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La homeostasis del calcio se mantiene mediante dos hormonas, hormona paratiroides (PTH por sus siglas en ingles) y calcitrol (1,25-dihidroxivitamina D). El PTH regula del calcio ionizado sérico minuto a minuto. La secreción de PTH es estimulada cuando el calcio ionizado sérico circundante disminuye. La PTH actúa sobre los receptores de células diana periféricas, incrementando la eficacia de la reabsorción tubular renal de calcio. Además, el PTH aumenta la resorción de calcio de hueso mineralizado y estimula la conversión de vitamina D a su forma activa, calcitriol, lo cual posteriormente incrementa la absorción intestinal de calcio y fósforo. Las dosis farmacológicas de calcitonina actúan como un antagónico al PTH, disminuyendo el calcio sérico y el fósforo, e inhibiendo la reabsorción ósea.
Función renal
Los riñones normales y saludables tienen la capacidad de filtrar cantidades grandes de calcio que son posteriormente recuperadas mediante reabsorción tubular. Los riñones son capaces de aumentar la excreción de calcio casi cinco veces para mantener las concentraciones homeostáticas de calcio sérico. Sin embargo, la hipercalcemia puede ocurrir cuando la concentración de calcio presente en el fluido extracelular agobia los mecanismos compensatorios de los riñones.
Aunque la reabsorción de calcio está conectada con la reabsorción de sodio y fluido en los túbulos renales proximales, ocurre una regulación clara en los túbulos renales distales principalmente bajo la influencia de PTH. Los tumores capaces de producir una sustancia similar a la PTH normal, como el péptido relacionado con la hormona paratiroidea, (vea "Mecanismos de hipercalcemia asociada con el cáncer", abajo) llevan a los túbulos renales a que incrementen la reabsorción de calcio. Bajo estas circunstancias, la hipercalcemia y las concentraciones elevadas de calcio en la orina (hipercalciuria) impiden la reabsorción de sodio y agua, causando poliuria (una "diuresis de calcio") con pérdida subsecuente de volumen de fluido circulante (deshidratación). Como consecuencia de la deshidratación, el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular disminuyen y la reabsorción tubular proximal de calcio y la reabsorción de sodio aumentan lo cual conduce a aumentos ulteriores de concentraciones de calcio sérico. La anorexia, la nausea y el vómito asociados con la contracción de volumen circulante exacerban la deshidratación.[3] La inmovilización causada por debilidad y letargia puede exacerbar la resorción de calcio del hueso. Los riñones pueden estar irreversiblemente afectados si la concentración de calcio en el filtrado glomerular excede su solubilidad, resultando en la precipitación de calcio en los túbulos renales (nefrocalcinosis).
Resorción ósea
En adultos sanos antes de la mitad de su vida, la formación ósea y la resorción están en equilibrio dinámicos, principalmente a través de la actividad de los osteoblastos (células que forman los huesos) y osteoclastos (células de reabsorción ósea). Aunque el 99% del calcio corporal total está contenido en los huesos, los huesos parecen tener una función menor en el mantenimiento diario de niveles de calcio de plasma. El intercambio diario entre los huesos y el fluido extracelular es mínimo.[4]
Uno de esos factores es una proteína parecida a la PTH conocida como proteína o péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) ha sido aislada y caracterizada. PTHrP es una proteína primitiva que parece tener funciones importantes en el transporte de calcio y en la biología del desarrollo. PTHrP comparte una secuencia parcial de amino ácido y homología de conformación con PTH normal, se une a los mismos receptores en tejidos diana esqueléticos o renales, y afecta la homeostasis de calcio y de fosfato como lo hace PTH.[6-8] Se ha encontrado un aumento de los niveles sanguíneos de PTHrP en pacientes con tumores sólidos, pero no en pacientes con malignidades hematológicas que desarrollan hipercalcemia.[1]
Los factores de crecimiento circulantes también pueden mediar la hipercalcemia. Entre los mediadores potenciales se encuentran el factor transformador de crecimiento alfa y beta (TGF, por sus siglas en inglés), la interleucina-1, los factores de necrosis tumoral alfa y beta (TNF, por sus siglas en inglés) y la interleuquina-6.[9]
La terapia hormonal (estrógenos, antiestrógenos, andrógenos y progestinas) puede precipitar la hipercalcemia. Los diuréticos tiacídicos aumentan la reabsorción renal de calcio y pueden desencadenar o agravar la hipercalcemia. [10]
Las malignidades hematológicas podrían estimular la resorción ósea osteoclástica mediante la producción de citocinas como TNF (alfa y beta) y interlucinas 1 y 6, antiguamente conocidas como factores osteoclastas activantes.[4,6,11]
Tabla 1. Incidencia de Hipercalcemia según el tipo de tumor*
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Tipo de Tumor Porcentaje de pacientes que
