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El melanoma es un tumor maligno de melanocitos, células derivadas de la cresta neural. A pesar de que la mayoría de los melanomas se originan en la piel, también podrían crecer en las superficies mucosas o en otros lugares en los cuales las células de la cresta neural han emigrado. El melanoma ocurre predominantemente en adultos y más de la mitad de los casos surgen en áreas de la piel que son aparentemente normales. Entre los primeros signos en el nevo que sugieren cambios malignos están una decoloración más oscura o variable, comezón, un aumento de tamaño o el desarrollo de formas satélites. La ulceración o hemorragia son signos que aparecen posteriormente. El melanoma en mujeres ocurre más comúnmente en las extremidades, y en los hombres en el tronco o en la cabeza y cuello, pero puede surgir en cualquier sitio de la superficie cutánea. Ante cualquier lesión sospechosa deberá hacerse una biopsia, preferentemente mediante una escisión local, y deberá ser examinada por un patólogo con experiencia para ver las microetapas. Nunca deberán "afeitarse" ni cauterizarse las lesiones sospechosas. Los estudios que se han llevado acabo muestran que es difícil hacer la distinción entre las lesiones pigmentadas benignas y los melanomas en etapa temprana, y hasta los dermopatólogos con experiencia pueden tener diferentes opiniones. Se debe considerar una segunda revisión por un patólogo capacitado para de esta manera reducir la posibilidad de un mal diagnóstico de un paciente. [1]
El pronóstico se ve afectado por factores clínicos e histológicos y por la localización anatómica de la lesión. El espesor y/o nivel de invasión del melanoma, índice mitótico, presencia de infiltración tumoral de linfocitos, el número de ganglios linfáticos regionales implicados y ulceración o hemorragia en el sitio primario afectan el pronóstico. [2-5] Los satélites microscópicos de melanoma en etapa I pueden ser un factor histológico de pronóstico precario, pero esto es controversial.[6] Los pacientes más jóvenes, de género femenino, y que presentan melanoma que se origina en las extremidades, generalmente tienen un mejor pronóstico.[2-5]
La clasificación clínica se basa en si el tumor se ha diseminado a los ganglios linfáticos regionales o a sitios distantes. En el caso de la enfermedad clínicamente confinada al sitio primario, mientras mayor sea el espesor y profundidad de la invasión local del melanoma, mayor la probabilidad de metástasis en los ganglios linfáticos o sistémico y peor el pronóstico. El melanoma se puede diseminar mediante extensión local a través de los ganglios linfáticos y/o rutas hematógenas a sitios distantes. Cualquier órgano puede estar complicado por metástasis, pero los pulmones y el hígado son sitios comunes. El riesgo de recaída puede disminuir considerablemente con el tiempo, aunque las recaídas tardías son comunes.[7,8]
La microetapa del melanoma maligno se determina mediante el examen histológico, el grosor vertical de la lesión en milímetros (clasificación de Breslow) o por el nivel anatómico de la invasión local (clasificación de Clark). La etapa de Breslow sobre el grosor es mejor reproducible y se predice con mayor precisión el comportamiento posterior del melanoma maligno en lesiones de más de 1.5 milímetros de grosor y éste deberá siempre reportarse. Para lograr exactitud en la clasificación de la microetapa del tumor primario se requiere que un patólogo experimentado haga una evaluación histológica concienzuda del espécimen en su totalidad. Las estimaciones de pronóstico deberán ser modificadas de acuerdo al sexo y sitio anatómico así como también de acuerdo a la evaluación clínica e histológica.
nivel V: invasión a través de la dermis reticular en el tejido subcutáneo
El Comité Estadounidense Conjunto Sobre el Cáncer, ha designado las etapas mediante clasificación TNM, para definir el melanoma.[3]
Metástasis distante (M)
Los melanomas con un grosor de Breslow mayor de 1.0 mm son todavía curables en una proporción significativa de los pacientes. Pero el riesgo de desarrollar metástasis sistémicas o de ganglios linfáticos aumenta conforme aumenta el grosor de la lesión primaria. El tratamiento local para estos melanomas consiste en escisión quirúrgica con márgenes basados en el grosor de Breslow y la ubicación anatómica. En la mayoría de los melanomas de 1 a 4 mm de grosor, esto significa 2.0 cm de márgenes de escisión radial, y para los melanomas mayores de 4 mm de grosor, 2 a 3 cm de márgenes radial. Estos pacientes también deberían tomarse en cuenta para realizarles una biopsia de ganglios linfáticos seguida de una resección completa ganglionar si los ganglios centinela son microscópica o macroscópicamente positivos. La biopsias de los ganglios centinelas deben llevarse acabo antes de practicarse una escisión amplia del melanoma primario para asegurarse de un mapeo linfático preciso. Los pacientes con melanoma con un grosor de Breslow mayor de 4 mm deberán tomarse en cuenta para participar en una terapia adyuvante con interferón de alta dosis.
