We subscribe to the
HONcode principlesof the Health On the Net Foundation
Get this document via a secure connection
El cáncer es poco común en los niños y adolescentes y estos deben ser siempre referidos a centros médicos que cuenten con un personal médico multidisciplinario de especialistas en cáncer con amplia experiencia en el tratamiento de los cánceres que aparecen durante la niñez y la adolescencia. Dicho personal debe contar con la pericia del médico de cabecera, subespecialistas en cirugía pediátrica, radioterapeutas, oncólogos y hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse de que los pacientes reciban el tratamiento, apoyo terapéutico y rehabilitación que determinen una calidad de vida y una supervivencia óptima. Las pautas para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con cáncer han sido delineados por la Academia Estadounidense de Pediatría.[1] En estos centros oncológicos pediátricos, se llevan acabo ensayos clínicos para la mayoría de los cánceres que se presentan en niños y adolescentes, y a la mayoría de los pacientes o familiares se les ofrece la oportunidad de participar en estos ensayos. Estos ensayos clínicos para niños y adolescentes están diseñados generalmente para comparar lo que se considera una terapia potencialmente mejor con la terapia que se considera estándar. La mayor parte del progreso alcanzado en la identificación de terapias curativas para el cáncer infantil, se ha logrado a través de ensayos clínicos. Si necesita información sobre ensayos clínicos en curso del NCI, estas están disponibles en Http: //cancer.gov/clinical_trials/).
La leucemia mielógena aguda (LMA) es el tipo más común de enfermedad maligna mieloide que se presenta en la infancia. Entre 75% y 85% de los niños que la padecen logran una remisión completa luego de recibir la quimioterapia de inducción adecuada. Los niños con AML recientemente diagnosticada tienen una tasa de supervivencia a 5 años libre de eventos que se aproxima al 50%.[2-4] El factor pronóstico más constante en todos los estudios de LMA en niños es el recuento de leucocitos en el momento del diagnóstico. Los niños que tienen un recuento superior a 100.000 leucocitos por mililitro cúbico tienen mal pronóstico. Otros factores adicionales que se han asociado con mal pronóstico son la LMA secundaria y el cariotipo con monosomía 7. Los niños con aberraciones cromosómicas en células leucémicas t(8;21) e inv 16 tienen una elevada probabilidad de lograr la remisión [5-9] y una menor probabilidad de recaídas.[8,9] Los desplazamientos de la banda cromosómica 11q23, incluidas la mayoría de las LMA secundarias a la epipodofilotoxina,[10] son desfavorables en algunos estudios. En varios estudios los tipos M4 y M5 de la clasificación FAB, que tienen recuentos de leucocitos superiores a 20.000 por mililitro cúbico y que requieren más de un ciclo para alcanzar la remisión, predicen una remisión de corta duración.[6,8] Se ha demostrado que la presencia de una duplicación interna FLT-3 en tándem constituye un factor de mal pronóstico.[11,12]
La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo diferente de la LMA y su tratamiento es distinto del de otros tipos de LMA. La aberración cromosómica característica asociada con la LPA es la t(15;17). Este desplazamiento involucra un punto crítico que incluye al receptor ácido de los retinoides y que conlleva la producción de la proteína de fusión PML-RARalpha.[13] Desde el punto de vista clínico, la LPA se caracteriza porque en el momento del diagnóstico suele haber una coagulopatía grave. [14] La mortalidad durante la inducción debida a complicaciones hemorrágicas es más común en este subtipo que en otras clasificaciones FAB.
Los niños con síndrome de Down corren un alto riesgo de sufrir una leucemia con una proporción de LLA a LMA típica de la leucemia aguda de la infancia, excepto durante los primeros tres años de vida cuando predomina la LMA (especialmente la M7).[15] Los recién nacidos con síndrome de Down pueden manifestar una síndrome mieloproliferativo transitorio (SMT). Este trastorno se parece a la LMA congénita pero mejora espontáneamente en el curso de 4 a 6 semanas. Los estudios retrospectivos indican que hasta en 30% de los bebés con síndrome de Down y SMT se desarrollará una LMA antes de los 3 años de edad.[16] Resulta interesante constatar que la mayoría de los niños con síndrome de Down y LMA pueden curarse de su leucemia.[17] El tratamiento apropiado para estos niños es menos intensivo que la terapia actual de la LMA y el trasplante de médula ósea no está indicado en la primera remisión.
