Informacion General

Clasificacion Celular

Informacion De Las Etapas

Aspectos Generales De Las Opciones Del Tratamiento

Linfoma Periferico / Sistemico Relacionado Con El Sida

Linfoma Primario Del Sistema Nervioso Central Relacionado Con El Sida

INFORMACION GENERAL

Patológicamente, los linfomas relacionadas con el SIDA están compuestos de un estrecho abanico de tipos histológicos que consisten casi exclusivamente en tumores agresivos a base de células B. Estos comprenden el linfoma de células grandes difusas; el inmunoblástico B; y el de células pequeñas no hendidas, de Burkitt o semejante. Los linfomas asociados con el VIH pueden ser categorizados como: 1) linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL, por sus siglas en inglés) los cuales representan 20% de todos los casos de linfoma no Hodgkin en los pacientes del SIDA; 2) linfoma sistémico; y 3) linfoma de efusión primaria. Este último se ha relacionado con el Sarcoma de Kaposis asociado con el virus del hérpes humano, tipo 8 (KSHV/HHV-8).[3,4] Todos estos linfomas difieren de los linfomas no relacionados con el VIH en sus características moleculares, presuntos mecanismos patogénicos, tratamiento y resultados clínicos. Los tres tipos patológicos están distribuidos igualmente y representan la enfermedad agresiva. Además, parece que hay un aumento marcado en la incidencia de linfomas en pacientes previamente diagnosticados con SIDA o con un complejo relacionado con el SIDA que, por ser diagnósticos secundarios, no se incluyen en las estadísticas de los CDC.[5]

Una base de datos internacional compuesta de 48,000 individuos VIH seropositivos de los Estados Unidos, Europa y Australia encontró un descenso de 42% en la incidencia de linfomas no Hodgkiano desde 1997 hasta 1999 en comparación con aquellos desde 1992 a 1996, ambos sobre PCNSL y linfoma sistémico. [6] La introducción del tratamiento con antirretrovirales altamente activos ha sido la razón de esta disminución; se siguen llevando acabo estudios confirmatorios. El diagnóstico del SIDA precede el inicio del linfoma no Hodgkin en aproximadamente 57% de los pacientes, pero en un 30%, el diagnóstico del SIDA se hace en el momento del diagnóstico del linfoma no Hodgkin y la reacción positiva al VIH.[7] La distribución geográfica de estos linfomas es también similar a la propagación geográfica del SIDA. A diferencia del sarcoma de Kaposi, que muestra predilección por los hombres homosexuales y parece estar disminuyendo en incidencia, todos los grupos de riesgo parecen tener un número excesivo de linfomas no Hodgkin; estos grupos de riesgo incluyen a personas que usan drogas intravenosas y a niños de individuos con VIH positivo.

En general, el entorno clínico y la respuesta al tratamiento de los pacientes con linfoma relacionado con el SIDA son muy diferentes de los de los pacientes sin VIH con linfoma. El individuo con linfoma agresivo que está infectado por el VIH se presenta generalmente con enfermedad en etapa avanzada que suele ser extraganglionar.[5,8] Entre los sitios entranodales más comunes se encuentra la médula ósea, el hígado, las meninges y el tracto gastrointestinal, mientras que a la vez sitios poco usuales también son característicos como el ano, corazón, canal biliar, encia y los músculos. El curso clínico es más agresivo, y la enfermedad es más extensa y menos sensible a la quimioterapia. La inmunodeficiencia y las citopenias, común en estos pacientes en el momento de la presentación inicial, son exacerbadas con la administración de la quimioterapia. En consecuencia, el tratamiento de la malignidad aumenta el riesgo de infecciones oportunistas que, a su vez, comprometen aún más el uso del tratamiento adecuado.