Algunos melanomas que se han diseminado a los ganglios linfáticos regionales pueden ser curables por medio de una escisión local amplia del tumor primario y remoción de los ganglios linfáticos regionales afectados.[3-6] En un ensayo aleatorio, controlado, prospectivo el interferón adyuvante de alta dosis ha demostrado aumentar la supervivencia general libre de recaídas cuando se comparó con la observación. [7] Un ensayo aleatorio subsiguiente llevado acabo por el mismo grupo de investigadores en el que utilizaron el mismo régimen de altas dosis de interferón confirmó la parte libre de recaídas pero no la ventaje en la supervivencia en general. [8] Un tercer ensayo aleatorio, en cambio demostró ambas cosas o sea tanto la supervivencia en general como la supervivencia libre de recaída de las altas dosis de interferón cuando se le comparó con una vacuna gangliósida. [9] Los clínicos deben estar concientes que los regímenes con altas dosis de interferón conllevan efectos secundarios substanciales, y por tanto los pacientes deben ser monitoreados de cerca. La quimioterapia adyuvante no mejora la supervivencia. Un ensayo clínico al azar en etapa III realizado en varios centros con pacientes con melanoma primario de alto riesgo en un miembro, no presentó ningún beneficio de perfusión aislada del miembro con melfalán en relación a permanecer supervivencia sin enfermedad o supervivencia en general, cuando se compara con la cirugía sola.[10]
El melanoma que se ha diseminado a sitios distantes es raras veces curable con terapia estándar, a pesar de que con altas dosis de interleucina-2 (IL-2) se ha informado que produce tasa de respuesta durables en un número pequeño de pacientes. [11,12] En pacientes con metástasis sistémicas confinada a un sitio anatómico, la supervivencia a largo plazo ocasionalmente se logra con resección completa de toda la enfermedad metastática.[13-16] Todos los pacientes con metástasis distante son candidatos apropiados para participar en un ensayo clínico en el que se exploran nuevas formas de tratamiento, que incluye quimioterapia de combinación, con modificadores de la respuesta biológica (como los anticuerpos monoclonales específicos, interferón IL-2 o el factor de necrosis tumoral alfa), vacuna de inmunoterapia o bioquimioterapia (quimioinmunoterapia).
Se ha informado que el melanoma maligno es el tumor que con más frecuencia retrocede espontáneamente, pero la incidencia de regresiones espontáneas completas es de menos del 1%. [17]
Los pacientes en todos los estados del melanoma se consideran buenos candidatos para ensayos clínicos en curso.
Cuando el PDQ designa a un tratamiento como "estándar" o "en evaluación clínica", esto no debe tomarse como base para determinar si se otorgan reembolsos.
Las lesiones T1 pueden ser tratadas conservadoramente con márgenes de escisión radical de 1.0 centímetro.[1,2] Los pacientes con lesiones de T2 pueden requerir una escisión quirúrgica del tumor primario más amplia. Los resultados de dos ensayos clínicos aleatorios han demostrado que para los melanomas de un grosor intermedio (>0.75-4.0 milímetros), el margen quirúrgico no debe ser de más de 2 centímetros. [3-5] Ambos estudios compararon márgenes de 2 centímetros con márgenes más amplios (i.e. 4 ó 5 centímetros), y no se encontró diferencia significativa en la recurrencia local, de metástasis distantes o de supervivencia en un período de observación de 10 años o más para ambos ensayos. En uno de los estudios, la reducción en los márgenes de 4 centímetros a 2 centímetros se relacionó con una disminución estadísticamente significativa en la necesidad de hacer injertos de piel(de 46% a 11%, p<.001) y en una reducción en los días de hospitalización.[5] Dependiendo de la ubicación del melanoma, la mayoría de los pacientes pueden someterse a este procedimiento el cual ahora se lleva acabo ambulatoriamente.
No se ha demostrado ningún beneficio con la disección electiva de los ganglios linfáticos regionales en los melanomas en etapa 1. Sin embargo, el mapeo linfático y biopsia ganglionar centinela en pacientes que presentan tumores de grosor intermedio o que se han ulcerado podrían permitir la identificación de aquellos individuos con enfermedad ganglionar oculta que podrían beneficiarse de una linfadenectomía regional y terapia adyuvante. [6-9] Todavía hay resultados pendientes de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorio en el que se está comparando la escisión amplia local sola, con la escisión amplia local más el mapeo linfático intraoperativo y la linfadenectomía selectiva en pacientes con glanglios linfáticos clínicamente negativos. [10]
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:
Debido a la alta tasa de fracasos en el tratamiento en el subconjunto de pacientes en etapa clínica I, con enfermedad ganglionar oculta, los ensayos clínicos están evaluando nuevas técnicas para detectar las metástasis ganglionares submicroscópicas centinelas para así identificar aquellos pacientes que podrían beneficiarse de una linfadenectomía regional con o sin terapia adyuvante. Uno de los objetivos de la actual fase III en curso "Sunbelt Melanoma Trial" es determinar los efectos de la linfadenectomía con o sin intereferon alfa-2b de altas dosis adyuvantes versus la observación sobre la supervivencia libre de complicaciones o la supervivencia en general en pacientes con metástasis de ganglios linfáticos submicroscópicos centinela, los cuales se pueden detectar solamente mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (p.ej., ganglio linfático centinela con histología negativa e inmunohistoquímica. [11] No se ha informado de datos sobre la supervivencia de este estudio en específico. Un estudio en curso sobre el diagnóstico esta probando la combinación de la trascripción inversa y el PCR (RT-PCR) en la detección de la trascripción del antígeno del tumor melanoma en los ganglios linfáticos y las muestras de sangre periférica. [12]
Los resultados de dos ensayos clínicos aleatorios han demostrado que para los melanomas de grosor intermedio(>.75-4.0 milímetros), los márgenes quirúrgicos no deben ser de más de 2 centímetros.[1-3] Ambos ensayos compararon márgenes de 2 centímetros con márgenes más amplios (p.ej. 4 ó 5 centímetros), no hubo una diferencia significativa en las tasad de recurrencia locales, de metástasis distantes o de supervivencia total en un período de observación de 10 años. La reducción de los márgenes de 2 a 4 centímetros se relacionó con una disminución significativa en la necesidad de injertos de piel (de 46% a 11% p<.001)y una reducción en los días de hospitalización.[3] Dependiendo de la ubicación del melanoma, la mayoría de los pacientes pueden ahora someterse a esta operación ambulatoriamente.
