptores 5HT3. Esto debe dar como resultado el control completo de las náuseas y los vómitos agudos provocados por la quimioterapia en 75% a 80% de los pacientes. Las náuseas retrasadas ocurrirán en 40% a 50% de estos pacientes, tasa que se puede reducir algo usando dexametasona con metoclopramida o sin ella. Los antagonistas de los receptores de 5HT3 tampoco parecen eficaces en las náuseas retrasadas en pacientes que recibieron regímenes moderadamente hemetogénicos. [86,87]

Al seleccionar los antieméticos, hay factores generales que se deben considerar. Estos incluyen la dosis, la vía de administración y el horario. Por ejemplo, las personas que reciben quimioterapia de potencial emetógeno alto pueden requerir dosis más elevadas de antieméticos. Los pacientes que reciben quimioterapia altamente emetógena como pacientes externos (por ejemplo, que regresan a casa sin un acceso intravenoso continuo) podrían beneficiarse con la administración por vía sublingual o rectal de agentes antieméticos. Ya que la duración de la acción de los fármacos difiere enormemente, el horario de administración de los antieméticos afectará directamente su éxito. La acción de la metoclopramida es de corta duración (de 2 a 3 horas) y por consecuencia deberá administrarse frecuentemente. El loracepam, por otra parte, tiene una acción más prolongada (de 4 a 8 horas) y no se debe administrar tan frecuentemente como la metoclopramida. La misma consideración debe tenerse en cuenta cuando se trata de regímenes antieméticos combinados. Cada fármaco debe considerarse por separado. El mantener un nivel adecuado de un fármaco específico en la sangre para evitar las náuseas y los vómitos es imprescindible para el éxito de cualquier programa antiemético.

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** NAUSEA, VOMITO, ESTREÑIMIENTO Y OBSTRUCCION INTESTINAL EN EL CANCER AVANZADO **

Frecuencia

Las náuseas y el vómito son síntomas comunes en pacientes con cáncer avanzado; se presentan aproximadamente en 21% a 68% de estos pacientes.[1,2] La fisiopatología subyacente y el tratamiento difieren un poco con respecto a las náuseas relacionadas con la radioterapia o quimioterapia. Las náuseas crónicas puede alterar en forma significativa la calidad de vida del paciente.

Fisiopatología y causas

Las náuseas crónicas tienen a menudo un origen multifactorial en los pacientes con cáncer avanzado. [1,2] Los responsables pueden ser los medicamentos, entre ellos algunos que se prescriben con frecuencia en el cáncer avanzado, como son los opioides, los antiinflamatorios no esteroides y los antidepresivos del grupo de los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés). En el caso de los opioides, las náuseas por lo general desaparecen en forma espontánea unos días después de iniciado el tratamiento. Sin embargo, en algunos casos puede persistir. Se ha informado de náuseas como resultado de la acumulación de los metabolitos activos de los opioides (morfina- 6-glucurónido)[3] y los pacientes con alteraciones de la función renal pueden tener un riesgo más elevado. Los opioides producen invariablemente estreñimiento, si no se toman medidas profilácticas (como son el uso de un régimen laxante en forma habitual), y el estreñimiento es una de las causas más comunes de náuseas en pacientes con cáncer avanzado. [4-7] Las alteraciones de la motilidad gastrointestinal inducidas por los opioides, se pueden sumar al problema de disminución de la motilidad gastrointestinal que los pacientes experimentan como parte del síndrome de anorexia-caquexia del cáncer avanzado. La disfunción autónoma que acompaña a menudo este síndrome ocasiona disminución de la motilidad gastrointestinal, saciedad temprana y náuseas crónicas. [8-10] Otras causas de náuseas crónicas en estos pacientes incluyen presión endocraneal elevada (debido a enfermedades cerebrales o a tumores cerebrales primarios); anomalías metabólicas como la hipercalcemia, hiponatremia y uremia; deshidratación; obstrucción intestinal maligna y úlceras gastroduodenales. Las náuseas, al igual que muchos otros síntomas, puede tener componentes psicológicos que exacerben o induzcan las náuseas crónicas.

Evaluación

Es indispensable efectuar una anamnesis completa donde se registre la frecuencia y eficacia de las deposiciones y de la terapia laxante. Se deben analizar los medicamentos concomitantes, y documentar la frecuencia y naturaleza de las náuseas y el vómito. El examen debe tratar de excluir la obstrucción intestinal, la retención fecal, la deshidratación y la presión endocraneal elevada. La anamnesis y exploración física son precarias para determinar el grado de estreñimiento. [4] Para este fin resulta útil tomar una placa radiográfica simple del abdomen. [11] Las imágenes radiológicas quirúrgicas del abdomen pueden ser útiles si se sospecha una obstrucción intestinal. También ayudan las investigaciones para determinar las concentraciones sanguíneas de electrolitos y calcio, así como de los parámetros renales.

