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La definición de un CUP varía de un estudio a otro; sin embargo, por lo menos, esta determinación deberá incluir una biopsia del tumor y una historia clínica minuciosa y examen físico completo que incluya exámenes de la cabeza y el cuello, el recto, la pelvis y el seno; radiografías del tórax; un recuento completo de glóbulos, urianálisis y un examen de las heces para la detección de sangre oculta. El valor de otras pruebas radiográficas se tratará en la sección de información de las etapas. Cuando estos resultados no revelan signos de una lesión primaria potencial y la biopsia no es consistente con un tumor primario en el sitio de la biopsia, se debe asumir la presencia de un CUP. La mayoría de los CUP son adenocarcinomas o tumores indiferenciados; con menor frecuencia, los carcinomas escamocelulares, melanomas, sarcomas y los tumores neuroendocrinos también pueden presentarse con un sitio primario de origen que no se puede determinar. Los ejemplos más extremos ocurren en el 15% a 25% de pacientes en quienes el diagnóstico del sitio primario no puede determinarse ni aun por exámenes post mortem.[6]
El pronóstico para los pacientes con CUP es precario. En grupo, la supervivencia media es de aproximadamente 3 a 4 meses en la mayoría de los estudios con menos del 25% y 10% de los pacientes vivos a 1 y 5 años, respectivamente. CUP está representado por un grupo heterogéneo de enfermedades las cuales se han presentado con metástasis como la manifestación primaria. Aunque la mayoría de las enfermedades son relativamente refractarias a tratamientos sistémicos, hay ciertas presentaciones clínicas de CUP que tienen un pronóstico mucho mejor. En cada caso, existen detalles clínicos y patológicos únicos que requieren consideración para lograr un manejo apropiado y potencialmente curativo.[6-9]
Una reexaminación retrospectiva de 657 pacientes consecutivos con CUP (270 pacientes adicionales fueron excluidos como resultado de la identificación de una malignidad primaria, un tipo de célula no carcinoma, o debido a la ausencia de malignidad) reportó varias variables de importancia pronóstica significativa identificadas a través de análisis multivariados. El compromiso de los ganglios linfáticos y la histología neuroendocrina fueron asociados con una supervivencia más larga; el sexo masculino, aumento en el número de sitios de órganos comprometidos, histología de adenocarcinoma y el compromiso hepático fueron factores de pronóstico desfavorables.[10] También se ha notado que el compromiso adrenal es de pronóstico precario.[11]
Conceptualmente, CUP representa un tumor que tiene una mayor propensión a diseminación "prematura" clínicamente aparente que la presentación más común en la cual el tumor primario es aparente con o sin metástasis.
La distribución de sitios primarios que tienen la probabilidad de darse en CUP contrasta con la distribución de adenocarcinomas primarios principales, según los datos presentados en SEER (Survival and End Results Program). La mayoría de los estudios a gran escala han revelado que los carcinomas de pulmón y páncreas son los carcinomas primarios más comunes que se presentan inicialmente como CUP. Otras malignidades comunes como cánceres colorrectales, del seno y de la próstata se presentan con poca frecuencia como CUP.[6-9]
El patrón de propagación de CUP en el momento del diagnóstico puede proporcionar indicios en cuanto a la probabilidad de si la enfermedad primaria se encuentra arriba o debajo del diafragma. Las metástasis pulmonares son dos veces más comunes en sitios primarios que por último se encuentran encima del diafragma. Las metástasis hepáticas son más comunes a partir de la enfermedad primaria debajo del diafragma. El patrón de metástasis de un carcinoma que se presenta como CUP puede ser significativamente diferente al que se esperaría de una presentación usual. Por ejemplo, las metástasis óseas son aproximadamente tres veces más comunes en cáncer pancreático que se presenta como CUP, mientras que la metástasis ósea a partir de cáncer pulmonar es cerca de 10 veces menos común cuando se presenta como CUP comparada con la presentación usual. Las bases biológicas de estas diferencias en presentación, incidencia y patrón de metástasis se desconocen actualmente.[6]
Aunque sólo una minoría de pacientes tendrá enfermedad curable o una enfermedad para la cual existe un beneficio paliativo substancial, no se debe perder o ignorar el uso apropiado del diagnóstico patológico y estudios radiográficos seleccionados especiales que proporcionarán un beneficio óptimo para pacientes que presentan CUP.