A pesar de que las disecciones profilácticas de los ganglios linfáticos regionales se ha utilizado en pacientes con melanoma en etapa II, cuatro ensayos aleatorios prospectivos no han demostrado un beneficio determinado de este procedimiento en términos de supervivencia. [4-7]
La biopsia de ganglios linfáticos centinela y mapeo linfático se ha utilizado para evaluar la presencia de metástasis oculta de los ganglios regionales de pacientes con enfermedad en etapa II, potencialmente identificando aquellos individuos que podrían obviar la morbilidad de la disección regional de ganglios linfáticos y los individuos que podrían beneficiarse de la terapia adyuvante.[8-12] La precisión diagnóstica de la biopsia de ganglio linfático centinela ha sido demostrada en varios estudios con una tasa de falso negativo de 0% a 2%.[8,13-17] Mediante la utilización de un colorante vital azul y un agente radiofarmacéutico el cual se inyecta en el lugar del tumor primario, puede detectar el primer nódulo linfático en la cuna linfática que drena la lesión, extirparse, y examinarse microscópicamente. Si se detecta un melanoma metastático se puede llevar acabo una linfadenectomía regional completa a manera de segundo procedimiento. Para asegurar la identificación precisa del nódulo linfático centinela se debe llevar acabo un mapeo linfático y extirpación del nódulo linfático centinela antes de la escisión amplia del melanoma primario.
A la fecha, no se ha publicado dato alguno de ensayos prospectivos sobre la importancia clínica del melanoma micrometastásico en los ganglios linfáticos regionales, pero algunas pruebas indican que los pacientes con tumor de grosor intermedio de metástasis oculta, la supervivencia es mejor entre los pacientes que se someten a una linfadenectomía regional inmediata que entre aquellos que demoran en someterse a una linfadenectomía hasta la aparición de una metástasis ganglionar.[7] Debido a que estos hallazgos surgieron de un subconjunto post-hoc de análisis de datos de un ensayo aleatorio, debe aceptarse con cierta precaución. Los resultados de un ensayo multicéntrico aleatorio en el que se compara la escisión amplia local sola con la escisión amplia local más linfadenectomía selectiva y mapeo linfático intraoperativa en pacientes con nódulos linfáticos clínicamente negativos.[18]
Un análisis retrospectivo de valores pareados de 534 pacientes encontró una tasa de equivalencia de supervivencia general a 5 años de mapeo linfático de biopsia de ganglios linfáticos centinela y linfadenectomía regional en pacientes con ganglios positivos centinela versus disección de nódulos linfáticos electivos, pero la biopsia de ganglios linfáticos centinela fue más eficaz en la identificación de metástasis nodal oculta en aquellos pacientes con tumores de grosor intermedio.[19]
Terapia adyuvante:
Un estudio controlado aleatorio multicéntrico a comparado los regímenes de altas dosis de alfa interferón-2b (20 millones de unidades por metro cuadrado de superficie corporal por día administrada de forma intravenosa por 5 días a la semana durante 4 semanas, después 10 millones de unidades por metro cuadrado de superficie corporal por día administrado subcutáneamente 3 veces a la semana durante 48 semanas)para observación.[20] Este estudio incluye 287 pacientes en alto riesgo de recurrencia después de una cirugía potencialmente curativa de melanoma (los pacientes con melanoma > de 4 milímetros en grosor sin complicación ganglionar, o pacientes con melanomas de cualquier grosor con ganglios linfáticos positivos). Los pacientes que han presentado melanoma recurrente que solamente implican los ganglios regionales fueron también calificaron. Después de un seguimiento medio de 7 años, este ensayo demostró una significativa prolongación de las supervivencia sin complicaciones (p=.0023)la supervivencia en general (p=.0237)en aquellos pacientes que reciben altas dosis de interferón.
La supervivencia general media de pacientes que recibieron el régimen de altas dosis de interferón alfa-2b fue de 3.8 años en comparación con 2.8 años de el grupo de información. [20] [Nivel de evidencia: 1iiA] Sin embargo, un análisis de subconjunto de pacientes en etapa II falló en demostrar beneficio alguno en las altas dosis de interferón en términos de supervivencia en general o supervivencia sin complicaciones. Debido a que el número de pacientes en etapa II fue pequeño en este análisis de subconjunto, es difícil llegar a conclusiones significativas de este estudio con respecto a este grupo específico.
