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Otras entidades relacionadas con este padecimiento incluyen la policitemia vera, la mielofibrosis y la trombocitemia esencial. La LMC es un trastorno clonal que generalmente se diagnostica con facilidad porque las células leucémicas de más del 95% de los pacientes presentan una anormalidad citogenética distintiva el cromosoma Filadelfia (Ph).[3] El cromosoma Ph resulta de una desplazamiento recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22 y es demostrable en todos los precursores hematopoyéticos.[3] Esto a su vez resulta en un gen fusionado de bcr-abl y en la producción de una proteína anormal con tirosina quinasa que puede estar relacionada con la mielopoyesis desordenada que se encuentra en la LMC. Además, estas técnicas moleculares pueden emplearse ahora para complementar los estudios de citogenética para detectar la presencia de la desplazamiento 9;22 en pacientes sin un cromosoma Ph visible (Ph-). La LMC de Ph- es una entidad mal definida que se distingue con menos claridad de otros síndromes mieloproliferativos. En general, los pacientes con LMC de Ph- tienen una respuesta más precaria al tratamiento y una supervivencia más corta que los pacientes Ph+. Sin embargo, los pacientes Ph- que tienen el reordenamiento del gen bcr-abl detectable por análisis de "Southern blot", tienen pronósticos equivalentes a los pacientes Ph+.[4,5] Un pequeño subgrupo de pacientes tienen bcr-abl detectable solamente por reacción en cadena de polimerasa-transcripción inversa (RT-PCR, siglas en inglés), la técnica más sensible con la que se cuenta en la actualidad. Los pacientes que tienen evidencia del gen de fusión bcr-abl por RT-PCR parecen clínica y pronósticamente idénticos a los pacientes con un cromosoma Ph clásico. Sin embargo, los pacientes que son negativos a bcr-abl por RT-PCR tienen un curso clínico más consistente con la leucemia mielomonocítica crónica, una entidad clínica distinta relacionada con el síndrome mielodisplásico.[4,6,7]
La edad promedio de los pacientes con LMC de Ph+ es de 67 años.[1] La supervivencia promedio es de 4 a 6 años, con un rango de menos de 1 año a más de 10 años.
La LMC puede ocurrir en niños (de 2% a 3% de todas las leucemias infantiles corresponden a la LMC), pero si son Ph+, el pronóstico para niños puede ser mejor que el de los adultos.[8]
El hallazgo más común del examen físico en el momento del diagnóstico es la esplenomegalia.[2] El bazo puede ser enorme, ocupando gran parte del abdomen y presentando un problema clínico significativo, o el bazo puede haber aumentado de tamaño sólo en forma mínima. En cerca del 10% de los pacientes, no se puede palpar el bazo ni se observa aumentado de tamaño durante una gammagrafía esplénica.
El examen histopatológico de aspiración de la médula ósea demuestra un cambio en las series mieloides a formas inmaturas que aumentan en número a medida que el paciente progresa a la fase blástica de la enfermedad. La médula ósea es hipercelular, y los recuentos diferenciales tanto de médula ósea como de sangre muestran un espectro de granulocitos maduros e inmaturos similares a los que se encuentran en la médula ósea normal. A menudo se observan cantidades mayores de eosinófilos o basófilos, y a veces se ve monocitosis. Con frecuencia se encuentra un aumento de megacariocitos en la médula ósea, y a veces se encuentran en la sangre fragmentos de núcleos megacariocíticos, especialmente cuando el recuento de plaquetas es muy alto. El porcentaje de linfocitos es menor tanto en la médula ósea como en la sangre en comparación con sujetos normales, y la proporción de mieloides/eritroides en la médula ósea es generalmente muy elevada. La enzima fosfatasa alcalina leucocitaria está ausente o marcadamente reducida en los neutrófilos de pacientes con leucemia mielógena crónica.[2]
La transición de la fase crónica a la fase acelerada y posteriormente a la fase blástica puede ocurrir gradualmente durante un período de 1 año o más, o aparecer bruscamente ("crisis blástica"). El ritmo de progresión anual de la fase crónica a la crisis blástica es de 5% a 10% los primeros 2 años y de 20% en los años subsiguientes.[3,4] Los signos y síntomas que presagian dicho cambio son una leucocitosis, trombocitosis o trombocitopenia progresivas, anemia, una creciente y dolorosa esplenomegalia o hepatomegalia, fiebre, dolores óseos, desarrollo de lesiones óseas destructivas y complicaciones trombóticas o hemorrágicas. En la fase acelerada, las células diferenciadas persisten, aunque a menudo muestran mayores anormalidades morfológicas y son aparentes la anemia creciente y la trombocitopenia así como la fibrosis de la médula.[2,5,6]