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) representan un grupo heterogéneo de trastornos de la hematopoyesis que lleva a grados variables de pancitopenia y a menudo a leucemia mieloide aguda (LMA). En adultos los síndromes mielodisplásicos han sido clasificados por el grupo Franco-Estadounidense-Británico (FAB por sus siglas en inglés) en categorías diferentes.[18] La clasificación de los síndromes mielodisplásicos del grupo FAB no constituye una clasificación adecuada de los síndromes que se presentan en los niños. El tratamiento óptimo de los síndromes mielodisplásicos en la infancia no se ha estudiado a fondo en estudios prospectivos.
La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), antes denominada leucemia mieloide crónica juvenil (LMCJ), es una enfermedad hematopoyética maligna poco frecuente en la infancia a la cual corresponde menos del 1% de todas las leucemias infantiles. [19] Numerosas características clínicas y de laboratorio diferencian a la LMMJ de la leucemia mieloide crónica de tipo adulto, una enfermedad que en ocasiones se observa en niños. Pocos abordajes distintos del trasplante de células madre han dado lugar a una supervivencia de larga duración en esta enfermedad.[20,21] Los niños con neurofibromatosis 1(NF1) corren un alto riesgo de sufrir una LMMJ [22] y hasta 14% de los casos de LMMJ se presentan en niños que tienen NF1.[23]
LMA,LPA LMMA LMoA LEA LMCA LLA
M0 (M1-M3) (M4) (M5) (M6) (M7)
Mieloperoxidasa - + + - - - -
Esterasas no específicas
Cloroacetato - + + -/+ - - -
Acetato de alfa-naftol - - +* +* - -/+* -
Negro B de Sudán - + + - - - -
PAS - - -/+ -/+ + - +
* El fluoruro inhibe estas reacciones.
El uso de anticuerpos monoclonales para determinar los antígenos celulares de superficie de la LMA ayuda a reforzar el diagnóstico histológico. En el diagnóstico de la leucemia deben emplearse varios anticuerpos monoclonales "específicos según el linaje" que detectan los antígenos en las células de la LMA, junto con una batería de marcadores específicos del linaje de los linfocitos T y B que ayuden a distinguir la LMA de la LLA y las leucemias de linaje mixto o bifenotípicas o biclonales. Varias designaciones de racimo de las cuales en la actualidad se piensa que son relativamente específicas del linaje para la LMA comprenden CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglucoproteína plaquetaria IIB/IIIA), CD15, CD11B, CD36 y antiglucoforina A. Los antígenos B-linfocíticos asociados al linaje CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24 pueden estar presentes en 10% a 20% las LMA, pero la inmunoglobulina monoclonal de superficie y las cadenas pesadas de inmunoglobulina citoplasmática suelen estar ausentes; de manera parecida, los antígenos T-linfocíticos específicos de linaje CD2, CD3, CD5 y CD7 están presentes en 20% a 40% de las LMA.[7-9] La expresión de antígenos linfoides asociados a las células de LMA es relativamente frecuente pero carece de significado pronóstico.[7,8]
La inmunofenotipificación también puede ayudar a distinguir algunos subtipos FAB de la LMA. La determinación de la presencia del HLA-DR puede ayudar a identificar la LPA. En general, el HLA-DR se expresa en 75% a 80% de las LMA pero rara vez lo hace en la LPA. Además, se ha observado que los casos de LPA en los cuales está presente el PML-RARalpha expresan CD34/CD15 y demuestran un patrón heterogéneo de expresión de CD13.[10] La determinación de la presencia de expresión de glucoproteína Ib, glucoproteína IIB/IIIa o antígeno del Factor VIII es de ayuda para hacer el diagnóstico de la M7 (leucemia megacariocítica). La expresión de glucoforina ayuda a hacer el diagnóstico de la M6 (eritroleucemia). [11]
Con las sondas moleculares y las más recientes técnicas citogenéticas (por ejemplo, la fluorescencia de hibridización in situ (FISH por sus siglas en inglés)) se pueden detectar anomalías crípticas que no se evidenciaban mediante los estudios citogenéticos estándar de bandeo.[13] Esto tiene importancia clínica cuando el tratamiento óptimo difiere, como sucede en la LPA. El uso de estas técnicas permite identificar casos de LPA en los cuales se sospecha el diagnóstico pero no se identifica la t(15;17) mediante la evaluación citogenética habitual. La presencia del cromosoma Filadelfia en los niños con LMA muy probablemente representa una leucemia mielógena crónica (LMC) que se ha transformado en una LMA y no una LMA de novo.