Un estudio subsiguiente controlado aleatorio multicéntrico llevado acabo por el mismo grupo de investigadores comparó el mismo régimen de alta dosis de interferón alfa con ya sea un régimen de dosis menor (3 millones de unidades por día administradas subcutáneamente 3 veces a la semana cada semana por 104 semanas) u observación. [21] El criterio de entrada para esta etapa del ensayo fue el mismo del estudio inicial. Este ensayo de 3 grupos incluyó 642 pacientes con un seguimiento medio de 52 meses, demostró una supervivencia libre de recaída estadísticamente significativa en todos los pacientes que recibieron dosis altas de interferón (incluyendo los pacientes en el ensayo clínico en etapa II) cuando se comparó con el grupo de observación ( p=0.03), sin embargo, no se presentó ninguna ventaja estadísticamente significativa en cuanto a la supervivencia libre de recaída con el interferón de baja dosis cuando se le comparó al grupo de observación. Las tasas de supervivencia libre de enfermedad en 5 años para el grupo bajo altas dosis de interferón, dosis bajas de interferón, y grupos de observación fue 44%, 40%, y 35% respectivamente. Ni las dosis altas ni bajas de interferón rindieron un beneficio de supervivencia cuando se les comparó con la observación (coeficiente de peligro [HR]=1.0 p=0.995). [21] [Nivel de evidencia:
1iiA]
Otro ensayo prospectivo multicéntrico distribuyó a los pacientes de forma aleatoria en etapa IIB o III de melanoma resecado para recibir ya sea la misma dosis del régimen de interferón alfa-2b o una vacuna del antígeno del melanoma conjugado GM2 (GM2-KLH/QS-21).[22] Ochocientos ochenta pacientes fueron distribuidos de forma aleatoria y 774 calificaron para análisis de eficacia. Este ensayo cerró sus inscripciones después de que una evaluación interina indicó la inferioridad de la vacuna GMK en comparación con el tratamiento con interferón. Se encontró una supervivencia libre de recaída estadísticamente significativa en el grupo de dosis altas de interferón (HR=1.47, p=.0015) como lo fue el beneficio de supervivencia en general estadísticamente significativo (HR=1.52, p=.009). (En el análisis del grupo con intención de someterse a tratamiento, la supervivencia libre de recaída HR=1.49; supervivencia general HR=1.38.) Para la población calificada para un análisis de eficacia, el mayor beneficio se observó en el subgrupo de ganglios negativos en estado (etapa IIB) (el grupo de supervivencia sin recaída HR= 2.07; supervivencia general HR=2.71). [22] [Nivel de evidence:1iiA]
Los clínicos deben estar consientes que los regímenes de altas dosis tienen efectos secundarios substanciales y que los pacientes deben ser monitoreados muy de cerca.
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:
Debido a la alta tasa de fracasos en el tratamiento en este grupo, los ensayos clínicos están evaluando la quimioterapia adyuvante y/o nuevas técnicas para detectar las metástasis ganglionares submicroscópicas centinelas para así identificar aquellos pacientes que podrían beneficiarse de una linfadenectomía regional con o sin terapia adyuvante. Uno de los objetivos de la actual fase III en curso "Sunbelt Melanoma Trial" es determinar los efectos de la linfadenectomía con o sin intereferón alfa-2b de altas dosis adyuvantes versus la observación sobre la supervivencia libre de complicaciones o la supervivencia en general en pacientes con metástasis de ganglios linfáticos submicroscópicos centinela, los cuales se pueden detectar solamente mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (p.ej., ganglio linfático centinela con histología negativa e inmunohistoquímica.[23] No se ha informado de datos sobre la supervivencia de este estudio. Un estudio en curso sobre el diagnóstico esta probando la combinación de la transcripción inversa y el PCR (RT-PCR) en la detección de la transcripción del antígeno del tumor melanoma en los ganglios linfáticos y las muestras de sangre periférica.[24]
Un ensayo en curso en fase III está evaluando los efectos del interferón alfa-2b en dosis alta, adyuvante, por un mes, versus la observación libre de recaídas y supervivencia en general en pacientes con melanomas mayores de 1.5 milímetros de grosor con o sin un ganglio linfático microscópicamente positivo.[25] Los resultados de otro estudio en fase III que aleó pacientes con enfermedad en etapa II o III bajo el tratamiento adyuvante de dosis altas intermedias de alfa-2b interferón versus dosis bajas intermedias de alfa-2b interferón versus observación.[26]
Los transplantes autólogos de médula ósea con altas dosis de quimioterapia, no mostrado mejorar la supervivencia.[27]
Escisión local amplia del tumor primario con márgenes de hasta 3 centímetros dependiendo de la ubicación y profundidad del tumor.[1-7] con injerto cutáneo según sea necesario para cerrar el defecto resultante.
Un estudio controlado aleatorio multicéntrico a comparado los regímenes de altas dosis de alfa interferón-2b (20 millones de unidades por metro cuadrado de superficie corporal por día administrada de forma intravenosa por 5 días a la semana durante 4 semanas, después 10 millones de unidades por metro cuadrado de superficie corporal por día administrado subcutáneamente 3 veces a la semana durante 48 semanas)para observación. [8] Este estudio incluye 287 pacientes en alto riesgo de recurrencia después de una cirugía potencialmente curativa de melanoma (los pacientes con melanoma > de 4 milímetros en grosor sin complicación ganglionar, o pacientes con melanomas de cualquier grosor con ganglios linfáticos positivos). Los pacientes que han presentado melanoma recurrente que solamente implican los ganglios regionales fueron también calificaron. Después de un seguimiento medio de 7 años, este ensayo demostró una significativa prolongación de la supervivencia sin complicaciones (p=.0023)la supervivencia en general (p=.0237)en aquellos pacientes que reciben altas dosis de interferón.