Algunos estudios han indicado que ciertas características de presentación tienen importancia pronóstica y pueden ayudar en la identificación de pacientes en quienes se deberá considerar el trasplante de médula ósea temprano en el curso de la enfermedad. Los factores que predicen una fase crónica de menor duración son: padecer una esplenomegalia creciente, ser de edad avanzada, ser de sexo masculino, y tener un nivel de lactato deshidrogenasa sérico elevado, anormalidades citogenéticas además del cromosoma Ph, una proporción mayor de blastos de la médula o la sangre periférica, basofilia, eosinofilia, trombocitosis en la médula ósea o en la sangre periférica, y anemia. Se han deducido modelos predictivos empleando análisis muy diversos.[3,4,7-10] Es importante tener en cuenta que los centros de trasplantes que realizan cinco o menos trasplantes al año generalmente tienen resultados más precarios que los centros más grandes.[11]
Cuando hay presencia de más de 30% de blastos frente a fiebre, malestar y esplenomegalia progresiva, el paciente ha entrado en crisis blástica y la supervivencia será de unos pocos meses.[5,6]
El tratamiento de la leucemia mielógena crónica (LMC) generalmente se inicia cuando se establece el diagnóstico, el cual se hace por la presencia de un recuento elevado de leucocitos (WBC, siglas en inglés), trombocitosis, cromosoma Filadelfia (Ph) y esplenomegalia.[1] En el diagnóstico inicial, se deberá considerar referir a los pacientes menores de 60 años de edad a centros que se dedican a explorar terapias potencialmente curativas con trasplantes de médula ósea cuando haya disponibles donantes apropiados.[2] Muchos pacientes serán demasiado mayores o no contarán con la salud necesaria para tolerar un trasplante; los que sí lo tolerarán tienen el 30% de probabilidades de encontrar un donante histocompatible que sea su pariente y el 50% de probabilidades de conseguir un donante adecuado que no sea pariente suyo.[2] El interferón alfa puede producir remisiones parciales o completas en LMC de fase crónica. Se ha informado de respuestas citogenéticas en hasta un 20% de los pacientes, con retardo del progreso de la enfermedad y prolongación de la supervivencia en general.[3] Se administra farmacoterapia estándar para disminuir el recuento de WBC a aproximadamente 10,000 por milímetro cúbico sin producir hipoplasia de médula ósea. Antes de la quimioterapia, ocurrían defunciones tempranas en pacientes que permanecían con recuentos de WBC y de plaquetas extremadamente altos. La leucoféresis y la plaquetaféresis también pueden utilizarse para bajar rápidamente estos recuentos sanguíneos, aunque esto sólo logra un beneficio temporal y se requiere muy rara vez en adultos en fase crónica.
Ya que se requiere de la actividad de la tirosina kinasa para la función de transformación de la fusión de la proteína del bcr-abl, el utilizar un inhibidor especifico de la kinasa podría ser un tratamiento eficaz para los pacientes con LMC.[4,5] El mesilato de imatinib (ST1571) bloquea completamente el sitio de unión del ATP de la kinasa abl; la actividad de la kinasa del factor receptor de la célula madre (c-KIT) y los receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, también son bloqueados.[6-8] El imatinib masilato inhibe específicamente la proliferación de células lineales derivadas del LMC y el crecimiento clonogenicde células de la medula ósea de pacientes con LMC. La proliferación del LMC en ratones desnudos también fue erradicado. Los resultados preliminares de dos ensayos en fase uno el Imatinib mesilate indujo la remisión hematológica en casi todos los pacientes con LMC en su fase crónica resistente al interferón; con una terapia de duración media, de menos de un año, del 45% al 54% mostró cierto grado de respuesta citogenética.