El pronóstico de los pacientes con linfoma relacionado con el SIDA ha estado asociado con la etapa (grado de la enfermedad, afección extraganglionar y afección de la médula ósea), la gravedad de la inmunodeficiencia subyacente (medida por el conteo de linfocitos CD4 en la sangre periférica), el nivel funcional y el diagnóstico previo del SIDA (historia clínica de infección oportunista o sarcoma de Kaposi). Los pacientes con linfoma primario del SNC relacionado con el SIDA parecen tener una enfermedad subyacente relacionada con el VIH más grave que los pacientes con linfoma sistémico. En un informe, esta gravedad se manifestó en pacientes con linfoma primario del SNC que tenían mayor incidencia de diagnóstico previo de SIDA (73% contra 37%), un número mediano de linfocitos CD4 más bajo(30/dL contra 189/dL) y peor supervivencia mediana (2,5 meses contra 6,0 meses).[9] Este mismo informe mostró que los pacientes con factores precarios de riesgo (definidos como nivel funcional de Karnofsky menor del 70%, historia de diagnóstico previo de SIDA y afección de la médula ósea) tenían una supervivencia mediana de 4,0 meses comparados con un grupo de pronóstico bueno sin ninguno de estos factores de riesgo, que tenían una supervivencia mediana de 11,3 meses. En otro informe, los factores de pronóstico se evaluaron en un grupo de 192 pacientes con linfoma relacionado con el SIDA recién diagnosticado que se dividieron de manera aleatoria para recibir ya fuera bajas dosis de metotrexato, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona (m-BACOD) o dosis estándar de m-BACOD con el factor estimulante de la colonia de granulocitos y macrófagos.[10] No hubo diferencia entre estos dos tratamientos en términos de su eficacia en relación con la supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia mediana ni la proporción de riesgo de muerte.[10][Nivel de evidencia: 1iiA] En un análisis con múltiples variables, los factores asociados con la disminución de la supervivencia fueron edad mayor de 35 años, historia de uso de drogas intravenosas, enfermedad en etapa III o IV y conteos de CD4 menores de 100 células por milímetro cúbico. Las tasas de supervivencia mediana fueron de 46 semanas para los pacientes sin factores de riesgo o con uno sólo, 44 semanas para los pacientes con 2 factores riesgosos y 18 semanas para los pacientes con 3 o más factores de riesgo. El índice de pronóstico internacional podría ser un factor pronóstico de la supervivencia. [11-13]

Linfoma de Hodgkin asociado con el VIH

El linfoma de Hodgkin asociada con el VIH se presenta en una forma agresiva, a menudo con afección extraganglionar o de médula ósea.[14,16] Una característica peculiar del linfoma de Hodgkin asociada con el VIH es la menor frecuencia de adenopatía mediastinal en comparación con la misma enfermedad no asociada con el VIH. La mayoría de los pacientes en estas series tenía ya sea celularidad mixta o linfoma de Hodgkin con depleción linfocítica, expresión de proteínas asociadas con el virus de Epstein-Barr en células de Reed-Stenberg, síntomas de categoría B y un conteo medio de 300/dL o menos de linfocitos CD4. [17] La supervivencia mediana es de 8 a 20 meses, mucho menos que la supervivencia que se espera en los pacientes con el linfoma de Hodgkin no asociada con el VIH. Entre las posibles causas de la disminución en la supervivencia se encuentran la muerte temprana por motivo de otras enfermedades relacionadas con el SIDA, la eficacia disminuida de las terapias de norma y los mayores efectos tóxicos del tratamiento.

Bibliografía:

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10. Kaplan LD, Straus DJ, Testa MA, et al.: Low-dose compared with standard-dose m-BACOD chemotherapy for non-Hodgkin's lymphoma associated with human immunodeficiency virus infection. New England Journal of Medicine 336(23): 1641-1648, 1997.
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12. Rossi G, Donisi A, Casari S, et al.: The International Prognostic Index can be used as a guide to treatment decisions regarding patients with human immunodeficiency virus-related systemic non-Hodgkin's lymphoma. Cancer 86(11): 2391-2397, 1999.
13. Straus DJ, Huang J, Testa MA, et al.: Prognostic factors in the treatment of human immunodeficiency virus-associated non-Hodgkin's lymphoma: analysis of AIDS Clinical Trials Group protocol 142--low-dose versus standard-dose m-BACOD plus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Journal of Clinical Oncology 16(11): 3601-3606, 1998.
14. Spina M, Vaccher E, Nasti G, et al.: Human immunodeficiency virus-associated Hodgkin's disease. Seminars in Oncology 27(4): 480-488, 2000.
15. Hessol NA, Katz MH, Liu JY, et al.: Increased incidence of Hodgkin disease in homosexual men with HIV infection. Annals of Internal Medicine 117(4): 309-311, 1992.
16. Re A, Casari S, Cattaneo C, et al.: Hodgkin disease developing in patients infected by human immunodeficiency virus results in clinical features and a prognosis similar to those in patients with human immunodeficiency virus-related non-Hodgkin lymphoma. Cancer 92(1): 2739-2745, 2001.
17. Dolcetti R, Boiocchi M, Gloghini A, et al.: Pathogenetic and histogenetic features of HIV-associated Hodgkin's disease. European Journal of Cancer 37(10): 1276-1287, 2001.