Tratamiento

El tratamiento se centra en la identificación de las causas subyacentes, en solucionarlas en cuanto sea posible y en controlar los síntomas. [1,2] El conocimiento básico de las vías eméticas y la identificación de las posibles causas subyacentes sirven de guía para la selección de los antieméticos. Se han propuesto múltiples regímenes de antieméticos para el control de las náuseas crónicas en el cáncer avanzado. Sin embargo, faltan estudios prospectivos que comparen un régimen con otro. La metoclopramida y la domperidona se recomiendan generalmente como terapia de primera línea, porque mejoran la motilidad gastrointestinal y actúan sobre la zona gatillo de los quimiorreceptores (como resultado de sus propiedades antidopaminérgicas). [12] La metoclopramida se puede administrar por vía oral o parenteral (subcutánea o intravenosa) en dosis de 10 mg, cuatro veces al día, o cada cuatro horas, dependiendo de la gravedad de las náuseas. También se deben ordenar dosis de rescate según la necesidad, para controlar el empeoramiento del episodio de náuseas, que se pueda presentar. Los efectos adversos de tipo extrapiramidal son una complicación potencial de estos medicamentos, pero parecen ocurrir con poca frecuencia. La domperidona, que actualmente no se encuentra disponible en los Estados Unidos, está asociada con menos de estos efectos adversos. Desafortunadamente el medicamento no se encuentra disponible para administración parenteral. Se pueden utilizar dimenhidrinato (Dramamine) o antihistamínicos, si se sospecha una obstrucción intestinal completa (en la cual están contraindicados los agentes procinéticos),o si los pacientes no toleran otros antieméticos. El haloperidol, un potente agente antidopaminérgico, podría considerarse si la obstrucción intestinal es el problema subyacente. [13] Las fenotiacinas se utilizan algunas veces, pero la alta incidencia de efectos adversos, como somnolencia y efectos anticolinérgicos relacionados (hipotensión ortostática y confusión), limitan su uso. La clorpromazina tiene una actividad antiemética modesta pero una alta incidencia de sedación, hipotensión postural y efectos anticolinérgicos adversos, mientras que los derivados de la piperazina como la proclorperazina, son antieméticos más fuertes, pero causan más efectos secundarios extrapiramidales. El butilbromuro de hioscina, por otra parte, puede ser útil para pacientes que experimenten cólico debido a una obstrucción intestinal completa.

En pacientes con náuseas crónicas intratables, una infusión parenteral continua de metoclopramida puede ser útil, en dosis de 60 mg a 120 mg al día. [14] En determinados pacientes también puede ser útil el uso racional de corticosteroides como la dexametasona, en conjunción con un antiemético tradicional. No se conoce el mecanismo exacto de acción ni la dosis óptima de corticosteroides para esta indicación.

En contraste con las náuseas inducidas por la radioterapia o quimioterapia, no está clara la utilidad de los antagonistas de los receptores de 5-HT3 (como el ondasetrón) en el caso de náuseas crónicas en cáncer avanzado, pero parecen estar limitados a un número pequeño de casos muy especiales, específicamente a aquellos en donde los demás tratamientos han fracasado. [15]

El tratamiento del estreñimiento puede dividirse en intervenciones generales y medidas terapéuticas. [16] Las intervenciones generales incluyen la prevención del estreñimiento por medio del uso regular de regímenes laxantes, especialmente en pacientes que están en tratamiento con opioides, y en la eliminación , hasta donde sea posible, de factores médicos que puedan contribuir al estreñimiento (como por ejemplo, la suspensión de medicamentos que causen estreñimiento y no sean indispensables). Los regímenes laxantes profilácticos pueden consistir en ablandadores de las heces, como el docusato y en estimulantes intestinales, como las sennosidas. En ocasiones se puede agregar lactulosa. Estos regímenes se deben revisar en forma periódica, para ajustar la dosificación, dependiendo de la regularidad de las deposiciones. Aunque en general se recomiendan las dietas con alto contenido de fibra, pueden ser difíciles de cumplir para los pacientes con cáncer muy avanzado. Los productos que aumentan el volumen de las heces, como el psyllium o la celulosa, con frecuencia no son adecuados para pacientes con cáncer avanzado. La alta cantidad de líquidos que es necesario tomar con estos productos, resulta con frecuencia intolerable para los pacientes con cáncer avanzado.