Clasificación morfológica FAB basada en los hallazgos en sangre periférica y
médula ósea en los síndromes mielodisplásicos
-------------------------------------------------------------------------------
RA RARS RAEB RAEB-T CMML
Anemia + + + + +
Granulocitopenia +/- +/- Usualm. + Usualm. + +/-
Trombocitopenia +/- +/- Usualm. + Usualm. + +/-
Displasia medular
eritroide +/- +/- Usualm. + Usualm. + +/-
mieloide +/- +/- Usualm. + Usualm. + +/-
megacariocítica +/- +/- Usualm. + Usualm. + +/-
Bastones de Auer - - - +/- -
Sideroblastos anulares 15% - + +/- +/- +/-
Blastos periféricos < 1% < 1% <5% Puede ser>5% <5%
Blastos anómalos en médula <5% <5% 5-20% 5-30% <5-20%
Monocitosis periférica - - - - +
(>1 x 10 a la nueve/L)
RA= anemia refractaria
ARSA= anemia refractaria con sideroblastos anulares
AREB= anemia refractaria con exceso de blastos
AREB-T= anemia refractaria con exceso de blastos en transformación
CMML= leucemia mielomonocítica crónica
Sin embargo, la ARSA es poco frecuente en niños. La AR, AREB y AREB-T son más comunes. Los síndromes no contemplados dentro de la clasificación BFM de los SMD incluyen la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ, antes conocida como leucemia mieloide crónica juvenil) y el síndrome de la monosomía 7 infantil. La LMMC comparte algunas características con la LMMC de tipo adulto [15-17] pero se trata de un síndrome diferente (ver más adelante). El síndrome de la monosomía 7 infantil incluye niños menores de 4 años de edad en el momento del diagnóstico con cualquier tipo de mielodisplasia y monosomía 7. Esta entidad comparte muchas características con la LMMJ y puede mejor ser considerada como un subtipo de esta enfermedad. Los niños mayores con monosomía 7 y características de SMD deben clasificarse con el sistema FAB SMD.
Categoría Elemento
Criterios mínimos de laboratorio 1. No cromosoma F, no reorganización bcr-ab1
(Los tres tienen que cumplirse) 2. Recuento de monocitos en sangre periférica
> 1 x 10 a la nueve/L
3. Blastos en médula ósea < 20%
Criterios diagnósticos definitivos 1. Hemoglobina F aumentada para la edad
(Al menos se deben cumplir dos) 2. Precursores mieloides en frotis de sangre
periférica
3. Recuento de blancos >10 x 10(a la nueve)/L
4. Anomalía clonal (incluida monosomía 7)
5. Hipersensibilidad al GM-CSF de los
progenitores in vitro
Una característica distintiva de las células de la LMMJ es su capacidad de proliferación espontánea in vitro sin la adición de estímulos exógenos, un rasgo que proviene de que las células leucémicas son hipersensibles al factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF).[20] Mientras que la mayoría de los niños con LMMJ no tiene anomalías citogenéticas detectables, una minoría muestra pérdida del cromosoma 7 en las células de la médula ósea.[18] En ocasiones se ha considerado que los niños que padecen el síndrome mielodisplásico y monosomía 7 tienen el "Síndrome de la monosomía 7", que se define por una edad menor de 4 años y pérdida del cromosoma 7.[16,21] Sin embargo, informaciones recientes favorecen poco el concepto de que la monosomía 7 sea un síndrome aparte y en lugar de ello sugieren que se considere que los niños que presentan rasgos clínicos de LMMJ tienen un trastorno independiente de la presencia o ausencia del cromosoma 7.[22]