La supervivencia general media de pacientes que recibieron el régimen de altas dosis de interferón alfa-2b fue de 3.8 años en comparación con 2.8 años de el grupo de observación. [8] [Nivel de evidencia: 1iiA] Sin embargo, un análisis de subconjunto de pacientes en etapa II falló en demostrar beneficio alguno en las altas dosis de interferón en términos de supervivencia en general o supervivencia sin complicaciones. Debido a que el número de pacientes en etapa II fue pequeño en este análisis de subconjunto, es difícil llegar a conclusiones significativas de este estudio con respecto a este grupo específico.
Un estudio subsiguiente controlado aleatorio multicéntrico llevado acabo por el mismo grupo de investigadores comparó el mismo régimen de alta dosis de interferón alfa con ya sea un régimen de dosis menor (3 millones de unidades por día administradas subcutáneamente 3 veces a la semana cada semana por 104 semanas) u observación. [9] El criterio de entrada para esta etapa del ensayo fue el mismo del estudio inicial. Este ensayo de 3 grupos incluyó 642 pacientes con un seguimiento medio de 52 meses, demostró una supervivencia libre de recaída estadísticamente significativa en todos los pacientes que recibieron dosis altas de interferón (incluyendo los pacientes en el ensayo clínico en etapa II) cuando se comparó con el grupo de observación ( p=0.03), sin embargo, no se presentó ninguna ventaja estadísticamente significativa en cuanto a la supervivencia libre de recaída con el interferón de baja dosis cuando se le comparó al grupo de observación. Las tasas de supervivencia libre de enfermedad en 5 años para el grupo bajo altas dosis de interferón, dosis bajas de interferón, y grupos de observación fueron 44%, 40%, y 35% respectivamente. Ni las dosis altas ni bajas de interferón rindieron un beneficio de supervivencia cuando se les comparó con la observación (coeficiente de peligro [HR]=1.0 p=0.995). [9] [Nivel de evidencia: 1iiA]
Análisis conjuntos de los dos grupos bajo dosis alta versus los dos grupos en observación en ambos estudios, indican que el tratamiento confiere una ventaja significativa en cuanto a supervivencia libre de recaídas, pero no una ventaja en cuanto a supervivencia.[9][Nivel de evidencia: 1iiA]
Otro ensayo prospectivo multicéntrico distribuyó a los pacientes de forma aleatoria en etapa IIB o III de melanoma resecado para recibir ya sea la misma dosis del régimen de interferón alfa-2b o una vacuna del antígeno del melanoma conjugado GM2 (GM2-KLH/QS-21). [10] Ochocientos ochenta pacientes fueron distribuidos de forma aleatoria y 774 calificaron para análisis de eficacia de la vacuna GMK en comparación con el tratamiento con interferón. Este estudio cerró las inscripciones después que una evaluación interina indicó la inferioridad de la vacuna GMK en comparación con el tratamiento con interferón. Se encontró una supervivencia libre de recaída estadísticamente significativa en el grupo de dosis altas de interferón (HR=1.47, p=0.0015) como lo fue el beneficio de supervivencia en general estadísticamente significativo (HR=1.52, p=.009). (En el análisis del grupo con intención de someterse a tratamiento, la supervivencia libre de recaída HR=1.49; supervivencia general HR=1.38.)
Los clínicos deben estar consientes que los regímenes de altas dosis tienen efectos tóxicos substanciales.
Los transplantes de médula ósea autólogos, con altas dosis de quimioterapia, no han mostrado mejorar la supervivencia. [11]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica:
Debido a la mayor tasa de fracasos en el tratamiento de este grupo, las pruebas clínicas en las que se exploran la quimioterapia adyuvante, terapia biológica adyuvante o agentes inmunológicamente activos, para la prevención de recaídas después del control de tumores primarios con terapia estándar, son especialmente apropiadas para los pacientes recién diagnosticados.