Las intervenciones terapéuticas para el tratamiento rutinario del estreñimiento se pueden administrar por vía oral o rectal. Los laxantes orales incluyen aumentadores de volumen, agentes osmóticos, catárticos de contacto y agentes para lavado del colon. Los laxantes salinos, incluidas las sales de sodio (fosfato de sodio) y las de magnesio (citrato de magnesio), pueden ser útiles para tratar un estreñimiento establecido. Los fosfatos de sodio se administran generalmente por vía rectal en un enema, pero también existen soluciones orales disponibles. El citrato de magnesio se administra por lo general por vía oral y puede ser especialmente útil si el estreñimiento es principalmente en el intestino proximal. El bisacodilo, un catártico de contacto disponible en forma de supositorio, puede ser útil para tratar un estreñimiento establecido. Cuando el estreñimiento haya desaparecido, se debe revisar el régimen laxante (sennosida y docusato) con el fin de optimizarlo. La acción de las sales de sodio y magnesio no es fisiológica, debe evitarse su administración continua y periódica. Los laxantes salinos se deben utilizar con precaución en pacientes con disfunción renal o insuficiencia cardiaca. En ocasiones se utilizan enemas de aceite mineral que actúan a la vez como lubricantes y como ablandadores de las heces. Sin embargo, pueden interferir con la absorción de las vitaminas solubles en la grasa y presentan un riesgo de neumonía lipoidea en pacientes debilitados. El uso de enemas y supositorios rectales está por lo general limitado al tratamiento agudo, a corto plazo, de los episodios más graves de estreñimiento. No obstante, los pacientes con problemas intestinales neurógenos (por ejemplo, los pacientes con compresión irreversible de la médula espinal), requieren tratamiento continuo y periódico con supositorios, como parte de su cuidado intestinal. La vía rectal está contraindicada en pacientes con compromiso de la integridad de la mucosa de la pared intestinal.

Desafortunadamente no se han llevado a cabo estudios adecuados que comparen los diversos laxantes, para poder hacer recomendaciones que se basen en pruebas, sobre el régimen laxante óptimo. Los pacientes con cáncer avanzado tienen riesgo de volverse estreñidos y por lo general requieren un régimen de evacuación periódica, aunque no estén comiendo. Esta necesidad se incrementa cuando están en un tratamiento con opioides. En ocasiones los pacientes presentan un síndrome de intestino narcótico resistente al tratamiento, a pesar de un intenso cuidado intestinal. Puede ser útil administrar por vía oral un antagonista de los opioides, como la naloxona, pero este enfoque requiere más investigación. [5-7] La dosis óptima no se ha identificado y existe riesgo de que se precipite una abstinencia sistémica por opioides. Aproximadamente el 20% de los pacientes que recibieron el antagonista en un estudio, experimentaron el síndrome de abstinencia por opioides.

Obstrucción intestinal maligna

El enfoque inicial para evaluar y tratar la obstrucción intestinal maligna en el paciente con cáncer avanzado, consiste en determinar si la obstrucción es reversible o no y si es parcial o completa. [17,18] Se debe evaluar la posibilidad de realizar una resección o una derivación intestinal. Existen diversas opciones médicas para aumentar la comodidad de los pacientes con obstrucciones intestinales inoperables.[19,20] Los procedimientos quirúrgicos menos agresivos, como la inserción de una sonda para gastrostomía con salida de aire, pueden proporcionar un considerable alivio. Cuando la obstrucción es completa e irreversible, la creación de ostomías también puede proporcionar alivio. Las sondas nasogástricas se pueden utilizar en forma temporal mientras la obstrucción desaparece, pero cuando ésta es irreversible, se deben considerar otras opciones, como la inserción de una sonda de gastrostomía. Los antieméticos con propiedades procinéticas están relativamente contraindicados en presencia de una obstrucción completa y en esos casos se pueden requerir alternativas, como un antihistamínico o haloperidol. La experiencia clínica sugiere que los corticosteroides (p.ej., dexametasona en dosis inicial de 6 mg a 10 mg por vía subcutánea, 3 ó 4 veces al día), pueden ser útiles para obstrucción intestinal maligna. [17,18] La dosis óptima y la duración del tratamiento todavía no están definidas. La hidratación y medicamentos como los opioides y los antieméticos se deben suministrar por vías diferentes a la oral. La vía subcutánea puede ser muy conveniente y eficaz para la administración, tanto de hidratación como de opioides. Esta vía es tan eficaz como la intravenosa pero es menos invasiva y requiere menos mantenimiento. La octreotida, un análogo de la somatostatina, puede ser útil en dosis de 100 mcg a 200 mcg por vía subcutánea, tres veces al día, en casos de obstrucción que no responde a tratamientos. [17,18,21] En los Estados Unidos generalmente se administra como una infusión continua. Si la obstrucción ocasiona un cólico intenso, se puede considerar el uso del butilbromuro de hioscina. El uso de dispositivos colónicos como férulas endoluminales en determinados pacientes está adquiriendo una mayor atención. [22,23]