Generalmente, el tratamiento se divide en dos fases: 1) inducción (cuyo propósito es alcanzar la remisión) y 2) consolidación/intensificación posteriores a la remisión. El tratamiento posterior a la remisión puede constar de un número variable de cursos de quimioterapia intensiva con o sin transplante de médula ósea. Por ejemplo, en el actual estudio nacional de los Estados Unidos (CCG-2961) se usa el tratamiento de inducción seguido de dos cursos de quimioterapia, uno de los cuales se hace con citarabina en altas dosis.[1] Un régimen pediátrico de LMA desarrollado por el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido promulga el uso de tres o cuatro cursos de quimioterapia luego del curso inicial de quimioterapia de inducción de remisión.[2,3]
El tratamiento de mantenimiento no hace parte de la mayoría de los protocolos pediátricos de LMA con la excepción de los protocolos del grupo de Berlín- Francfort-Munster (BFM). En niños con LMA que han recibido tratamientos radicales, el tratamiento de mantenimiento no parece tener valor.[4] El tratamiento de la LMA suele asociarse con una mielosupresión pronunciada y prolongada y otras complicaciones. Se ha empleado el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos (G-CSF, GM-CSF) con la intención de reducir la toxicidad asociada con la mielosupresión acusada pero no tiene influencia sobre el resultado último.[5] Prácticamente todos los estudios aleatorios en adultos del uso de factores de crecimiento hematopoyéticos (G-CSF, GM-CSF) han demostrado una reducción significativa del tiempo que transcurre hasta la recuperación de los neutrófilos,[6-9] pero con grados variables de reducción de la morbilidad y poco o ningún efecto sobre la mortalidad.[5]
A causa de la intensidad del tratamiento que se instaura en los niños con LMA, estos deben estar bajo el cuidado de especialistas en oncología pediátrica y recibir el tratamiento en centros oncológicos especializados o en hospitales dotados con las instalaciones adecuadas de soporte (por ejemplo, para administrar transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas irradiados, filtrados, o libres de citomegalovirus; para enfrentar las complicaciones infecciosas y para proporcionar un adecuado soporte emocional y del desarrollo). En paralelo con las crecientes tasas de supervivencia en los niños tratados por LMA ha venido creciendo también la conciencia sobre las secuelas de largo plazo de los diversos tratamientos. En el caso de los niños sometidos a quimioterapia intensiva, incluido el uso de las antraciclinas, es fundamental la vigilancia continua de la función cardiaca. También se sugiere practicar exámenes periódicos de las funciones renal y auditiva. Además, la irradiación corporal total que precede al trasplante de médula ósea incrementa el riesgo de falla del crecimiento, disfunción gonadal y tiroidea y aparición de cataratas.[10]
Cuando el PDQ designa a un tratamiento como "estándar" o "en evaluación clínica", esto no debe tomarse como base para determinar si se otorgan reembolsos.
Los principios generales que rigen el tratamiento de los niños y adolescentes con leucemia mieloide aguda (LMA) se examinan más adelante, seguidos de una discusión más específica del tratamiento de los niños con leucemia promielocítica aguda (LPA), el de los niños con síndrome de Down, el de los niños con síndrome mielodisplásico (SMD) y el de los niños con leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ).