desarrollan hipercalcemia
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pulmón 27.3%
Senos 25.7%
mieloma múltiple 7.3%
Cabeza y cuello 6.9%
primario desconocido 4.7%
linfoma/leucemia 4.3%
renal 4.3%
gastrointestinal 4.1%
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* Adaptado de Lang-Kummer. [1]
Pocos pacientes experimentan todos los síntomas relacionados con la hipercalcemia (ver la tabla 2 abajo), y algunos pacientes podrían no experimentar ninguno. Los pacientes con concentraciones corregidas de calcio sérico total superiores a 14 mg/dL (>7.0 mEq/L ó 3.49 mmol/L) son por lo general sintomáticos.[1] Se deberá de enfatizar que las manifestaciones clínicas están muy estrechamente relacionadas con la rapidez del comienzo de la hipercalcemia. Algunos pacientes desarrollan signos y síntomas cuando el calcio se encuentra apenas elevado, mientras que otros con hipercalcemia ya establecida pueden tolerar niveles de calcio sérico mayores de 13 mg/dL (>6.5 mEq/L ó 3.24 mmol/L) con pocos síntomas. Las manifestaciones neuromusculares son por lo general más marcadas entre ancianos que entre individuos jóvenes.
Ralston y colaboradores observaron que la indisposición y la fatiga fueron las quejas más comunes durante la presentación del paciente, seguidos (en orden de tasa descendente de frecuencia) por varios grados de falta de sensibilidad, anorexia, dolor, poliuria-polidipsia, estreñimiento, náusea o vómito.[3]
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TABLA 2 Frecuencia del síntoma entre los pacientes tratados de hipercalcemia
de neoplasias malignas estratificados por concentraciones corregidas
de calcio sérico total durante la presentación*
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Concentración de calcio sérico
_____________________________________
Síntomas <3.5 mmol/L >/= 3.5 mmol/L
_____________________________________________________________________________
síntomas del SNC 41% 80%
estreñimiento 21% 25%
indisposición-fatiga 65% 50%
anorexia 47% 59%
nausea y/o vómito 22% 30%
poliuria y/o polidipsia 34% 35%
dolor 51% 35%
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* Adaptado de Ralston, Gallacher, Patel et al. [3]
Las manifestaciones clínicas pueden ser categorizadas de acuerdo a sistemas y funciones corporales.
Aunque la nefrolitiasis y la nefrocalcinosis no están generalmente asociadas con la hipercalcemia de neoplasia maligna, se pueden precipitar cristales de fosfato de calcio en los túbulos renales para formar cálculos renales como consecuencia de una hipercalciuria bien establecida. Cuando éstos ocurren, se deberá considerar el hiperparatiroidismo primario coexistente.
((albúmina normal - albúmina del paciente) x 0.8) + total de calcio medido por el paciente.
Este valor calculado es lo suficientemente preciso, excepto en la presencia de niveles elevados de paraproteínas séricas, como en los mielomas múltiples. En este caso, podría ser necesario llevar a cabo medidas de laboratorio de la concentración actual de calcio ionizado.[1]
El calcio también se une a las globulinas en la sangre. En contraste con la hipoalbuminemia, la hipogammaglobulinemia tiene relativamente poco efecto en la unión del calcio a la proteína. La concentración de calcio sérico total puede ser corregida para tomar en cuenta los cambios en globulinas de la siguiente manera: la concentración de calcio sérico total varía directamente por 0.16 mg/dL, 0.08 mEq/L ó 0.04 mmol/L con cada cambio de 1 g/dL en la concentración de globulina. En la práctica clínica, los cambios en las concentraciones de globulina sérica rara vez producen cambios clínicos significativos en la fracción de calcio ionizado.
La condición de ácido-base también afecta la interpretación de los valores de calcio sérico. Mientras la acidosis disminuye la porción que está unida a la proteína, (consecuentemente incrementando la fracción de calcio ionizado), la alcalosis incrementa la unión a la proteína. La concentración de calcio sérico total puede ser corregida para tomar en cuenta los cambios en pH de la siguiente manera: la concentración de calcio sérico total varía inversamente en 0.12 mg/dL, 0.06 mEq/L ó 0.03 mmol/L con cada cambio de unidad de 0.1 en pH. En contraste a los cambios en la concentración de albúmina sérica, las alteraciones en el pH de la sangre rara vez producen cambios clínicamente significativos en la fracción de calcio ionizado.[2]
Estudios de laboratorio:
Es importante medir la concentración de albúmina y calcio séricos. Hay otros análisis selectos (como se muestra más abajo) que pueden resultar útiles en algunos casos:
- Concentraciones de urea, nitrógeno y creatinina en la sangre (función
Historial:
Aunque los intestinos desempeñan una función en la homeostasis normal de calcio, la absorción disminuye por lo general en individuos con hipercalcemia, haciendo innecesaria la restricción de calcio dietético.