La complejidad de la evaluación patológica tiende a estar inversamente relacionada con el grado de diferenciación tumoral. Para tumores bien o moderadamente diferenciados, el diagnóstico patológico de un cáncer epitelial versus linfoma, sarcoma, melanoma o un tumor de células germinales, por ejemplo, a menudo es evidente. Colorantes histológicos comúnmente utilizados, como mucicarmín o ácido periódico-Schiff sensible a diastasa pueden ser importantes en la confirmación del diagnóstico de ciertos tumores de origen gastrointestinal o renal.
Estudios especiales pueden ayudar a distinguir tumores más precariamente diferenciados.[2,3] A menudo, la distinción genérica entre un tumor mal diferenciado de origen epitelial, hematopoyético o neuroectodérmico (p.ej., melanoma) es de importancia.
Se ha hecho uso del análisis de microsatélite para evaluar las alteraciones genéticas en los ganglios linfáticos cervicales. Estas alteraciones fueron idénticas a las observadas en 18 pacientes con hitología normal de la mucosa y ganglios malignos, lo que indica el sitio de origen de un tumor primario.[4]
Otras pruebas diagnósticas:
Análisis inmunohistoquímico:
Varios estudios pueden ser importantes para poder hacer estas distinciones generales, en particular, los estudios que evalúan la coloración para las queratinas, leucocito antígeno común y S-100, un antígeno neuroectodérmico expresado en melanomas.[5]
Antígeno específico de la próstata, análisis (PSA):
Este estudio histoquímico puede diferenciar con precisión tumores de origen prostático de otros tipos de cáncer. Con mayor frecuencia el cáncer de la próstata se encuentra como un cáncer prostático obvio a través de un examen digital rectal. Sin embargo, aproximadamente el 3% de los CUP resultan ser finalmente cáncer prostático. Estos cánceres, como se indica anteriormente, parecen tener una distribución metastática diferente a la distribución ósea predominante que por lo general se encuentra en el cáncer de la próstata.
Por lo tanto, cuando existe alguna sospecha de que la enfermedad primaria pudo haberse originado en la próstata, la especificidad de la prueba y la disponibilidad de enfoques hormonales relativamente no tóxicos recalcan la necesidad de evaluar esta posibilidad de diagnóstico en el entorno de CUP.[6]
Gonadotropinas coriónicas humanas (HCG) y alfa-fetoproteína análisis (AFP):
Colorantes inmunohistoquímicos están disponibles para estas dos proteínas. Aunque ninguna es totalmente específica para tumores de células germinales (HCG y AFP) o hepatoma (AFP), son importantes porque los tumores de células germinales se tratan eficazmente con quimioterapia de combinación. Uno de los tumores indiferenciados que se presentan como CUP, puede ser el tumor de células germinales, cuyo reconocimiento conduciría a una respuesta clínica sustancial o inclusive a la cura.[7] El hallazgo de tumores de células germinales por análisis genético ha sido asociado con una tasa de respuesta alta a la terapia de cisplatino, sugiriendo así que los estudios moleculares o citogenéticos pueden ser útiles en la identificación de tumores no diferenciados que de lo contrario no son clasificables.[8]
Análisis de Reacción en cadena de la polimerasa:
En los pacientes en que se sospecha carcinoma nasofaríngeo, se puede usar amplificación de DNA de genomas del virus de Epstein-Barr (EBV) para el diagnóstico con tejido obtenido por biopsia de aspiración de aguja fina. La presencia de EBV en metástasis de un tumor primario oculto sugiere el desarrollo de un carcinoma nasofaríngeo evidente.[9] Un estudio ha mostrado que el marcador cromosómico i(12p) puede ser usado como un instrumento diagnóstico en pacientes en los que se sospecha tumores de célula germinal en las regiones de la línea media.[10]
Análisis de Microscopía electrónica:
La evaluación microscopía electrónica (EM) a veces puede ayudar en el diagnóstico de CUP. En particular, la presencia de desmosomas y haces de tonofilamentos son característicos de cánceres escamocelulares. La presencia de gránulos centrales que son diagnóstico de origen neuroendócrino se ve en tumores neuroendocrinos mal diferenciados de sitio primario desconocido.[11]
Espacios acinares y espacios microacinosos se ven en adenocarcinomas. Gránulos de electrón de secreción densa se ven en tumores de origen neuroectodérmico. Se pueden encontrar premelanosomas en la mayoría de melanomas amelanóticos.