Los dos fármacos más eficaces que se emplean para alcanzar la remisión en los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) son la citarabina y una antraciclina. Los regímenes de tratamiento de inducción que se emplean con más frecuencia en pediatría usan la citarabina y una antraciclina en combinación con otros agentes como etopósido o tioguanina.[1-3] Por ejemplo, el régimen CCG DCTER utiliza citarabina, daunorrubicina, dexametasona, etopósido y tioguanina y se da en dos tratamientos de cuatro días cada uno separados por un intervalo de seis días.[3] El grupo alemán de Berlín, Francfort y Munster (BFM) ha estudiado la citarabina y la daunorrubicina más etopósido (CDE) administrados en 8 días,[2] y el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido (MRC) ha estudiado un régimen similar de ADE administrado durante 10 días.[1] El MRC también ha estudiado la citarabina y la daunorrubicina dadas con tioguanina (DAT).[1] En un estudio aleatorio en el cual se incluyeron niños y adultos y se comparó bien sea el etopósido o la tioguanina dados con citarabina y daunorrubicina (es decir, ADE frente a DAT) no se demostró diferencia alguna entre los brazos de tioguanina y etopósido en cuanto a la tasa de remisión o la supervivencia libre de enfermedad. [4]
La antraciclina que más se ha usado en los regímenes de inducción en niños con LMA es la daunorrubicina,[1-3] aunque también se ha empleado la idarrubicina.[5] En un estudio aleatorio en niños con diagnóstico de LMA en el cual se comparó la daunorrubicina con la idarrubicina (ambas administradas con citarabina y etopósido) se observó una tendencia que favoreció a la idarrubicina, pero el pequeño beneficio de ésta en términos de la tasa de remisión y la supervivencia libre de eventos no fue estadísticamente significativo.[5] De manera similar, estudios en los cuales se han comparado la idarrubicina y la daunorrubicina en adultos con LMA no han arrojado evidencias claras de que la idarrubicina sea más eficaz que la daunorrubicina.[6] En ausencia de datos convincentes respecto a que otra antraciclina produce resultados superiores a los de la daunorrubicina cuando se administra en dosis de toxicidad equivalente, la daunorrubicina sigue siendo la antraciclina de mayor uso durante el tratamiento de inducción en los niños con LMA.
La intensidad de tratamiento de inducción influye sobre el resultado global de la terapia. El estudio CCG 2891 demostró que el tratamiento de inducción intensivo en tiempo (cursos de 4 días de tratamiento separados por intervalos de sólo 6 días) dio lugar a una mejor supervivencia libre de eventos que el tratamiento de inducción de tiempo estándar (cursos de 4 días de tratamiento separados por intervalos de dos o más semanas).[3] El grupo MRC ha intensificado el tratamiento de inducción prolongando la duración del tratamiento con citarabina a 10 días.[1] Otra forma de intensificar el tratamiento de inducción es mediante el uso de citarabina en dosis altas. Mientras que los estudios en adultos de edad mediana sugieren que la intensificación del tratamiento de inducción con citarabina en dosis alta tiene una ventaja cuando se lo compara con el uso de la citarabina en dosis estándar,[7,8] no se pudo observar un beneficio del uso de citarabina en dosis alta comparada con la dosis estándar en niños con una dosis de citarabina de 1 gm/m2 administrada dos veces al día durante 7 días combinada con daunorrubicina y tioguanina.[9]
No se han realizado estudios aleatorios para evaluar el efecto de los factores de crecimiento hematopoyéticos durante el tratamiento de inducción en pacientes pediátricos con LMA, por lo que los posibles beneficios de estos agentes en los niños con LMA tienen que extrapolarse de las experiencias obtenidas en adultos. El uso de factores de crecimiento hematopoyéticos como el factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o el factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) durante el tratamiento de inducción en la LMA se ha evaluado en numerosos estudios controlados con placebo con el propósito de reducir la toxicidad que se asocia con la mielosupresión prolongada.[10] El tratamiento con factores hematopoyéticos de crecimiento suele comenzar al cabo de uno o dos días de terminada la terapia citotóxica y se continúa hasta la recuperación de los granulocitos. Se ha observado una reducción de varios días en la duración de la neutropenia con el uso bien sea de G-CSF o de GM-CSF.[10] La mayoría, pero no todos, de los estudios aleatorios mostró reducciones estadísticamente significativas en la duración de la hospitalización y el uso de antibióticos en pacientes que recibieron factores de crecimiento hematopoyéticos.[10] No obstante, rara vez se han observado efectos significativos sobre la mortalidad relacionada con el tratamiento o sobre la tasa global de supervivencia.[10]
