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El carcinoma hepatocelular es un tumor relativamente poco común en los Estados Unidos, aunque su incidencia va en aumento, sobre todo en lo que concierne a la propagación de la infección de la hepatitis C.[1] Sin embargo, es el cáncer más común en otras partes del mundo. El carcinoma hepatocelular es potencialmente curable con resección quirúrgica, pero la cirugía es el tratamiento preferido para una fracción muy pequeña de pacientes con enfermedad localizada.[2] El pronóstico depende del grado de reemplazo del tumor local y de la extensión del daño de la función hepática. La terapia que no sea resección quirúrgica se administra mejor como parte de una prueba clínica. Dichas pruebas evalúan la eficacia de la quimioterapia sistémica o de infusión, de ligadura o embolización de la arteria hepática, inyección percutánea de etanol, ablación de radiofrecuencia, crioterapia y anticuerpos marcados con isótopos radioactivos, a menudo en conjunción con resección quirúrgica, radioterapia o ambas. Se ha informado de remisiones largas en algunos estudios que emplean estos enfoques.[2] El carcinoma hepatocelular puede coexistir con el cáncer de conductos biliares (colangiocarcinoma).[3]
El carcinoma hepatocelular está asociado con cirrosis en 50%-80% de los pacientes; 5% de los pacientes cirróticos eventualmente desarrollan cáncer hepatocelular, que a menudo es multifocal.
La infección de hepatitis B [2,4] y la infección de hepatitis C [5] parecen ser las causas más significativas de carcinoma hepatocelular a través del mundo, particularmente en pacientes que padecen de antigenemia continua y en aquéllos que tienen hepatitis crónica activa. En una de las series se descubrió que los pacientes masculinos con más de 50 años de edad, con ambas infecciones, hepatitis B y C, podrían correr un riesgo particularmente alto de cáncer hepatocelular.[6] [Nivel de evidencia: 3iii] Existen pruebas de que los pacientes con infección de ambos tipos de hepatitis B y C, que consumen más de 80 gramos de alcohol por día, tienen un riesgo más alto de desarrollar cáncer (una probabilidad de 7.3) cuando se les compara con pacientes que se abstienen de tomar alcohol.[7] Además, tener un pariente cercano con hepatitis B más carcinoma hepatocelular, se relaciona con un aumento del riesgo (coeficiente de riesgo 2.41) en aquellos familiares portadores de hepatitis B.[8]
También se ha visto implicada la aflatoxina como factor importante en la etiología del cáncer hepático primario en aquellas partes del mundo donde esta micotoxina se encuentra en grandes cantidades en los alimentos ingeridos.[4,9] Los trabajadores que estuvieron expuestos al cloruro de vinilo antes de que se establecieran controles para el polvo de cloruro de vinilo desarrollaron sarcomas hepáticos, generalmente angiosarcomas. También se presentan otros sarcomas de origen vascular y muscular liso.