Un ensayo en curso en fase III está evaluando los efectos del interferón alfa-2b en dosis alta, adyuvante, por un mes, versus la observación libre de recaídas y supervivencia en general en pacientes con melanomas mayores de 1.5 milímetros de grosor con o sin un ganglio linfático microscópicamente positivo.[12] Otro ensayo en curso en fase III está evaluando el uso del alfa-b interferón pegilateado como adyuvante versus observación.[13] Los resultados de un estudio en fase III que aleó pacientes con enfermedad en etapa II o III bajo el tratamiento adyuvante de dosis altas intermedias de alfa-2b interferón versus dosis bajas intermedias de alfa-2b interferón versus observación.[14]
para los pacientes con enfermedad de alto riesgo en etapa III, los ensayos clínicos en etapa III están evaluando el interferón alfa-2b versus quimioinmunoterapia.[15,16]
Para los pacientes con lesiones satélites o en tránsito, (etapa IIIC) en las extremidades, La perfusión hipertérmica aislada de un miembro (ILP) con melfalan (L-PAM)con o sin factor alfa de necrosis tumoral (TNT-alfa) ha resultado en una alta taza de respuesta tumoral y substanciales beneficios paliativos. [3] Los resultados de un estudio multicéntrico aleatorio en fase II, no mostró beneficio alguno al añadírsele gamma interferón a un régimen de melfalan más TNF-alfa.[17] Los ensayos clínicos están evaluando el ILP usando melfalan en combinación con el factor de necrosis tumoral u otros agentes quimoterapéuticos.[18,19]
Un estudio en curso en fase I/II está evaluando el interferón alfa-2b en combinación con la radioterapia.[20]
El melanoma metastático a áreas distantes con ganglios linfáticos puede ser paliado por medio de una linfadenectomía regional. Las metástasis aisladas al pulmón, tracto gastrointestinal, región ósea u ocasionalmente al cerebro, pueden ser paliadas mediante resección con un resultado ocasional de larga supervivencia.[1-3] La radioterapia puede proporcionar alivio sintomático en el caso de metástasis cerebrales, óseas y viscerales.
El melanoma avanzado es resistente a la mayoría de las terapias sistémicas estándar, y todos los pacientes recién diagnosticados deberán ser considerados candidatos para pruebas clínicas. A pesar de que el melanoma avanzado es relativamente resistente a la terapia, se ha informado que varios modificadores de respuesta biológica y agentes citotóxicos producen respuestas objetivas.
La tasa de respuesta objetiva a la dacarbazina (DTIC) y las nitrosoúreas, carmustina (BCNU) y lomustina (CCNU), es de aproximadamente de 10% a 20%.[4-7] Las respuestas por lo general son de vida corta, oscilan entre 3 y 6 meses, aunque pueden ocurrir remisiones a largo plazo en un número limitado de pacientes que obtienen una respuesta completa.[4,7] Entre otros agentes con actividad modesta de un solo agente se encuentran los alcaloides vinca, compuestos de platino, y taxanes.[4,5,8]
Estudios de fase II de combinaciones de tres
fármacos mostraron tasas de respuesta más altas que las que se variaron con
agentes solos, entre 22% y 45%.[4,5] Las pruebas aleatorias en las que se
compararon 2 o 3 de estos regímenes de combinación con DTIC solo, no han
demostrado consistentemente ninguna ventaja para la combinación, aunque las
muestras en estas pruebas fueron de tamaño limitado y no tuvieron el poder
suficiente para detectar diferencias pequeñas pero clínicamente relevantes en
respuesta o supervivencia.[4]
La adición de tamoxifeno al régimen de combinación de tres fármacos, cisplatino, BCNU y DTIC (p.ej., el régimen de Dartmouth) mostró tasas de respuesta altas en los estudios de fase II con una tasa de respuesta completa de 20% en varias pruebas.[4] Una prueba de fase III en la que se analizan los tres fármacos con y sin tamoxifeno no mostró ningún beneficio con la adición de tamoxifeno, y las tasas de respuesta en los dos grupos del estudio estuvieron de nuevo en un margen entre 20% y 30%.[9]
Una prueba comparó directamente DTIC sólo con el régimen de tres fármacos más tamoxifeno.[6] Los resultados de este ensayo no indico diferencia en las respuesta tumoral o la supervivencia en general entre los dos grupos de tratamiento. La taza de respuesta tumoral al DTIC fue de 10.2% comparado con el 18.5% en la combinación de tres fármacos mas tamoxifeno (p= .09). Ningún régimen de combinación ha probado hasta ahora ser superior a DTIC solo, Aunque se está pendiente de los resultados de las pruebas clínicas en curso.
Las dos terapias biológicas que parecen ser más activas contra el melanoma son interferón alfa e interleucina-2 (IL-2). Las tasas de respuesta para interferón oscilan entre 8% y 22% y la administración a largo plazo diaria o tres veces a la semana parece superior a la administración una vez a la semana o en horarios más intermitentes.[10] La respuesta a los regímenes IL-2 es similar, en un margen de 10% a 20%.[11-13] Intentos de mejorar esto con la adición de células asesinas activadas por linfoquina, (linfocitos autólogos activados por IL-2 ex vivo) y por linfocitos de infiltración tumoral, (linfocitos derivados de aislados de tumores cultivados en la presencia de IL-2), no han mejorado las tasas de respuesta o las remisiones durables lo suficientemente para ameritar el costo y la complejidad de esta terapia. Estudios de fase II en los que se analizan combinaciones de interferón e IL-2 han demostrado tasas de respuesta altas, pero una comparación de fase III de interferón e IL-2 comparado con IL-2 sólo en 85 pacientes no mostró ningún beneficio para la combinación.[8]
Combinaciones de quimioterapia y biológicos (quimioinmunoterapia o bioquimioterapia) han sido probadas con respecto a la quimioterapia sola. Cuatro estudios pequeños de fase III en los que se compara DTIC e IFN-A con DTIC sólo han mostrado resultados conflictivos.[4] En una prueba aleatoria más grande, incluyo 271 pacientes de los cuales 258 estuvieron aptos para recibir ya sea DTIC sólo; DTIC más interferón; DTIC más tamoxifeno; o DTIC, interferón, y tamoxifeno (2x2 diseño de factor). [14] No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de respuestas, tasa de fracaso tiempo/tratamiento, o de supervivencia entre los diferentes grupos. Los efectos tóxicos aumentaron entre los grupos que recibieron interferón.[14][Nivel de evidencia: 1iiA] IL-2 también ha sido combinado con cisplatino en varios estudios en fase II [15-17] con tasas de respuestas alentadoras, pero existe carencia de datos que aseveren una mejora en la tasa de supervivencia. Un ensayo prospectivo aleatorio con 102 pacientes asignados ya sea a quimioterapia (DTIC, cisplatino y tamoxifeno) solo o quimioterapia mas IL-2 e interferón alfa-2b. [18] No se encontraron diferencias estadísticamente significativa en la taza de respuesta objetiva o supervivencia general entre los grupos de tratamiento, y los efectos tóxicos aumentaron en el grupo que recibió bioquimioterapia.