Las células de leucemia de los pacientes con LPA tienen una especial sensibilidad a los efectos inductores de diferenciación del ácido retinoico todo-trans (ARTT). La razón de la enorme eficacia del ARTT en el tratamiento de la LPA reside en la capacidad que tienen las dosis farmacológicas de ARTT de superar la represión de la emisión de señales causada por la proteína de fusión PML RARalpha a concentraciones fisiológicas de ARTT. El restablecimiento de la emisión de señales conduce a la diferenciación de las células de la LPA y luego a su apoptosis por postmadurez.[17] La mayoría de los pacientes con LPA alcanza la remisión completa con el tratamiento con ARTT, aunque esta sustancia dada como farmacoterapia única en general no es curativa.[18,19] En una serie de estudios clínicos aleatorios se ha definido el beneficio que conlleva combinar el ARTT con quimioterapia durante el tratamiento de inducción, así como la utilidad de emplear el ARTT como terapia de mantenimiento. [20-22.] Con el uso del ARTT y la quimioterapia, las tasas de supervivencia a dos años de los pacientes con LPA han mejorado de cerca de 40% a 50-80%. [20,22] El tratamiento de inducción que se usa en el estudio nacional actual en niños y adultos con LPA emplea el ARTT con dosis estándar de citarabina y daunorrubicina, y el tratamiento de consolidación se hace con ARTT y daunorrubicina.[23]
Existe una variante poco frecuente de la LPA que se asocia con la t(11;17) y que da lugar a la producción de la proteína de fusión PLZR-RARalpha. Esta variante no responde bien al ARTT y su pronóstico es más desfavorable que el de la LPA con t(15;17). [24-26]
Se ha identificado también al trióxido de arsénico como un agente activo en pacientes con LPA, por cuanto de 70 a 90% de los pacientes alcanzan la remisión luego del tratamiento con esta sustancia. [27,28] La información sobre el uso del trióxido de arsénico en niños es limitada, aunque los informes publicados sugieren que los niños con LPA muestran una respuesta al agente similar a la de los adultos. [27,29] Dado que el trióxido de arsénico causa una prolongación del intervalo Q-T que puede ocasionar arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, torsades de pointes),[30] es esencial hacer una vigilancia estrecha de los electrolitos en los pacientes que reciben este agente y mantener los valores de potasio y magnesio en la mitad del rango normal.[31]
Estudios nacionales en curso:
C9710 estudio aleatorio de fase III entre grupos organizado por el CALGB en el cual todos los pacientes reciben ARTT y quimioterapia de forma concurrente durante las fases de inducción y consolidación del tratamiento y también reciben ARTT como terapia de mantenimiento. La mitad de los pacientes mayores de 15 años recibe dos cursos adicionales de trióxido de arsénico durante la fase de inducción con el objeto de evaluar el papel que desempeña esta sustancia en los pacientes con LPA recientemente diagnosticada. Los niños menores de 15 años no reciben trióxido de arsénico. Durante la fase de mantenimiento los pacientes se distribuyen al azar para recibir bien sea ARTT solo o bien ARTT más 6- mercaptopurina diaria y metotrexate semanal.
El síndrome mieloproliferativo transitorio (TMD) es un padecimiento que se encuentra en niños con síndrome de Down primordialmente durante el periodo neonatal. Se caracteriza por una proliferación incontrolada de mieloblastos. Estos blastos suelen ser de origen megacariocítico con grados variables de diferenciación y son de naturaleza clonal. No hay información referente a la presentación y la evolución natural de esta entidad. El TMD se puede diferenciar de la LMA congénita ante todo en virtud de su resolución espontánea. Por eso se trata sólo con medidas de soporte durante los primeros meses de vida.
Estudios nacionales en curso:
El Grupo de Oncología Pediátrica (COG por sus siglas en inglés) está estudiando el tratamiento de los niños con síndrome de Down. Este estudio va a evaluar la eficacia de la quimioterapia en dosis reducidas para los pacientes con síndrome de Down y diagnóstico de LMA o SMD. El objetivo es mantener o mejorar los excelentes resultados que se obtienen en la actualidad pero con menos efectos tardíos. El objetivo secundario es aumentar la base de conocimientos sobre la historia natural del TMD y facilitar las investigaciones epidemiológicas de la leucemia en el síndrome de Down.
Estudios nacionales en curso:
Estudio de fase II del Grupo de Oncología Pediátrica (CCG) (#2961) (ver más arriba el esquema del estudio). Los niños con síndrome mielodisplásico son candidatos a participar en este estudio. Según el esquema del mismo, los pacientes se tratan conforme a un protocolo de tratamiento si está indicada la quimioterapia. Si está indicado un trasplante inmediato, los pacientes entran en seguimiento. Los pacientes que no requieren tratamiento inmediato también se siguen.