Los síntomas primarios de carcinoma hepatocelular son aquéllos que se presentan en la forma de una masa hepática. En aquellos pacientes con enfermedad cirrótica subyacente, un aumento progresivo de fetoproteína alfa (AFP, siglas en inglés) o de fosfatasa alcalina, o un deterioro rápido de la función hepática pueden ser el único indicio de la presencia del neoplasma. Los pacientes con esta enfermedad rara vez padecen de policitemia, hipoglucemia, hipercalcemia o disfibrinogenemia. El marcador biológico, AFP, es útil para el diagnóstico de este neoplasma. Por medio de una técnica de radioinmunoanálisis, 50%-70% de los pacientes en los Estados Unidos que tienen carcinoma hepatocelular tienen niveles elevados de AFP. Sin embargo, los pacientes con otras malignidades (carcinoma de células germinales y, rara vez, carcinoma pancreático y gástrico) también presentan niveles séricos elevados de esta proteína. Se ha mostrado que los niveles de AFP tienen importancia pronóstica, siendo la supervivencia media de los pacientes negativos a AFP significativamente mayor a la de pacientes positivos a AFP.[10,11] Otras variables que sirven de pronóstico son el estado de rendimiento, las funciones hepáticas,[12] y la presencia o ausencia de cirrosis y su severidad en relación a la clasificación Child-Pugh.[13]
Los pacientes en lista para ser sometidos a una posible resección requieren de una evaluación preoperatoria con angiografía junto a una tomografía computarizada (CT) helicoide, o imágenes por resonancia magnética (MRI), con angiografía de resonancia magnética; estas exploraciones han evitado la necesidad de llevar a cabo angiografías en la mayoría de los pacientes. La información sobre la anatomía arterial es útil para el cirujano que lleva a cabo la operación y puede excluir a algunos pacientes de ser considerados para la resección. Las exploraciones dinámicas de TAC y de MRI pueden documentar la relación del tumor con las venas portales y hepáticas (y, en ocasiones, la complicación de estas estructuras), delineando los tumores para los cuales las posibilidades de curación quirúrgica son remotas.[14] La evaluación laparoscópica podría detectar enfermedad metastásica, enfermedad bilobar o remanentes hepáticos inadecuados, y por lo tanto obviar la necesidad de practicar una cirugía de exploración abierta.[15]
La clasificación histológica es como sigue:
Nota: La variante fibrolamelar es importante porque una mayor proporción de estos pacientes pueden curarse si el tumor puede ser operado. Se observa con mayor frecuencia en mujeres jóvenes. También se puede decir, que en general este exhibe un curso clínico más lento que el carcinoma hepatocelular que es más común.
Ganglios linfáticos regionales (N)
Metástasis distante (M)
Este tipo de cáncer hepático se limita a una masa solitaria, en una porción del hígado que permite la posibilidad de remoción quirúrgica completa del tumor con un margen de hígado normal. Los análisis de la función hepática generalmente se presentan normales o con poca anormalidad, y no debe haber evidencia de cirrosis o hepatitis crónica. Sólo un porcentaje pequeño de pacientes con cáncer hepático demostrará tener este tipo de enfermedad localizada operable. Una evaluación preoperatoria que incluye tomografía computarizada, exploraciones de resonancia magnéticas (MR) o ambas, deberá estar dirigida a determinar la presencia y la extensión del tumor a través de planos interlobulares, implicación del hilio hepático o a la invasión de la vena cava. Un espécimen resectado deberá contener un margen de 1 a 2 centímetros de hígado normal. Pacientes con hepatitis crónica y cirrosis nutricional tienen un alto riesgo cuando se lleva a cabo la resección quirúrgica.
Este tipo de cáncer parece estar limitado al hígado, pero la resección quirúrgica de todo el tumor no es posible a pesar de la presencia de una masa localizada debido a la ubicación dentro del hígado, o condiciones médicas concomitantes (tal como la cirrosis). Los pacientes con hepatomas de variante fibrolamelar no operable localmente pueden ser considerados para el trasplante de hígado.[2-5] En otros pacientes la quimioembolización podría ser una opción. [6]
El cáncer hepático avanzado, es aquél que se presenta en ambos lóbulos del hígado o que ha metastizado a lugares distantes. La supervivencia media es generalmente de 2-4 meses. Los sitios metastásicos más comunes de cáncer hepatocelular son los huesos y pulmones. Es común la enfermedad multifocal en el hígado, particularmente cuando están presentes la cirrosis o la hepatitis crónica. La quimioembolización ha sido beneficiosa en algunos pacientes selectos que no cuentan con metástasis extrahepáticas.[6]