La magnitud de la hipercalcemia y la severidad de los síntomas, es por lo común la base por la cual se determina si un tratamiento es indicado. El tratamiento hipocalcémico inmediato agresivo se garantiza en los pacientes con calcio sérico total corregido de más de 14 mg/dL (>7 mEq/L ó 3.5 mmol/L). En los pacientes con concentraciones de calcio sérico total corregidas entre 12 y 14 mg/dL (6-7 mEq/L o 3.0-3.5 mmol/L), las manifestaciones clínicas deberán guiar el tipo de terapia y la urgencia con la que se implementa.[2] La respuesta al tratamiento se indica por medio de la resolución de síntomas atribuibles a la hipercalcemia y por medio de la reducción de concentraciones de calcio sérico y por excreción de calcio urinario y de hidroxiprolina.
Por lo general no se indica el tratamiento agresivo para pacientes con hipercalcemia leve (calcio sérico total corregido <12 mg/dL (<6 mEq/L ó 3.0 mmol/L). Las decisiones claras sobre el tratamiento son problemáticas para pacientes con hipercalcemia leve y síntomas coexistentes del sistema nervioso central, especialmente, para pacientes jóvenes en los que la hipercalcemia es por lo general mejor tolerada. Es muy importante evaluar otras causas de la alteración de la función del sistema nervioso central antes de atribuirla únicamente a la hipercalcemia.[2]
El tratamiento puede proporcionar una mejoría marcada en los síntomas aflictivos. La poliuria, polidipsia, síntomas del sistema nervioso central, nausea, vómito, y estreñimiento tienen una mayor probabilidad de ser controlados con éxito que la anorexia, malestar y fatiga. El control del dolor puede ser mejorado para algunos pacientes que logran normocalcemia.[5] La terapia efectiva para la disminución de calcio por lo general mejora los síntomas, aumenta la calidad de la vida y puede permitir que los pacientes sean controlados en una situación de atención médica subaguda, ambulatoria o doméstica.
Después de haber logrado la normocalcemia, el calcio sérico deberá ser observado en serie con la frecuencia determinada por la duración anticipada de respuesta en cualquier régimen hipocalcémico en particular.
La hidratación seguida de observación es una opción la cual debe tomarse en cuenta en pacientes asintomáticos a punto de ser tratados por tumores que tienen la posibilidad de responder a tratamiento antineoplásico (p.ej., linfoma, cáncer del seno, cáncer ovárico, carcinoma de cabeza y cuello y mielomatosis).[6]
En pacientes sintomáticos o cuando se espera que la respuesta del tumor ocurra lentamente, la terapia hipocalcémica deberá ser implementada para controlar los síntomas y estabilizar la condición metabólica de los pacientes. Las intervenciones auxiliares adicionales deberán ser dirigidas al control de la nausea y vómito, alentar movilidad, atención a episodios febriles y uso mínimo de medicamentos sedantes.[6]
La rehidratación es el primer paso esencial en el tratamiento de hipercalcemia moderada o grave. Aunque menos del 30% de los pacientes logran normocalcemia con hidratación sola, el reabastecimiento de fluido extracelular, la restauración del volumen intravascular y la diuresis salina son fundamentales en la terapia inicial. La rehidratación adecuada puede requerir 3,000 a 6,000 mL de cloruro de sodio 0.9% para una inyección (solución salina normal) en las primeras 24 horas para restaurar el volumen del fluido. La restauración del volumen normal de fluido extracelular incrementará la excreción diaria de calcio urinario en 100 a 300 mg. La mejoría clínica de la condición mental, la nausea y el vómito, se hace aparente por lo general en un lapso de 24 horas para la mayoría de los pacientes; sin embargo, la rehidratación es una intervención temporal. Si no se anticipan terapias citorreductoras (cirugía, radiación o quimioterapia), se tienen que usar agentes hipocalcémicos para lograr el control a largo plazo.