Las características anteriormente mencionadas se asocian en general con diferenciación a lo largo de una línea específica. A menudo tumores mal diferenciados no muestran tales características, haciendo que la evaluación EM tenga poco valor. Se estima que EM puede ayudar a distinguir un diagnóstico primario que no ha sido obtenido por microscopía liviana aproximadamente un 10% de las veces.[12-14]
La radiografía del tórax se ha convertido en un procedimiento casi de rutina en la práctica de la medicina general. Aunque las radiografías del tórax se llevan a cabo en forma rutinaria, en el entorno de CUP, no existen características distintivas que separen claramente el tumor primario de la enfermedad metastática dentro del tórax. La tomografía computarizada (CT) abdominal es la única prueba radiográfica que con frecuencia puede ser de valor en la definición del sitio primario. El valor de las tomografías computarizadas (CT) abdominales puede deberse a la representación desmesuradamente alta de cáncer pancreático en el proceso de CUP.[1] Sin embargo, con la excepción del cáncer del ovario, las tomografías computarizadas rara vez identifican cánceres primarios tratables.[2,3]
La biología clínica de la enfermedad, los tipos de tumores con mayor frecuencia detectados y el alto nivel de inexactitud en los estudios radiográficos no supervisados hacen relucir el tema de costos y efectividad en el conjunto de exámenes de diagnóstico intensivo realizados. Dos estudios han indicado que hay una proporción negativa alta de costo/beneficio en cuanto a una evaluación clínica extensa no supervisada. En uno de esto estudios se indica un aumento del 9.5% de supervivencia a 1 año a un costo de 2-8 millones de dólares. El enfoque más razonable es desarrollar un conocimiento integral de la manera en que pacientes de CUP se presentan y recordar que esta presentación se asocia con una tremenda heterogeneidad en lo referente a resultados.[4-9]
Ganglios linfáticos cervicales:
Un diagnóstico histológico de carcinoma metastático en ganglios cervicales requiere un examen meticuloso del tracto superior aero-respiratorio. Histológicamente, estos tumores son tumores de carcinoma de células escamosas, tumores del adenocarcinoma o tumores anaplásicos. El adenocarcinoma metastático por lo general está asociado con un pronóstico precario. Aproximadamente 2% a 5% de pacientes con carcinoma primario de células escamosas de la cabeza y región del cuello se presentarán con adenopatía cervical como manifestación primaria de la enfermedad; cerca del 10% de este grupo se presentará con adenopatía bilateral. La tasa de supervivencia a 3 años oscila entre 35% y 59% cuando los pacientes con tumores escamosos o indiferenciados se tratan con radioterapia radical, cirugía o ambos.[10-12]
Carcinomas precariamente diferenciados:
Los investigadores han definido una subpoblación de pacientes potencialmente curables con una o más de las siguientes características: menores de 50 años de edad; distribución del tumor en las regiones de la línea media, ganglios pulmonares múltiples o ganglios linfáticos, niveles séricos elevados de gonadotropina coriónica humana (HCG) beta, o alfa-fetoproteína (AFP); células positivas a beta HCG o AFP por coloración inmunohistoquímica; la presencia de gránulos neuroendocrinos; evidencia clínica del crecimiento rápido de tumores, tumores que fueron muy sensibles a quimioterapia o radioterapia. En revisión retrospectiva, muchos de estos pacientes, incluyendo algunos que presentaron respuesta completa a quimioterapia, no tuvieron ninguna característica histopatológica reconocible de tumores de células germinales.[13-15] Un estudio ha mostrado que el marcador cromosómico i(12p) puede ser usado como un instrumento diagnóstico en pacientes en los que se sospecha tumores de célula germinal en las regiones de la línea media.[16]
Melanoma metastático a un solo sitio ganglionar:
Aproximadamente 5% de pacientes con melanoma maligno se presentará sin un sitio primario documentado. En tales casos, el patrón de metástasis ganglionar por lo general sigue el modelo previsto para mujeres y hombres con adenopatía inguinal y axilar, respectivamente. Colorantes especiales y microscopía electrónica pueden ser importantes en el establecimiento del diagnóstico. Los pacientes con este diagnóstico deben, como aquéllos con melanoma de etapa II, someterse a una disección radical de los ganglios linfáticos. Las características de supervivencia son idénticas a las vistas en melanoma de etapa II con un sitio primario documentado.[5,17-19] (Para mayor información ver el sumario del PDQ sobre Cáncer del seno)