Cirugía: La resección del cáncer hepático localizado varía de resección segmentaria a resección trisegmentaria (80%). En una serie de pacientes seleccionados cuidadosamente, la hepatectomía parcial ha dado lugar a una supervivencia a 5 años de 10%-30%. El carcinoma hepático, es con frecuencia multifocal y podría involucrar sitios múltiples a través del hígado al momento de la exploración, aún cuando se encuentra una masa dominante en la evaluación preoperatoria, también deberá incluir la búsqueda de metástasis extrahepáticas, ya que esta condición también excluirá la resección hepática planificada. La resección que implica una porción mayor que una cuña del hígado no es bien tolerada (tasa alta de mortalidad) en pacientes con cirrosis o hepatitis crónica activa. En general, estas son contraindicaciones para resección hepática mayor, pero pueden no contraindicar trasplante hepático.[1-4] El transplante hepático por hemangioendotelioma, carcinoma hepatocelular fibrolamelar, y carcinoma hepatocelular pequeño (<5cm) en pacientes con o sin cirrosis, se ha relacionado con una supervivencia de 20 a 30%.[5] [Nivel de evidencia: 3iiiA];[6]
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:
Debido a la alta proporción de pacientes que sufren recaídas después de la cirugía de cáncer hepático localizado, se han empleado enfoques adyuvantes usando infusión arterial regional del hígado o terapia sistémica con agentes quimioterapéuticos. Un ensayo aleatorizado con 43 pacientes muestra una mejoría en la supervivencia con inyección adyuvante de una sola dosis (1850MBq) de I-131 lipiodol vía arteria hepática. La supervivencia media libre de enfermedad en el grupo de tratamiento fue de 57 meses comparado con 13.6 meses en el grupo que no recibió tratamiento más allá de la resección (=0.037).[7] [Nivel de evidencia:
1iiA,B] El lipiodol no fue tóxico, pero necesitó supresión tiróidea antes y después de la cirugía. El reclutamiento de pacientes se suspendió prematuramente en este ensayo debido a la gran diferencia en supervivencia entre el grupo de tratamiento y el grupo control. Por lo tanto, los resultados se deben considerar preliminares, y requerirán comfirmación. En un estudio se encontró que la inmunoterapia adoptiva con interlukina 2 y linfocitos autólogos activados con anti CD3, extendió la supervivencia sin recurrencia, pero no la supervivencia en general.[8] [Nivel de evidencia: 1iiD] Las recurrencias localizadas en el hígado, pueden ser ocasionalmente tratadas con eficacia mediante la re-resección.[9,10]
Los ensayos clínicos que usan quimioterapia sistémica ,quimioterapia regional, y/o anticuerpos marcados o radiomarcados han demostrado la remisión del hepatoma no operable. Otros enfoques incluyen la embolización de la arteria hepática con fragmentos musculares o polvo de espuma gelatinosa y quimioterapia, usualmente adriamicina. Estos enfoques a menudo producen necrosis central del tumor, reducción del tamaño tumoral y alivio del dolor, pero generalmente los beneficios son transitorios. Cualquier interferencia con el suministro sanguíneo arterial (incluyendo quimioterapia de infusión) puede asociarse con morbilidad importante y está contraindicada en la presencia de hipertensión portal, trombosis de la vena portal o ictericia clínica. En un estudio aleatorio donde se comparó la quimioembolización con un tratamiento conservador, no se encontró ventaja alguna de sobrevivencia con la quimioembolización.[2] Este estudio se terminó antes de tiempo y fue subpotenciado para determinar sólo las diferencias grandes de supervivencia.
Opciones de tratamiento estándar:
1. Quimioembolización, criocirugía, inyección percutánea de etanol, o ablación de
radiofrecuencia para tumores pequeños localizados no operables menores de
5cm.[1,3-5]
2. En pacientes seleccionados con hepatoma localizado no operable,
particularmente pacientes con hepatomas fibrolamelares, el trasplante de hígado
puede ofrecer una opción de tratamiento potencialmente curativo.[6]
3. Quimioterapia (infusión regional del hígado): Los agentes quimioterapéuticos
pueden administrarse con una bomba subcutánea portal o que pueda implantarse vía
un catéter colocado en la arteria hepática. Estudios previos que utilizaban
agentes estándar han demostrado respuestas de 15%-30% de tales casos, sin
embargo, agentes y técnicas más nuevas (es decir, microesferas biodegradables)
han sido evaluadas en estudios pilotos [7-9] de la misma manera que se ha hecho
con la quimioterapia regional con radioterapia de haz externo.[10] Muchos
pacientes no son candidatos para estos enfoques, que a menudo requieren
intervención quirúrgica.