Los diuréticos tiacídicos aumentan la absorción tubular de calcio renal y pueden agravar la hipercalcemia. Por tanto los diuréticos tiacídicos están contraindicados en el paciente con hipercalcemia. Diuréticos del asa (p. ej., furosemida, bumetanida y ácido etacrínico) inducen la hipercalciuria al inhibir la reabsorción de calcio en la rama ascendente del asa de Henle, pero no deberán ser administrados hasta que se logre la expansión de volumen. De lo contrario, los diuréticos del asa pueden exacerbar la pérdida de fluidos, reduciendo aún más la posibilidad de eliminación de calcio. Debido a que la eliminación de sodio y la de calcio están estrechamente relacionadas durante la diuresis osmótica, los diuréticos del asa reducirán los mecanismos de resorción tubular proximal para obtener calcio, incrementando la excreción de calcio a 400 a 800 mg/día.
Dosis moderadas de furosemida, (20-40 mg cada 12 horas,) aumentan la excreción de calcio urinario inducido por soluciones salinas y son útiles en la prevención o control de la sobrecarga de fluido en los pacientes rehidratados adecuadamente. El tratamiento agresivo con furosemida (80-100 mg cada 2-4 horas) es problemático debido a que requiere la administración concurrente de grandes volúmenes de soluciones salinas para prevenir la deshidratación intravascular.[7] Esto a su vez requiere un monitoreo hemodinámico intensivo para impedir la sobrecarga de volumen y descompensación cardíaca así como mediciones seriales frecuentes de volumen urinario y mediciones de electrólitos para prevenir la hipofosfatemia, hipocaliemia y la hipomagnesemia que ponen la vida en peligro.[6,8]
Bisfosfonatos
Los bisfosfonatos son una de las alternativas farmacológicas más eficaces para el control de la hipercalcemia. Se unen a hidroxiapatita en hueso calcificado, haciéndolo resistente a la disolución hidrolítica por medio de fosfatasas, inhibiendo de esta manera tanto la resorción ósea normal como la anormal.[9] El tratamiento por bisfosfonatos reduce el número de osteoclastos en sitios en donde hay resorción ósea activa y pueden prevenir expansión osteoclástica al inhibir la diferenciación de sus precursores de macrófagos-monocitos.[10] Los bisfosfonatos tienen efectos variables en otros aspectos de la remodelación ósea tales como la nueva formación de hueso y mineralización. Por ejemplo, el etidronato en dosis clínicamente relevantes (300-1,600 mg/por día) inhibe la formación de nuevos huesos y la mineralización.[11] Con el uso prolongado del etidronato, pueden ocurrir osteomalacia y fracturas patológicas. [12,13] Por lo contrario, el clodronato, el pamidronato y el alendronato son inhibidores 10, 100 y 1000 veces, más potentes de resorción ósea que el etidronato y son clínicamente útiles en dosis que tienen menor posibilidad de afectar adversamente la nueva formación ósea y la mineralización.[14-17] Los médicos clínicos deberán notar que varios bisfosfonatos pueden ser útiles en el tratamiento de hipercalcemia de neoplasia maligna; sin embargo, únicamente el etidronato y el pamidronato son los únicos biofosfonatos que están aprobados en los Estados Unidos para el tratamiento de la hipercalcemia.
En un estudio aleatorio doble ciego se hizo la comparación de pamidronato con etidronato en el tratamiento de la hipercalcemia relacionado con el cáncer, el pamidronato administrado una sola vez en un período de 24 horas (dosis de 60 mg), ha demostrado ser más eficaz con respecto a la reducción y duración del calcio sérico de la respuesta hipercalcémica que el etidronato a 7.5 mg/kg de peso corporal por día administrado en un período de 2 horas como una infusión intravenosa diaria por 3 días consecutivos.[18] Esto ha llevado a un uso reducido del etidronato.[1]
En el tratamiento de la hipercalcemia moderada (calcio sérico corregido <13.5 mg/dL, <6.75 mEq/L ó <3.37 mmol/L) 60 a 90 mg de pamidronato administrados intravenosamente en un período de 2 a 24 horas.[19] El comienzo de los efectos del pamidronato aparece en 3 a 4 días, presentando efectos máximos a los 7 a 10 días después de comenzado el tratamiento. La duración del efecto puede persistir por 7 a 30 días.[20] Se recomienda dejar pasar un período de 7 días antes de volver a administrar el pamidronato para poder evaluar la respuesta completa de la dosis inicial.[19] Entre los efectos adversos se encuentran aumento pasajero de la temperatura de pocos grados (1 a 2 grados C) que ocurren típicamente en 24 a 36 horas después de la administración y persisten hasta por 2 días en hasta 20% de los pacientes. Otros bisfosfonatos (excepto el clodronato) también pueden producir aumento pasajero de la temperatura; la incidencia en el aumento de la temperatura, náusea, anorexia, dispepsia y vómito puede incrementarse por la rapidez de la administración.