Con base en estas observaciones de laboratorio, 12 pacientes con LMMJ se evaluaron en un estudio piloto en el que se usó ácido cis-retinoico (AC-R). [39] Las siguientes fueron las respuestas de diez pacientes evaluables: 2 CR, 3 PR, 1 MR, 4 PD. La toxicidad fue mínima. Las respuestas fueron relativamente lentas y la mayoría de los niños que padecían una enfermedad progresiva respondió al cabo de unas pocas semanas de tratamiento con AC-R.
El trasplante parece ofrecer la mejor posibilidad de curación en la LMMJ.[40,41] El siguiente es un resumen de los resultados observados en 91 pacientes con LMMJ tratados con trasplante en 16 diferentes informes: 38 pacientes (41%) seguían con vida en el momento del informe, incluidos 30 de los 60 (50%) pacientes que recibieron injerto de donantes familiares pareados por HLA o con un antígeno no pareado, 2 de 12 (17%) con donantes no pareados y 6 de 19 (32%) con donantes pareados no familiares.[42]
Estudios nacionales en curso:
Grupo de Oncología Pediátrica (COG)(#P9920): ventana de fase II de evaluación del inhibidor de la farnesil transferasa (R115777) seguido de ácido 13-cis-retinoico, citosina, arabinósido y fludarabina más trasplante de células madre hematopoyéticas en niños con leucemia mielomonocítica juvenil.
El uso del trasplante de médula ósea en la primera remisión se ha venido evaluando desde finales de los años setenta. Estudios prospectivos recientes de trasplante en niños con LMA sugieren que más de 60% a 70% de los niños que tienen donantes pareados disponibles y que se someten a trasplante alogénico de médula ósea durante su primera remisión experimentan remisiones de largo plazo.[6,7] Los estudios prospectivos de trasplante alogénico comparado con quimioterapia y/o trasplante autólogo han demostrado resultados superiores en pacientes que se asignaron a trasplante alogénico con base en la disponibilidad de un donante familiar 6/6 ó 5/6.[6-10] En el estudio MRC la diferencia (70% frente a 60%) no alcanzó significancia estadística pero los números de pacientes enrolados no le confirieron al estudio poder suficiente para demostrar esta diferencia.[7] Varios estudios clínicos grandes de grupos comparativos de niños con LMA no han logrado demostrar la existencia de beneficios para el trasplante de médula ósea por encima de la quimioterapia intensiva.[6-8,10]
Han surgido dos enfoques para el uso de trasplante alogénico de médula ósea en la primera remisión. En el primero, los pacientes que tienen características pronósticas favorables en el momento del diagnóstico sólo se someten a trasplante si tienen una recaída. El grupo de Berlín-Francfort-Munster (BFM) emplea una combinación de respuesta medular al día 15 (<5% blastos), subtipo FAB (M1 y M2 con bastones de Auer, M3 o M4Eo) para definir un grupo de buen riesgo.[11] De manera parecida, el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido (MRC) ha identificado un grupo de pacientes de buen riesgo con una supervivencia a 7 años de 78%. Los pacientes de este grupo incluyen aquellos que tienen t(8;21), t(15;17), FAB M3, inv 16.[7] Esto muy probablemente identifica un grupo equivalente de pacientes incluidos en el grupo de riesgo estándar del BFM. El segundo enfoque es ofrecer trasplante alogénico de médula ósea a todos los pacientes que tienen un donante apropiado. Los estudios actuales del Grupo de Oncología Pediátrica (COG) asignan a todos los pacientes que tienen donantes familiares pareados apropiados a trasplante de médula ósea. Es de anotarse que los pacientes con síndrome de Down, LPA y FAB M3 o t(15;17) se tratan en un protocolo separado. No se ha establecido el papel que desempeñan los transplantes de donantes alternativos (médula de una persona no emparentada o sangre de cordón) en la primera remisión.
Si bien la quimioterapia de mantenimiento se ha incorporado al tratamiento de la LMA pediátrica y sigue en uso en los estudios del grupo de BFM, no hay datos que demuestren que el tratamiento de mantenimiento administrado después del tratamiento intensivo posterior a la remisión prolongue de forma significativa la duración de la misma.