[5][Nivel de evidencia:3iiiDiii];[9] También se observaron respuestas en pacientes con dobladillos de blastos, mieloides y linfoides a pesar de que la respuesta aparenta ser mas duradera para el fenotipo de blastos mieloides.[10][Nivel de evidencia:3iiiDiii] Estos resultados preliminares demuestran una actividad que aparenta ser mayor que la de cualquier otro agente utilizado en el tratamiento de la LMC. Sin embargo el seguimiento de los pacientes tratados es corto (el seguimiento promedio fue de 265 días). Se esta a la espera de los resultados de un estudio multicéntrico prospectivo aleatorio de pacientes no tratado con interferón mas citarabina o mesilato de Imatinib. [11] El resultado de este ensayo será critico ya que ayudara a determinar si el mesilato de Imatinib debe utilizarse como terapia de primera línea o debería reservarse para pacientes que no desarrollan respuestas citogenética al interferón. Para aquellos pacientes relativamente jóvenes en quienes la cura debería ser el objetivo principal el trasplante de células madres alogénica, debe permanecer como la primera opción hasta que resulte claro que el imatinib pueda curar a la mayoría de los pacientes o prolongar la vida mejor que el alfa interferón.[12]
Aquellos pacientes con crisis blásticas y que han tenido una recaida después de tratarse con mesilato de imatinib, la resistencia al mesilato de imatinib estuvo relacionada con una reactivación de la señal de transducción bcr-abl. En 6 de 9 pacientes estudiados, esto estuvo relacionado con una mutación en el dominio de la kinasa abl, la cual forma una unión crítica mediante el hidrógeno con el fármaco. en 3 pacientes, la resistencia estuvo relacionada con una amplificación genética progresiva del gen bcr-abl.[13]
El trasplante de médula ósea alogénica en la fase crónica es la única terapia que se sabe que cura la LMC. La mayoría de las series de trasplantes indican una supervivencia mayor cuando se lleva a cabo este procedimiento antes de que pase un año desde el diagnóstico.[14] [Nivel de evidencia: 3iiiA];[15] [Nivel de evidencia: 3iiiA][16]; [Nivel de evidencia: 3iiiA] Sin embargo, los datos que avalan un trasplante temprano nunca han sido confirmados en ensayos clínicos controlados. Otros tratamientos no curan la LMC. Por lo tanto, todos los pacientes recién diagnosticados deberán ser considerados candidatos apropiados para pruebas clínicas que exploren nuevos enfoques terapéuticos, incluyendo el trasplante de médula ósea, los modificadores de la respuesta biológica y la quimioterapia de combinación.
Se ha reconocido durante muchos años que algunos pacientes que presentan leucemia aguda pueden tener una anormalidad citogenética que no se puede distinguir morfológicamente del cromosoma Ph.[17] En la LMC de Ph+ típica o en la LMC que se presenta de nuevo en crisis blástica sin una fase crónica precedente que se pueda reconocer, los puntos de rotura en el cromosoma 22 ocurren ya sea entre el segundo y tercer exón o entre el tercero y el cuarto exón de la región bcr. Esto resulta en las dos variantes comunes del gen fusionado bcr-abelson (abl) que se ven típicamente en la LMC de Ph+, ambas asociadas a la expresión de una proteína híbrida p210 bcr-abl.[3,18,19]
Las designaciones en PDQ de que los tratamientos son "estándar" o que están "en evaluación clínica" no se deberán usar como base para la determinación de reembolsos.
La elección de la terapia inicial para pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) en fase crónica es difícil. Los trasplantes alogénicos ofrecen la única esperanza de cura, pero la morbilidad y la mortalidad son elevadas. Para los pacientes menores de 40 años, los trasplantes alogénicos de un donante pariente o no pariente suyo tienen la máxima prioridad y se deberían tomar en consideración antes de que pase un año desde el diagnóstico.[1-3] Los pacientes mayores de 40 años con un donante pariente deberían considerar seriamente someterse a un trasplante alogénico, aunque la morbilidad y la mortalidad del procedimiento aumentan con la edad. Debido al aumento de la morbilidad y mortalidad de los donantes no parientes en pacientes mayores de 40 años, se recomienda un prueba clínica de interferón con o sin citarabina.[4] Los pacientes con respuesta citogenética mayor se someterían después al trasplante cuando éste fuera viable.