[21,22] Un nuevo ataque de hipofosfatemia e hipomagnesemia puede ocurrir; las anormalidades que ya estaban presentes en los mismos electrólitos pueden agravarse con el tratamiento. El calcio sérico puede caer por debajo de la escala normal, y puede causar hipocalcemia (generalmente asintomática). La insuficiencia renal se ha reportado solamente después de inyección rápida de etidronato y clodronato, pero se deberá evitar una administración rápida con todos los bisfosfonatos.[23] La administración intravenosa de pamidronato ha sido asociada con respuestas de fase aguda, incluyendo recuentos transitoriamente menores de linfocitos periféricos. Se ha informado de reacciones locales (tromboflebitis, eritema y dolor) en el sitio de infusión.[21]
Walker y colaboradores, han explorado el uso de la administración subcutánea del clodronato. Las experiencias iniciales indican que el clodronato era bien tolerado subcutaneamente; sin embargo, los aminobifosfonatos como el pamidronato ocasionaron irritación local.[24] En un estudio subsiguiente, 37 pacientes internos con cáncer terminal, recibieron 45 infusiones con clodronato.[25] Se administró 1500 mg de clodronato en una solución salina normal, y se administró mediante una aguja tipo mariposa de 3/4 de pulgada con un grosor #23, en el espacio subcutáneo. Se logró completar todas las infusiones y no hubo necesidad de descontinuar ninguna debido a alguna incomodidad. Los autores concluyeron que sus resultados indicaron que el clodronato subcutáneo es un tratamiento eficaz en la hipercalcemia maligna con una reducida tasa de toxicidad. Esta técnica tiene sus ventajas en el cuidado domiciliario del paciente terminal, y puede evitar la necesidad de internamiento en el hospital y la administración intravenosa. Además la administración subcutánea en el hospital goza de ventajas para el paciente en los que encontrar un lugar intravenoso, resulta problemático.
La calcitonina y la plicamicina tienen un efecto hipocalcémico más rápido que los bisfosfonatos; sin embargo, el pamidronato tiene varias ventajas sobre las terapias no basadas en bisfosfonatos. En comparación con la plicamicina, las tasas de respuestas son mayores entre los pacientes tratados con pamidronato. [26] El pamidronato reduce con mayor frecuencia las concentraciones de calcio sérico a índices normocalcémicos que la calcitonina o la plicamicina.[26,27] Además, el efecto hipocalcémico del pamidronato está relacionado con la dosis y se sostiene después de administración repetida y por lo general persiste por períodos más largos que los producidos por terapias a base de calcitonina o plicamicina.[20] el Pamidronato no tiene los efectos tóxicos renales, hepáticos y de plaquetas asociados con la plicamicina.
Calcitonina
La calcitonina es un hormona peptídica secretada por células especializadas en la tiroides y paratiroides. Su síntesis y secreción normalmente aumentan en respuesta a las altas concentraciones de calcio ionizado sérico la calcitonina se opone a los efectos fisiológicos de la hormona paratiroide en la reabsorción del calcio tubular renal y óseo; sin embargo, no se sabe si la calcitonina tiene una función importante en la homeostasis de calcio. No obstante, la calcitonina inhibe rápidamente la reabsorción de calcio y fósforo del hueso y disminuye la reabsorción de calcio renal. La calcitonina que se deriva del salmón es mucho más potente y tiene una duración de actividad más larga que la hormona humana. La dosis inicial se administra a 4 IU/kg de peso corporal por dosis, administrada subcutánea o intramuscularmente cada 12 horas. La dosis y el horario de administración pueden aumentarse de forma escalonada después de 1 ó 2 días a 8 IU/kg cada 12 horas y finalmente a 8 IU/kg cada 6 horas si la respuesta a las dosis bajas no es satisfactoria. Desafortunadamente, la taquifilaxia ocurre comúnmente. Con el uso repetido, el efecto hipocalcémico beneficioso de la calcitonina disminuye, inclusive en los límites superiores recomendados de dosis y horarios, de modo que su efecto de reducir el calcio dure por tan sólo algunos días. En aquellos pacientes que responden a la calcitonina al combinarse esta con bisfosfonatos puede acelerar el comienzo y la duración de la respuesta hipocalcémica, debido a la acción rápida de la calcitonina (2-4 horas).[28,29]
La calcitonina es por lo general bien tolerada; entre los efectos adversos se encuentran nausea leve, dolor transitorio abdominal de calambres y rubor cutáneo. La calcitonina es más útil dentro de las primeras 24 a 36 horas de tratamiento de hipercalcemia grave y deberá usarse en conjunto con agentes más potentes pero de acción más lenta.