Metástasis axilar aislada:
Está documentado que por último la mayoría de los pacientes que presentan metástasis ganglionar encima del diafragma, tienen la malignidad primaria supradiafragmática más común, p.ej., cáncer de pulmón. Sin embargo, la presencia de metástasis axilar aislada en mujeres añade otra posibilidad. Algunos estudios que incluyen un número pequeño de pacientes han demostrado que aproximadamente la mitad de pacientes que se presentan con metástasis axilar aislada de un adenocarcinoma finalmente mostrarán tener cáncer del seno. Aunque algunas de estas pacientes tendrán un mamograma positivo después de la evaluación inicial, aproximadamente la mitad de éstas no lo tendrá. Cuando estas pacientes son tratadas con escisión local, o como si tuvieran cáncer primario del seno, se ha obtenido una supervivencia de entre 2 y 10 años en aproximadamente 10% de las pacientes. La disponibilidad de receptor de estrógeno (ER, siglas en inglés) y ensayos con receptores de progesterona (PR, siglas en inglés) puede ayudar en este diagnóstico, y estos estudios deben realizarse en este entorno. Si el entorno clínico es compatible con cáncer del seno y se elevan los niveles de ER y/o PR, CUP con esta distribución debe tratarse como cáncer del seno. [1,4,20](Para mayor información ver el sumario del PDQ sobre Cáncer del seno)
Metástasis del ganglio inguinal:
El carcinoma escamoso detectado en los ganglios linfáticos inguinales es casi siempre metastático del área genital o anal/rectal. En las mujeres, se aconseja un examen cuidadoso de la vulva, vagina y cuello uterino, con biopsia de cualquier área sospechosa. El pene de hombres no circuncisos debe inspeccionarse cuidadosamente. En ambos sexos, el área anorrectal debe examinarse cuidadosamente, incluyendo biopsia de áreas sospechosas. Se presentan metástasis aisladas en el sistema central nervioso, el hígado y el tracto genitourinario. Se puede encontrar información sobre estas presentaciones en los sumarios del PDQ que detallan específicamente su manejo.
Además de las situaciones anteriores, existen ciertos casos en los cuales se puede lograr paliación significativa en los pacientes con CUP. Los cánceres del seno, la próstata, el ovario y la tiroides son todas malignidades tratables, inclusive cuando son metastáticas; éstas representan aproximadamente el 15% de todos los tumores de CUP. Del mismo modo que otras presentaciones de CUP, el modelo de propagación de estas neoplasias malignas es algo atípico. Por ejemplo, pacientes con cáncer de la próstata que se presentan con CUP tienen una incidencia desmesuradamente alta de metástasis a sitios no óseos como el pulmón (75%), el hígado (50%) y el cerebro (25%). Las metástasis óseas son también menos comunes en el cáncer de la tiroides que se presentan como CUP que las metástasis del pulmón.
Una serie de más de 220 pacientes con estado excelente de desempeño se trató con quimioterapia de combinación agresiva. Esta quimioterapia por lo general consistió de vinblastina, bleomicina y cisplatino; sin embargo, algunos pacientes recibieron una modificación de este régimen que contiene doxorrubicina y algunos recibieron etopósido en lugar de vinblastina. La tasa de respuesta fue de 63%, con una tasa de respuesta completa de más de 26% y una supervivencia libre de enfermedad a largo plazo de 16%.[3] Se encontró que los Regímenes que contenían carboplatina, tenían una actividad equivalente.[4] Una combinación basada en placlitaxel produjo una tasa de respuesta del 47% en 35 pacientes con varios tipos histológico de carcinomas de origen desconocido.[5]
Opciones de tratamiento:
disección radical de ganglios linfáticos
La mayoría de pacientes no tendrá una fuente primaria definible. Para tales pacientes, una variedad de enfoques de quimioterapia de combinación han sido tratados con poco éxito. Ningún tratamiento puede considerarse estándar en el presente. Por lo tanto, tales pacientes deben considerarse en ensayos clínicos disponibles. Si necesita información sobre pruebas clínicas en curso del NCI, estas están disponibles en (Http: //cancer.gov/clinical_trials).
Date Last Modified: 07/2002
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