Un metaanalisis de 20 ensayos aleatorios que contó con la participación de 3,273 pacientes y que comparo el DTIC de agente único con la quimioterapia de combinación con o sin inmunoterapia encontró que la combinación de DTIC y el interferón alfa produjo una taza de respuesta tumoral 53% mayor (95% intervalo de confianza, 1.10 a 2.13) que la que se vio con el DTIC solo. [19] Sin embargo no se encontró diferencia alguna en cuanto a supervivencia en general.
En dos pruebas en curso de fase II y III se están comparando regímenes bioquimioterapéuticos complejos (interferón, IL-2 y quimioterapia) con quimioterapia sola. [20-23] Pendientes de los resultados de éstos y otras pruebas futuras, no existe hasta ahora prueba de que la bioquimioterapia sea superior a la quimioterapia.
Opciones de tratamiento en evaluación clínica:
1. Los pacientes deberán ser considerados candidatos aptos para pruebas clínicas
en las que se estén evaluando nuevas formas de quimioterapia o terapia biológica
con (anticuerpos monoclonales específicos, interleuquina, interferones) o
vacunas.
2. La radioterapia paliativa para los huesos, medula espinal o metástasis
cerebral.
3. Extirpación quirúrgica completa de toda la enfermedad.[24]
El melanoma recurrente es resistente a la mayoría de las terapias sistémicas estándar, y todos los pacientes recién diagnosticados deberán ser considerados candidatos para pruebas clínicas. La decisión en cuanto a tratamiento ulterior depende de varios factores, como por ejemplo el tratamiento empleado anteriormente y el sitio de recurrencia, al igual que consideraciones de tipo individual de cada paciente. La cirugía es la terapia más eficaz para la recurrencia aislada en los sitios en los que se puede realizar (entre los cuales se incluyen los ganglios linfáticos, la piel, el cerebro, pulmón, hígado y los sitios gastrointestinales).[1-3] A pesar de que el melanoma avanzado es relativamente resistente a la terapia, se ha informado que varios modificadores de respuesta biológica y agentes citotóxicos producen respuestas objetivas.
La tasa de respuesta objetiva a dacarbazina (DTIC) y las nitrosoureas, carmustina (BCNU) y lomustina (CCNU), es de aproximadamente de 10% a 20%.[2,4-6] Las respuestas por lo general son de vida corta, oscilan entre 3 y 6 meses, aunque pueden ocurrir remisiones a largo plazo en un número limitado de pacientes que obtienen una respuesta completa.[4,6] Otros agentes con actividad de un agente único modesto incluyen los alcaloides vinca, compuesto de platino, y taxanes.[2,4]
Estudios de fase II de combinaciones de tres fármacos mostraron tasas de respuesta más altas (que va de 22% a 45%) que las observadas con agentes solos.[2,4] Las pruebas aleatorias en las que se comparan de dos a tres regímenes de combinación con DTIC solo no han demostrado consistentemente ninguna ventaja para la combinación, aunque las muestras en estas pruebas fueron de tamaño limitado y no tuvieron el poder suficiente para detectar diferencias pequeñas pero clínicamente relevantes en respuesta o supervivencia.[4]
La adición de tamoxifeno al régimen de combinación de tres fármacos, cisplatino, BCNU y DTIC (p.ej., el régimen de Datmouth) mostró tasas de respuesta altas en los estudios de fase II, con una tasa de respuesta completa de 20% en varias pruebas.[4] Una prueba de fase III en la que se analizaron los tres fármacos con o sin tamoxifeno no mostró ningún beneficio con la adición de tamoxifeno, y las tasas de respuesta en los dos grupos del estudio estuvieron de nuevo en una escala entre 20% y 30%.[7]
Una prueba comparó directamente DTIC sólo con el régimen de tres fármacos más tamoxifeno.[5] Los resultados de este ensayo no indicaron diferencia alguna en la taza de respuesta tumoral o supervivencia general entre los dos grupos. La taza de respuesta tumoral al DTIC fue de 10.2% en comparación con 18.5% para combinación de tres fármacos mas tamoxifeno (p=.09) Pendiente de los resultados de otros ensayos controlados aleatorios, no se ha probado que ningún otro régimen de combinación solo.