Plicamicina
La plicamicina (también llamada mitramicina) es un inhibidor de la síntesis del osteoclasto de RNA. Se ha demostrado que inhibe la resorción ósea in vitro y es clínicamente efectiva en la presencia o ausencia de metástasis óseas. El comienzo de la respuesta ocurre dentro de 12 horas después de una sola dosis intravenosa de 25 a 30 microgramos/kg de peso corporal administrada en forma de infusión corta de 30 minutos o más larga. La respuesta máxima, sin embargo, no ocurre sino hasta 48 horas después de la administración y puede persistir por 3 a 7 días o más después de la administración. Se pueden administrar dosis repetidas para mantener el efecto hipocalcémico de la plicamicina pero no deberán ser administradas con una frecuencia mayor de 48 horas para así determinar el efecto máximo de disminución de calcio producido por dosis previas.[30] Dosis múltiples pueden controlar la hipercalcemia por varias semanas, pero generalmente ocurre hipercalcemia de rebote sin tratamiento definitivo contra la malignidad subyacente.[31] Aunque el tratamiento de una sola dosis para hipercalcemia es por lo general bien tolerado, produciendo pocos efectos adversos, [32] se ha informado de disfibrinogenemia, [33] y nefrotoxicidad [34] después de dosis únicas (20-25 microgramos/kg). La administración intravenosa rápida está asociada con náusea y vómito.[31] Las dosis elevadas y repetidas predisponen a trombocitopenia, un trastorno cualitativo de las plaquetas que puede asociarse con una diátesis de sangrado, aumento pasajero de transaminasas hepáticas, nefrotoxicidad (menos eliminación de creatinina, aumento de creatinina sérica y BUN, deshecho de potasio y proteinuria), hipofosfatemia, un síndrome que se asemeja a la influenza, reacciones dermatológicas y estomatitis.[31,34-39]
Nitrato de galio
El nitrato de galio fue desarrollado como agente antineoplásico que por coincidencia demostró producir un efecto hipocalcémico. El nitrato de galio interfiere con una bomba de protones de adenosina dependiente de la trifosfatasa en la membrana osteoclasto. Esto ocasiona un deterioro en la acidificación del osteoclasto y la disolución de la matriz ósea subyacente.[1] Se ha demostrado que el nitrato de galio es superior al etidronato en el porcentaje de pacientes que alcanzan normocalcemia y en la duración de normocalcemia.[40] Entre las desventajas de su uso se encuentran un horario continuo de infusión intravenosa por 5 días (200 mg/metro cuadrado de la superficie corporal/día)[6] y el potencial de nefrotoxicidad, particularmente cuando se usa concurrentemente con otros fármacos potencialmente nefrotóxicos (p.ej., aminoglicósidos y anfotericina B).[1]
El nitrato de galio también se ha administrado por inyección subcutánea diaria para prevenir la resorción ósea y mantener la masa ósea en pacientes con mielomatosis.[41]
Los glucocorticoides tienen eficacia como agentes hipocalcémicos principalmente en tumores que responden a los esteroides (p.ej., linfomas y mieloma) y en pacientes cuya hipercalcemia está asociada con un aumento de síntesis o consumo de vitamina D (sarcoidosis e hipervitaminosis D).[42-44] Los glucocorticoides aumentan la excreción de calcio urinario e inhiben la absorción gastrointestinal de calcio mediada por vitamina D. Sin embargo, la respuesta es por lo general lenta; pueden transcurrir de 1 a 2 semanas antes de que las concentraciones de calcio sérico disminuyan. La hidrocortisona oral (100-300 mg) o su equivalente glucocorticoide pueden ser administrados diariamente; no obstante, las complicaciones relacionadas con el uso de esteroides por largo tiempo limitan su utilidad inclusive entre pacientes que responden.