1. En el estudio de fase III del grupo de Oncología Pediátrica (#2961), los niños
con LMA se tratan con quimioterapia de inducción con múltiples agentes. La
inducción consta de 5 fármacos (idarrubicina, etopósido, dexametasona, citarabina
y 6-tioguanina) administrados en los días 0 a 3, seguidos de 5 fármacos
(daunorrubicina, etopósido, dexametasona, citarabina y 6-tioguanina)
administrados en los días 10 a 13. Cuando los recuentos de leucocitos y plaquetas
se recuperan, los niños se asignan al azar a recibir tratamiento de consolidación
que consiste en la misma secuencia de 5 y 5 fármacos o a un régimen de
fludarabina / citarabina / idarrubicina. La profilaxis del SNC se hace con
citarabina intratecal. Se administra G-CSF desde dos días después de terminadas
la inducción y la consolidación hasta que el recuento absoluto de neutrófilos
supera los 1500. Los niños que tienen donantes familiares pareados se asignan a
intensificación para trasplante alogénico de médula ósea. La citorreducción del
trasplante se hace con busulfán y ciclofosfamida en dosis ajustadas para la edad.
Los niños que no tienen donante reciben altas dosis de citarabina/L-asparaginasa
(Capizzi II) y citarabina intratecal adicional. Luego de que se recuperan de la
citarabina, los niños se asignan al azar a tratamiento con interleucina-2 o
cuidados estándar de seguimiento.[12,13]
En el estudio CCG-2981 también se está evaluando el tratamiento de inmunomodulación con el uso de IL-2. Los fundamentos del tratamiento de inmunomodulación residen en la observación de que existe un efecto de injerto contra leucemia que es responsable de parte de la eficacia del trasplante alogénico. Los pacientes se asignan al azar para recibir interleucina-2 o seguimiento estándar después de que terminan la quimioterapia de consolidación.[14]
Los regímenes que se han usado con éxito en la inducción de remisión en niños con LMA recurrente por lo general han incluido citarabina en dosis altas administrada en combinación con otros agentes, incluidas mitoxantrona,[4] fludarabina más idarrubicina [5,6] y L-asparaginasa.[7] Los regímenes de citarabina en dosis estándar que se han empleado en el estudio MRC AML 10 en niños con diagnóstico reciente de LMA (citarabina más daunorrubicina más o bien etopósido o bien tioguanina) han redundado en tasas de remisión similares a las que se alcanzan con regímenes de citarabina en dosis altas.[3]
En el caso de los niños con leucemia promielocítica aguda recurrente (LPA), debe considerarse el uso de trióxido de arsénico o regímenes que incluyen ácido retinoico todo-trans, dependiendo del tratamiento que se haya dado durante la primera remisión. El trióxido de arsénico es un agente activo en pacientes que tienen LPA recurrente, de los cuales 70 a 90% alcanzan la remisión luego del tratamiento con este agente.[8,9] La información existente sobre el uso de trióxido de arsénico en niños es limitada, aunque los informes publicados hablan de que los niños con LPA tienen una respuesta al trióxido de arsénico similar a la de los adultos. [8,10] Dado que el trióxido de arsénico causa prolongación del intervalo Q-T que puede llevar a arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, torsades de pointes),[11] es esencial vigilar estrechamente los electrolitos en los pacientes que reciben este agente y mantener los valores de potasio y de magnesio en la parte media del rango normal.[12]
La selección de otros tratamientos luego de alcanzar una segunda remisión depende del tratamiento anterior así como de consideraciones individuales. Suele emplearse la quimioterapia de consolidación seguida de trasplante de células madre, aunque no hay datos definitivos sobre la contribución de estas modalidades a la curación a largo plazo en los niños con LMA recurrente.[1] Hay que considerar los estudios clínicos que incluyen nuevos agentes quimioterapéuticos o biológicos o novedosos programas alternativos de trasplante de médula ósea (autólogo, con donante no familiar pareado o no pareado, de sangre del cordón). Si desea más información sobre estudios clínicos en curso, visite la página del NCI en (Http: //cancer.gov/clinical_trials/).
|
Back to the Cancernet contents overview |
We subscribe to the
HONcode principles of the Health On the Net Foundation
|