CLASIFICACION CELULAR

Los linfomas relacionados con el SIDA, aunque usualmente se originan de células B, como lo demuestran los estudios de transposición de los genes de inmunoglobulinas de cadena pesada, también se ha mostrado que son oligoclonales, policlonales y monoclonales en su origen. El VIH, a pesar de que no parece tener una función etiológica directa, sí conduce a un ambiente inmunológico alterado. El VIH generalmente infecta a los linfocitos T, cuya pérdida de la función reguladora lleva a una hipergamaglobulinemia e hiperplasia policlonal de células B. Las células B no representan el blanco de la infección del VIH. Es el virus conocido como Epstein-Barr (EBV, por sus siglas en inglés), en cambio, el que se piensa que es al menos un cofactor en la etiología de algunos de estos linfomas. El genoma del EBV se ha detectado en diversos números de pacientes con linfomas relacionados con el SIDA; el análisis molecular indica que las células fueron infectadas antes de que empezara la proliferación clonal.[1] El EBV se detecta en 30% de los pacientes que presentan células pequeñas no hendidas y en 80% de los pacientes con linfomas de células grandes difusos. El raro linfoma de efusión primaria constantemente hospeda el HHV-8 y frecuentemente contiene EBV. No se observan otras lesiones genéticas comúnmente detectadas en los linfomas relacionados con el SIDA.[2] También se ha identificado linfomas de células T relacionados con el VIH y parecen estar asociados con la infección del EBV.[3]

Bibliografía:

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3. Thomas JA, Cotter F, Hanby AM, et al.: Epstein-Barr Virus-related oral T-cell lymphoma associated with Human Immunodeficiency Virus immunosuppression. Blood 81(12): 3350-3356, 1993.

INFORMACION DE LAS ETAPAS

Sistema de clasificación por etapas

• pérdida inexplicable de más del 10% del peso corporal en los 6 meses antes del

• fiebre inexplicable con temperaturas mayores de 38 grados C

• sudores nocturnos que empapan

      N = ganglios   H = hígado     L = pulmón    M = médula ósea
      S = bazo       P = pleura     O = hueso     D = piel

Etapa I

Etapa II

Etapa III

Etapa IV

Algunos factores que son importantes para determinar el pronóstico no están incluidos en el sistema de clasificación de los linfomas no Hodgkin. Todos estos factores deben tomarse en cuenta cuando se seleccione el tratamiento. El pronóstico está relacionado con la gravedad de la deficiencia inmunológica subyacente (conteo de linfocitos CD4), la presencia o historia clínica de infecciones oportunistas (enfermedad previa que define el SIDA), afección de la médula ósea, nivel funcional y la presencia de enfermedad extraganglionar.[3] Típicamente, los linfomas relacionados con el SIDA están diseminados con enfermedad extraganglionar en el momento de su presentación. Los sitios extraganglionares más comunes son la región gastrointestinal (GI), el sistema nervioso central, la médula ósea y el hígado. En una serie, el grupo más grande de pacientes tenía tanto enfermedad extraganglionar como ganglionar (43%), pero un tercio de los pacientes se presentó con enfermedad extraganglionar solamente.[4] En una segunda serie, 87% de los pacientes tenía enfermedad extraganglionar en la presentación.[5] Dos tercios de los pacientes tienen enfermedad en etapa IV al momento del diagnóstico. Además, las presentaciones inusuales son la afección del recto, el corazón, el pericardio, el parénquima pulmonar, los conductos biliares, la boca y los tejidos subcutáneos y blandos. Las características clínicas de los linfomas relacionados con el SIDA se correlacionan con la histopatología. La mayoría de los pacientes con linfomas de células pequeñas no hendidas (de Burkitt) se presenta con enfermedad en etapa IV, principalmente debido a la afección de la médula ósea. Esto se compara con un 40%, aproximadamente, de presentación en etapa IV entre aquellos con linfomas inmunoblásticos y de células grandes. Se ha observado una ocurrencia particular de afección de la región GI en los pacientes que tienen linfomas de tipo inmunoblástico y de células grandes no hendidas.[6] Aunque se debe evaluar el comportamiento de alto riesgo en cada paciente, el análisis del VIH probablemente se deberá hacer para cualquier paciente que tenga linfoma de Burkitt o la presentación atípica del linfoma extraganglionar que afecta sitios raros, es decir, el recto, la región GI, el hueso, o la órbita. En forma similar, el linfoma maligno deberá considerarse en cualquier paciente infectado por el VIH que tiene linfadenopatía progresiva, tumores en cualquier sitio, síntomas en el SNC, o emaciación inexplicable, fiebre o dolor abdominal.