4. Quimioterapia sistémica: Muy raras veces se han registrado remisiones
duraderas, y no se ha demostrado en forma concluyente ningún beneficio importante
en cuanto a la supervivencia.
5. Cirugía, quimioterapia y radioterapia: Estas modalidades pueden combinarse en
las pruebas clínicas para pacientes con una masa hepática dominante y
complicación multifocal con pequeñas cantidades de tumor; la resección quirúrgica
o criocirugía de la masa puede ser seguida de infusión hepática del resto del
hígado con agentes quimioterapéuticos solos o combinados con hipertermia,
radiación, o radiación con radiosensibilizadores.[1] La quimioterapia más la
radiación se ha usado también para reducir tumores antes de la resección. [11]
6. Inyecciones intratumorales de alcohol.[12,13]
7. Otros enfoques incluyen el uso de radiosensibilizadores y radioterapia de haz
externo sin quimioterapia. La relativa radiosensibilidad del tejido normal del
hígado comparada con la del tejido de tumor siempre tiene que considerarse cuando
se contempla la radioterapia.[14]
8. Ablación de tejido por radiofrecuencia.[15]
Los estudios aleatorios comparados con la observación han demostrado ventajas de supervivencia de la pravastatina en pacientes que han recibido quimioembolización; [1] [Nivel de evidencia: 1iiA] y del acetato de megestrol en pacientes con receptores de estrógeno variantes. [2] [Nivel de evidencia: 1iiB]
El pronóstico para cualquier paciente en tratamiento, con cáncer hepático primario que tiene enfermedad progresiva, recurrente o recidivante es desfavorable. La cuestión y selección de tratamiento adicional depende de muchos factores, incluyendo el tratamiento previo, sitio de recurrencia, presencia de cirrosis, y función hepática así como también consideraciones individuales del paciente. La re-resección debe tomarse en cuenta siempre que sea posible, pero la mayoría de los pacientes experimentan recurrencia típicamente en el hígado. [1] Cuando la re-resección no es factible, las opciones de tratamiento de los pacientes con cáncer hepatocelular recurrente podría incluir el uso de quimioembolización aceitosa transarterial, (TOCE, por sus siglas en inglés) terapia de inyección de etanol percutánea (PEIT, por sus siglas en inglés) quimioterapia o transplante de hígado.[2] En una institución en Hong Kong, se trató a 244 pacientes consecutivos con resección curativa y se les dio seguimiento para recurrencia intrahepática. De los 244 pacientes a los que se le dio seguimiento, 139 de ellos no desarrollaron recurrencia intrahepática y tuvieron una tasa de supervivencia de 1-, 3-, y 5-años de 87%, 79%, y 74%, respectivamente. De los 105 pacientes que desarrollaron recurrencias intrahepáticas subsecuentes, 11 fueron tratados con re-resección y tuvieron una tasa de supervivencia de 1-, 3-, y 5-años de 81%, 70%, y 69% respectivamente; 71 de los pacientes fueron tratados con TOCE y tuvieron una tasa de supervivencia de 1-, 3-, y 5-años de 72%, 38% y 20%, respectivamente; 6 pacientes fueron tratados con PEIT y tuvieron una tasa de supervivencia de 1-, 3-, y 5-años de 67%, 22%, y 0%, respectivamente; los 17 pacientes restantes se sometieron ya sea a quimioterapia sistémica o a tratamiento conservador, y no tuvieron supervivientes al cabo de 3 años.[2][Nivel de evidencia: 3iiA] Las pruebas clínicas son apropiadas y deberán considerarse siempre que sea posible.
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