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MANEJO ALTERNATIVO DE NAUSEAS Y VOMITOS

También se emplean estrategias no farmacológicas para controlar las náuseas y los vómitos. Éstas incluyen alteraciones alimenticias, hipnosis, acupuntura e imaginería dirigida, las cuales pueden alterar positivamente la forma en que el paciente percibe la experiencia de la quimioterapia, pero no altera necesariamente los episodios eméticos.[1-3] Estas estrategias son quizás más útiles en el tratamiento de las náuseas y los vómitos anticipatorios (AVN) pero pueden también mejorar un programa de tratamiento farmacológico (Véase la sección sobre el tratamiento de la AVN al principio de este sumario).

Bibliografía:

  1. Troesch LM, Rodehaver CB, Delaney EA, et al.: The influence of guided imagery on chemotherapy-related nausea and vomiting. Oncology Nursing Forum 20(8): 1179-1185, 1993.
  2. Shen J, Wenger N, Glaspy J, et al.: Electroacupuncture for control of myeloablative chemotherapy-induced emesis. A randomized controlled trial. JAMA: Journal of the American Medical Association 284(21): 2755-2761, 2000.
  3. Marchioro G, Azzarello G, Viviani F, et al.: Hypnosis in the treatment of anticipatory nausea and vomiting in patients receiving cancer chemotherapy. Oncology 59(2): 100-104, 2000.

RADIOTERAPIA

Correlaciones

Los pacientes que reciben radiación en la región gastrointestinal o en el cerebro tienen la mayor posibilidad de sufrir náuseas y vómitos como efectos secundarios. Las células de la región gastrointestinal se dividen rápidamente y, por lo tanto, son muy sensibles a la radioterapia. En el cerebro, se cree que la radiación estimula el centro del vómito o la zona desencadenante quimiorreceptora (CTZ, por sus siglas en inglés). Al igual que en la quimioterapia, los factores de las dosis de radiación también tienen una función en la determinación de la posible ocurrencia de náuseas y vómitos. Por lo general, según más elevada sea la dosis fraccional y mayor la cantidad de tejido irradiado, mayor es la posibilidad de que haya náuseas y vómitos. Además, mientras mayor es la porción de la región gastrointestinal irradiada (especialmente si el campo de irradiación comprende el intestino delgado y el estómago), mayor es la posibilidad de que haya náuseas y vómitos. Por ejemplo, la irradiación de todo el cuerpo antes del transplante de médula ósea tiene una alta probabilidad de inducir náuseas y vómitos como efectos secundarios agudos.

Prevalencia

Las náuseas y los vómitos provocados por la radioterapia pueden ser agudos y autolimitantes, y suelen ocurrir entre media hora y varias horas después del tratamiento. Los pacientes observan que los síntomas mejoran en los días en que no están recibiendo tratamiento. También puede haber efectos acumulativos en el caso de los pacientes que reciben radioterapia a la región gastrointestinal.[1]

Tratamiento

Las tasas de respuesta completa con los antagonistas de 5HT3 para la irradiación de cuerpo completo varía entre 50% y 90%.[2-4] No se ha estudiado cuál es la función de los corticosteroides en combinación con los antagonistas de 5-HT3.

Bibliografía:

  1. Gralla RJ, Osoba D, et al, for the American Society of Clinical Oncology: Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical practice guidelines. Journal of Clinical Oncology 17(9): 2971-2994, 1999.
  2. Spitzer TR, Grunberg SM, Dicato MA: Antiemetic strategies for high-dose chemoradiotherapy-induced nausea and vomiting. Supportive Care in Cancer 6(3): 233-236, 1998.
  3. Prentice HG, Cunningham S, Gandhi L, et al.: Granisetron in the prevention of irradiation-induced emesis. Bone Marrow Transplantation 15(3): 445-448, 1995.
  4. Schwella N, Konig V, Schwerdtfeger R, et al.: Ondansetron for efficient emesis control during total body irradiation. Bone Marrow Transplantation 13(2): 169-171, 1994.
Date Last Modified: 11/2002

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Dr. G. Quade

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