Fosfato
El fosfato ofrece un tratamiento crónico oral mínimamente efectivo para la hipercalcemia leve o moderada. Su utilidad es mayor después de la reducción inicial exitosa de calcio sérico con otros agentes y se deberá reservar probablemente para los pacientes que son hipercalcémicos e hipofosfatémicos al mismo tiempo. El tratamiento usual es de 250 a 375 mg por dosis administrada cuatro veces diariamente (1-1.5 g fósforo elemental/día) para minimizar la posibilidad de desarrollar hiperfosfatemia.[45] La administración supranormal de fosfato resulta en la disminución de la eliminación de calcio renal y supuestamente disminuye las concentraciones de calcio sérico al precipitar calcio en huesos y tejidos blandos.[46,47] La precipitación de calcio afuera del esqueleto en los órganos vitales puede tener consecuencias adversas y es especialmente significativa después de la administración intravenosa.[6,48,49] La administración intravenosa de fostato produce un declive rápido en las concentraciones de calcio sérico pero se usa rara vez debido a que existen agentes de antiresorción que son más seguros y eficaces para tratar la hipercalcemia potencialmente mortal (calcitonina y plicamicina). La hipotensión, la oliguria, la insuficiencia del ventrículo izquierdo y muerte repentina pueden ocurrir como resultado de administración intravenosa rápida. Entre las contraindicaciones para el fosfato se encuentran la normofosfatemia, la hiperfosfatemia y la insuficiencia renal. El fosfato oral deberá ser administrado en la menor dosis posible para mantener concentraciones de fósforo menores de 4 mg/dL 1 a 2 horas después de la administración.
El uso de fosfatos está limitado por la tolerancia individual de cada paciente y la toxicidad; de 25% a 50% de los pacientes no puede tolerar los fosfatos orales.[8] La diarrea inducida por los fosfatos orales puede ser inicialmente ventajosa en los pacientes que han experimentado estreñimiento secundario a hipercalcemia; es el efecto adverso que predomina y que limita la dosis para la terapia oral y con frecuencia previene el escalar a dosis mayores de 2 g fosfato neutral por día.[6]
Diálisis
La diálisis es una opción para la hipercalcemia que está complicada por insuficiencia renal. La diálisis peritoneal con fluido dializado libre de calcio puede eliminar 200 a 2000 mg de calcio en 24 a 48 horas y disminuir la concentración de calcio sérico de 3 a 12 mg/dL (1.5-6 mEq/L ó 0.7-3 mmol/L). La eliminación de calcio ultrafiltrable puede exceder la de la urea con intercambios de dializado libre de calcio de 2 L cada uno cada 30 minutos.[50] La hemodiálisis es igualmente efectiva.[51,52] Debido a que se pierden grandes cantidades de fosfato durante la diálisis y la pérdida de fosfato agrava la hipercalcemia, el fosfato sérico inorgánico deberá ser medido después de cada sesión de diálisis y se deberá añadir fosfato al dializado durante el siguiente intercambio de fluido o a la dieta del paciente.[53] Se recomienda, sin embargo, que el reemplazo de fosfato se limite a la restauración de concentraciones de fosfato sérico inorgánico al nivel normal y no arriba de lo normal.[45]
Inhibidores de la síntesis de la prostaglandina
Los inhibidores de la síntesis de prostaglandina tales como los fármacos antiinflamatorios no esteroides, pueden tener alguna eficacia en el manejo de la hipercalcemia inducida por cáncer. Las prostaglandinas de serie E median la resorción ósea. A pesar de evidencia experimental, sin embargo, la aspirina y otros fármacos no esteroides han demostrado sólo tasas modestas de respuesta clínica en el control de la hipercalcemia. Para los pacientes que no responden o que no pueden tolerar otros agentes, se puede administrar aspirina para producir una concentración de salicilato sérico igual a 20 a 30 mg/dL o se pueden administrar 25 mg de indometacina en forma oral cada 6 horas.[54-57]
Cisplatina
El calcio sérico se normalizó en una media de 34 días (escala: 4-115) en nueve de 13 pacientes con varios tumores sólidos administrándoseles cisplatino a 100 mg/metro cuadrado de área de superficie corporal intravenosamente en un período de 24 horas. Los pacientes volvieron a ser tratados con una frecuencia de hasta cada 7 días, si así se estimaba necesario, para mantener concentraciones de calcio sérico menores de 11.5 mg/dL (<5.75 mEq/L ó 2.87 mmol/L). Cuatro de siete pacientes respondieron al tratamiento repetido. Los que respondieron lograron una diferencia estadísticamente significativa en los niveles de calcio sérico de la línea de referencia en el décimo día después del tratamiento, lo cual continuó de allí en adelante. Las medidas en serie del tumor revelaron que la respuesta hipocalcémica no tuvo correlación con la reducción del tumor; no hubo respuesta antitumoral que se pudiera detectar en ninguna enfermedad medible o evaluable.[58]
El manejo farmacológico en el futuro es probable que combine inhibidores osteoclásticos con terapia citotóxica o endocrina.[9]
Es necesario prevenir o reconocer y controlar los efectos adversos de la terapia. El exceso de líquidos y el desequilibrio electrolítico pueden ocurrir durante la terapia inicial. Las concentraciones de sodio, potasio, calcio, fosfato y magnesio séricos pueden disminuir marcadamente. Los niveles electrolíticos deberán observarse por lo menos diariamente, y los signos clínicos y síntomas deberán evaluarse por lo menos cada 4 horas al implantar tratamientos de hidratación o de fármacos hipocalcémicos específicos.