Las dos terapias biológicas que parecen ser más activas contra el melanoma son interferón alfa (IFN-A) e interleucina-2 (IL-2). Las tasas de respuesta para interferón oscilan entre 8% y 22% y la administración a largo plazo diaria o tres veces a la semana parece superior a la administración una vez a la semana o en horarios más intermitentes.[8] La respuesta a los regímenes IL-2 es similar en un margen de entre 10% y 20%.[9-11] Intentos de mejorar esto con la adición de células asesinas activadas por linfoquina, (linfocitos autólogos activados por IL-2 ex vivo) y por linfocitos de infiltración tumoral, (linfocitos derivados de aislados de tumores cultivados en la presencia de IL-2), no han mejorado las tasas de respuesta o las remisiones durables lo suficientemente para ameritar el costo y la complejidad de esta terapia. Estudios de fase II en los que se analizan combinaciones de interferón e IL-2 han demostrado tasas de respuesta altas, pero una comparación de fase III de interferón e IL-2 con IL-2 solo en 85 pacientes no mostró ningún beneficio para la combinación.[12]
Combinaciones de quimioterapia y biológicos (quimioinmunoterapia o bioquimioterapia) han sido probadas con respecto a la quimioterapia sola. Cuatro estudios pequeños de fase III en los que se compara DTIC e IFN-A con DTIC solo han mostrado resultados conflictivos.[4] En una prueba aleatoria más grande, incluyo 271 pacientes de los cuales 258 estuvieron aptos para recibir ya sea DTIC sólo; DTIC más interferón; DTIC más tamoxifeno; o DTIC, interferón, y tamoxifeno (2x2 diseño de factor). [13] No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de respuestas, tasa de fracaso tiempo/tratamiento, o de supervivencia entre los diferentes grupos. Los efectos tóxicos aumentaron entre los grupos que recibieron interferón.[13][Nivel de evidencia: 1iiA]
El IL-2 también ha sido combinado con cisplatino en varias pruebas de fase II [14-16] con tasas de respuesta alentadoras, pero no existe información que avale una mejora en la tasa de supervivencia. Un ensayo prospectivo aleatorio con 102 pacientes asignados ya sea a quimioterapia (DTIC, cisplatino y tamoxifeno) solo o quimioterapia más IL-2 e interferón alfa-2b. [17] No se encontraron diferencias estadísticamente significativa en la taza de respuesta objetiva o supervivencia general entre los grupos de tratamiento, y los efectos tóxicos aumentaron en el grupo que recibió bioquimioterapia.
Un metaanálisis de 20 ensayos aleatorios que contó con la participación de 3,273 pacientes y que comparo el DTIC de agente único con la quimioterapia de combinación con o sin inmunoterapia encontró que la combinación de DTIC y el interferón alfa produjo una taza de respuesta tumoral 53% mayor (95% intervalo de confianza, 1.10 a 2.13) que la que se vio con el DTIC solo. [18] Sin embargo no se encontró diferencia alguna en cuanto a supervivencia en general.
En dos pruebas en curso de fase III se están comparando regímenes bioquimioterapéuticos complejos (interferón, IL-2 y quimioterapia) con quimioterapia sola. [19,20] Pendientes de los resultados de éstas y otras pruebas futuras, no existe hasta ahora prueba de que la bioquimioterapia sea superior a la quimioterapia.
La perfusión hipertérmica aislada de un miembro (ILP, por sus siglas en inglés) con melfalan (L-PAM)con o sin factor alfa de necrosis tumoral (TNT-alfa) ha sido relacionado con una alta taza de respuesta tumoral y substanciales beneficios paliativos. [2] En pacientes con recurrencias en las extremidades, el ILP con melfalan mostro en un ensayo aleatorio que aumentaba la supervivencia libre de enfermedad pero que no tenia efecto en la supervivencia en general. [21] Los intervalos prolongados libres de enfermedad han sido reportados en pacientes sometidos a un ILP repetido, para la recurrencia después de una respuesta inicial compuesta.[22] Ensayos clínicos en curso están evaluado el ILP usando melfalan en combinación con el factor de necrosis tumoral u otros agentes quimoterapéuticos.[23,24]
A pesar de que el melanoma es relativamente un tumor radioresistente, la radioterapia paliativa puede aliviar los síntomas. Estudios retrospectivos han demostrado que los pacientes con metástasis múltiple del cerebro, metástasis de los huesos y compresión del cordón espinal, podrían lograr una mejoría de los síntomas y reducción del tumor con la radioterapia.[25,26] Aún no resulta claro cual es el programa de dosis fraccionada más eficaz para aliviar el melanoma metastático al hueso o cordón espinal, pero aún se usa un programa de dosis fraccionadas altas para vencer la resistencia tumoral. Un ensayo clínico en curso en fase I/II esta evaluando la radioterapia adyuvante mas el interferón en los pacientes con melanoma recurrente.[27]
Opciones Estándar de tratamiento:
1. La resección de metástasis aisladas de la piel, individuales o localizadas
visceral o cerebral está relacionada en determinados pacientes, a una
supervivencia prolongada.
2. Radioterapia paliativa para metástasis ósea, cordón espinal, o cerebral
3. Terapia biológica paliativa y/o quimioterapia en pruebas clínicas en fase I y
II
4. El tratamiento paliativo con interleucina-2 o interferón puede, en ocasiones,
dar como resultado una supervivencia prolongada.
5. Perfusión aislada de las extremidades hipertérmicas para las recurrencias en
las extremidades.
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