Bibliografía:

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ASPECTOS GENERALES DE LAS OPCIONES DEL TRATAMIENTO

El tratamiento de los linfomas relacionados con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) presenta el reto de integrar la terapia apropiada para la etapa y el subconjunto histológico de linfoma maligno con las limitaciones impuestas por la infección del VIH, hasta la fecha enfermedad incurable.[1] Además de la terapia antitumoral, los elementos esenciales de una estrategia terapéutica óptima contra el linfoma no Hodgkin incluye terapia antirretroviral, profilaxis para infecciones oportunistas y reconocimiento y tratamiento rápidos de las infecciones concurrentes. [2]Los pacientes con reacción positiva al VIH e inmunodeficiencia subyacente tienen poca reserva de médula ósea, comprometiendo de ese modo el potencial para la intensidad de la dosis de fármacos. Hay un riesgo de infección oportunista intercurrente, que también puede conducir a una disminución en la entrega de los fármacos. Además, la quimioterapia misma compromete el sistema inmune aumentando así la probabilidad de infección oportunista. En general, las tasas de respuesta son más bajas que para una población no infectada de VIH. Ocurren respuestas completas, pero tienden a ser de duración más corta con recaídas frecuentes. El asunto es si el potencial curativo de la quimioterapia de dosis alta está tan afectado por la morbilidad y la mortalidad relacionada con el tratamiento que se deba usar quimioterapia de dosis baja. La mayoría de los estudios han empleado una intensidad inferior de dosis, y los retrasos en el tratamiento han sido comunes. Algunos investigadores han tratado de usar regímenes intensivos, produciendo una supervivencia general mediana en los pacientes tratados de entre 6 y 9 meses.[3-6]

Los pacientes con los pronósticos más favorables y supervivencia prolongada tienden a tener un conteo de linfocitos CD4 superior a 100/microlitro, menos enfermedad (etapa I o II), ningún síntoma systémico, buen nivel funcional, además de no tener ningún síntoma sistémico ni ninguna afección del sistema nervioso central o de la médula ósea. La intensidad óptima de la dosis de quimioterapia en estos pacientes se encuentra en evaluación clínica. En un estudio aleatorio prospectivo, 198 pacientes seropositivos al VIH, con linfoma agresivo sin tratar, recibieron una terapia de dosis estándar con metotrexato, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona(m-BACOD) más factor estimulante de la colonia de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o una dosis reducida de m-BACOD con GM-CSF administrado según se necesitara.[7] No hubo diferencias en las tasas de respuesta, de supervivencia sin enfermedad ni de supervivencia (la supervivencia mediana fue de 8 meses).[7][Nivel de evidencia:

1A] Las dosis reducidas de m-BACOD causaron menos efectos hematológicos tóxicos y días de hospitalización sin perder su eficacia. Fuera del contexto de un ensayo clínico, la quimioterapia de dosis baja debe tenerse en cuenta para la mayoría de los pacientes con infección VIH y un conteo de linfocitos CD4 menor de 200. Aunque la terapia m-BACOD se utilizó en el ensayo aleatorio, muchos clínicos ahora emplean la mitad de la dosis de CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona).[8] Los pacientes con VIH y conteo de linfocitos CD4 por encima de 200 pueden tolerar la quimioterapia a dosis entera con menos complicaciones; todavía no se sabe si la eficacia en este grupo de pacientes se vería comprometida por una terapia de dosis baja. Se puede administrar ya sea una dosis modificada o dosis completa de CHOP en combinación con la terapia antirretroviral altamente activa. [2,9]

Bibliografía:

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8. Ratner L, AIDS Associated Malignancies Clinical Trials Consortium: Phase II Pilot Study of Combination Chemotherapy Modified Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone and Combination Antiviral Therapy in the Treatment of AIDS-Related Non-Hodgkin's Lymphoma (Summary Last Modified 04/2001), AMC-005, clinical trial, completed, 04/01/2000.
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LINFOMA PERIFERICO/SISTEMICO RELACIONADO CON EL SIDA

Se ha informado que un gran número de estudios retrospectivos, y varios estudios prospectivos, usan regímenes como la combinación de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP) y la combinación de dosis intermedia de metotrexato, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona (m-BACOD), como se emplea comúnmente con linfomas agresivos no relacionados con el SIDA.[1-4] En general, estos estudios han combinado los diversos subgrupos histológicos de linfomas periféricos sistémicos relacionados con el SIDA. A diferencia de los linfomas no relacionados con el VIH, los investigadores han tratado los linfomas difusos de células grandes o inmunoblásticos como lo han hecho con los linfomas de células pequeñas no hendidas. Estos estudios han revelado que las remisiones completas son posibles, aunque las respuestas son a menudo de duración corta y las recaídas son frecuentes. Los pacientes que entran en remisión tienen mayor probabilidad de tener menos enfermedad, sin afección de la médula ósea o del sistema nervioso central (SNC), sin enfermedad previa definidora del SIDA y con mejor nivel funcional. Aquellos pacientes en riesgo de comprometer subsecuentemente el SNC incluye aquellos con compromiso de la médula ósea o aquellos con el virus Epstein-Barr que haya sido identificado en el tumor primario o en el fluído cerebroespinal(mediante Reacción en Cadena de la Polimerasa.)[5-7] Usualmente se toma en cuenta la quimioterapia intratecal para estos pacientes que corren un riesgo mayor de compromiso del SNC. Se ha observado respuestas completas generales aproximadamente en el 50% de los pacientes. La tasa de respuesta completa y el tiempo de supervivencia es mayor en los pacientes con linfoma difuso de células grandes. No se sabe a ciencia cierta si los pacientes con linfoma inmunoblástico y de células pequeñas no hendidas tienen un pronóstico peor; éste varía de una serie a otra.[8]

No se conoce el régimen de tratamiento más apropiado para pacientes con linfoma relacionado con el SIDA. Los retrasos en la terapia y las reducciones de dosis son a menudo necesarios, y algunos investigadores han abogado por el empleo de regímenes quimioterapéuticos de dosis más baja. Como la mielosupresión y las infecciones oportunistas son los efectos tóxicos predominantes, los esfuerzos se han enfocado en combinar la quimioterapia de combinación con los factores estimuladores de colonias y la terapia antirretroviral. Se observó menos mielosupresión cuando una infusión de 96 horas de ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido (CDE) se combinó con filgastrim (G-CSF) y didanosina (ddI).[9] Se puede administrar una dosis modificada o completa de CHOP en combinación con la terapia antirretroviral altamente activa. [10]

El Consorcio Estadounidense sobre la Malignidad del SIDA está comparando la dosis estándar de CHOP con o sin rituximab (el anticuerpo monoclonal anti-CD20). [11] Dos de los pacientes que sufrieron recaída después de la quimioterapia de combinación para tratar el linfoma asociado con el VIH siguen en remisión por más de 20 meses después de la quimioterapia en dosificación alta y el transplante de células madres periferales autólogas. [12] Este consorcio está estudiando este enfoque más a fondo.

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LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL RELACIONADO CON EL SIDA

La radioterapia sola se ha empleado generalmente en este grupo de pacientes. Con dosis entre 3500 y 4000 cGy, la supervivencia mediana ha sido solamente de 72 a 119 días.[3,13,14] La supervivencia es más larga en los pacientes más jóvenes con un mejor nivel funcional y ausencia de infección oportunista.[15] La mayoría de los pacientes responde al tratamiento mostrando una mejoría parcial de los síntomas neurológicos. Las autopsias han revelado que estos pacientes mueren de infecciones oportunistas así como de progresión del tumor. El tratamiento de estos pacientes también está complicado por otras infecciones del SNC relacionadas con el SIDA, entre ellas, la encefalitis subaguda del SIDA, la encefalitis citomegaloviral y encefalitis toxoplásmica. Se ha informado sobre las remisiones espontáneas después de la terapia antirretroviral altamente activa. [16]

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