El control de los síntomas de hipercalcemia es crucial. La prevención de lesiones accidentales o infligidas por el mismo paciente como consecuencia de un estado mental alterado del paciente, es una prioridad durante el control agudo. Hasta que no disminuya el calcio sérico, podrán ser necesarias intervenciones farmacológicas adicionales para controlar la nausea, vómitos y estreñimiento.
Se debe evaluar toda exacerbación aguda y severa o desarrollo de nuevos dolores de los huesos en busca de fracturas patológicas. Muchas instituciones de atención médica establecen medidas de precaución de fracturas en los pacientes con enfermedad metastática de los huesos. Entre éstas se encuentran el manejo delicado al mover o trasladar a los pacientes y estrategias para la prevención de caídas. Se recomienda que se hagan ejercicios con pesas así como ejercicios físicos de movilidad máxima.
El apoyo terapéutico en las etapas terminales probablemente consistirá en medidas de alivio tanto para el paciente como para aquellos que le cuidan. Los cambios mentales y de comportamiento pueden ser particularmente perturbadores para los miembros de la familia.
La relación entre el estado mental y los niveles del calcio sérico es variable. Algunos pacientes no manifestarán ninguna mejora en el estado mental hasta algunos días, una semana o más, después de que los niveles de calcio sérico estén en el rango normal; otros mostrarán mejoría, antes que los valores de laboratorio se nivelen.
Muchas veces, el letargo es un síntoma de presentación de la hipercalcemia. Tales pacientes son percibidos erróneamente como deprimidos por miembros de la familia (y por el personal médico en algunas ocasiones) antes de que la etiología real de los cambios en el estado mental se llegue a conocer. El diagnóstico diferencial es por lo general directo en cuanto a que muchos de estos pacientes carecerán de los síntomas cognitivos o ideacionales de un trastorno del estado de ánimo (desesperación, impotencia, anhedonia, sentimientos de culpa, inutilidad o pensamientos de suicidio) y en cambio tendrán una apariencia principalmente letárgica y apática, mientras que los exámenes formales del estado mental revelarán deficiencias cognitivas. Esta es una decisión importante a tomar ya que la introducción de drogas antidepresivas durante un episodio orgánico confuso, puede empeorar el estado de confusión.
Manejo de la hipercalcemia
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1. Corregir la deshidratación debida a calciuresis y vómitos con hidratación por
medio de solución salina isotónica.
2. Prevenir o manejar el exceso de fluidos con aproximadamente 20 mg - 40 mg de
un diurético como furosemida cada 12 horas.
3. Tratar la hipercalcemia con uno de estos agentes:
- de 60 a 90 miligramos de pamidronato por vía intravenosa en un período de 2
a 24 horas.
- cuatro unidades internacionales por kilogramo de calcitonina por vía
subcutánea o intramuscular cada 12 horas.
- entre 25 y 30 ug/kg de plicamicina por vía intravenosa en un período de 30
minutos
- 200 miligramos de nitrato de galio por metro cuadrado por día administrado
por vía intravenosa en un período de 24 horas durante 5 días consecutivos
4. Ofrecer educación para el paciente y su familia
- Señales y síntomas de hipercalcemia que se deben mencionar al proveedor de
atención médica:
letargo
cansancio
confusión
pérdida del apetito
náusea o vómitos
estreñimiento
sed excesiva
- Medidas preventivas:
mantener la movilidad
asegurar la hidratación adecuada
5. Ofrecer apoyo terapéutico:
- proteger de lesión
- evitar fracturas
- controlar los síntomas relacionados (p.ej., náuseas, vómitos, estreñimiento)
6. Manejo de los cambios en el estado mental:
- haloperidol: 0,5 - 5 miligramos por vía intravenosa o po de 2 a 4 veces al
día para la agitación o la confusión
- benzodiacepinas como el loracepam: 0,5 - 2 miligramos cada 4 ó 6 horas según
sea necesario como sedante
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