Opciones de tratamiento estándar:
1. El único tratamiento curativo consistentemente satisfactorio para la leucemia
mielógena crónica (LMC) ha sido la terapia de dosis elevada seguida de trasplante
de médula ósea alogénico.[5] Todos los pacientes menores de 60 años de edad con
un hermano gemelo o con hermanos con HLA idéntico deberán ser considerados para
el trasplante de médula ósea al inicio de la fase crónica. Aunque el
procedimiento se asocia con morbilidad y mortalidad considerablemente altas, en
varias series a gran escala, de 50% a 70% de los pacientes que recibieron
trasplantes en la fase crónica tuvieron una supervivencia de 2 a 3 años, con
resultados mejores en pacientes más jóvenes (especialmente los menores de 20
años) y progresivamente peores en las fases acelerada y blástica de la
enfermedad.[6-9] La mayoría de las series de trasplantes indican una
supervivencia mayor cuando se lleva a cabo este procedimiento antes de que pase
un año desde el diagnóstico.[1] [Nivel de evidencia: 3iiiA];[2] [Nivel de
evidencia: 3iiiA][3]; [Nivel de evidencia: 3iiiA] Sin embargo, los datos que
avalan un trasplante temprano nunca han sido confirmados en ensayos clínicos
controlados. En un ensayo clínico aleatorio, los períodos sin enfermedad, así
como la supervivencia en general fueron comparables cuando los transplantes
alogénicos estuvieron seguidos de terapia preparativa con cyclofosfamida e
irradiación total al cuerpo (TBI, por sus siglas en inglés) o busulfan y
ciclofosfamida sin TBI. Este último estuvo relacionado a una menor incidencia de
la enfermedad injerto versus huésped y menos episodios de fiebre,
hospitalizaciones y días de internamiento.[10] [Nivel de evidencia: 1iiA]
Aproximadamente el 20% de los pacientes con LMC que de otra forma serían aptos para un trasplante carecen de un donante fraterno compatible.[4] Se pueden encontrar donantes HLA compatibles que no son parientes o donantes no compatibles en un antígeno HLA para cerca de un 50% de los participantes idóneos a través del National Marrow Donor Program (programa nacional de donantes de médula ósea).[4] Sin embargo, todavía existen obstáculos importantes para usar donantes que no son parientes, especialmente en pacientes de mayor edad. Dos series retrospectivas siguiendo el trasplante de médula ósea alogénica de un donante no emparentado con el misma HLA mostraron un relapso a cinco años de 3% a 10% y una tasa de supervivencia general a 5 años de 31% a 57% (la mayoría de las muertes estuvieron relacionadas con el tratamiento). [9][Nivel de evidencia:3iiiA];[11] Los pacientes con transplantes de donantes no emparentados fueron generalmente más jóvenes, y tuvieron un intervalo de tiempo mayor entre el diagnóstico y el transplante. A pesar de que la mayoría de las recaídas ocurren antes de pasar 5 años desde el transplante, las recaídas han ocurrido hasta 9 años después de un trasplante de médula ósea. El riesgo parece ser menor en pacientes que tuvieron el transplante temprano en la enfermedad y en aquéllos que desarrollan enfermedad crónica de injerto contra huésped.[9,12] Los trasplantes de médula ósea de donantes no parientes están asociados con un riesgo mayor de rechazo del injerto e infección después del transplante (de virus y hongos). La frecuencia de recaída es más baja con trasplantes de médula ósea de donantes no emparentados que de hermanos. La administración de interferón alfa, hidroxiurea o ambos es el tratamiento estándar utilizado para estabilizar al paciente antes del trasplante. Estudios previos indican que una exposición previa al interferón tuvo un efecto adverso en los resultados después de BMT alogénicos subsecuentes. [13,14] Sin embargo, estudios subsiguientes no han confirmado estas observaciones. [15,16] Estudios retrospectivos indican que el impacto potencialmente negativo del interferón en los resultados del trasplante aparenta estar limitado a pacientes que reciben transplante de un donante cualificado pero que no es pariente del paciente, y pudiera estar aminorado por el retiro del interferón por al menos 90 días previo al transplante. [17,15,16]
2. Los pacientes que no reúnen los requisitos para un trasplante alogénico o
singénico deberán recibir interferón alfa. En un metaanálisis de 7 ensayos en los
que se aleó a pacientes para recibir interferón o quimioterapia convencional
(hidroxiurea o busulfan) mostró una reducción del 30% en la tasa de mortalidad en
pacientes que recibieron interferón (P<.0001) la tasa de mortalidad anual se
redujo en 26% en los ensayos de interferón versus hidroxiurea (p=.001) y 36% en
los ensayos de interferón versus busultan (p=.0007). La supervivencia media se
prolongó de 1 a 2 años; la tasa de supervivencia a 5 años fue de 57% en los
pacientes tratados con interferón, y 42% en los pacientes tratados con
quimioterapia (p<.00001) Un análisis más detallado de estos 2 ensayos constó con
una aleación de 3 vías entre interferón, hidroxiurea y busultan y mostró que la
hidroxiurea es superior al busultan, disminuyendo las probabilidades de
mortalidad en un 24% (p=.02).[18] Alrededor del 20% de los pacientes en fase
crónica que fueron tratados con interferón alfa tuvieron una remisión
citogenética completa con desaparición temporal de células ph+ en la médula, y en
cerca del 10% de los pacientes, estas respuestas citogénicas son bastante
duraderas. [19-21] Estos datos solamente han sido publicados en el contexto de
artículos revisados y no como manuscritos de investigación revisados por
colegas.[21] Los pacientes tratados con interferón, en un ensayo clínico
aleatorio a los que se les dio seguimiento por largo tiempo, y en el que se
comparó el interferón con quimioterapia, mostró que la tasa de supervivencia
media no se había alcanzado a los 10 años en pacientes que obtuvieron una
respuesta citogenética al interferón grande o completa.[22] El setenta y cuatro
por ciento de los pacientes con respuesta citogenética completa, y el 55% de los
pacientes con respuesta citogenética grande estaban vivos y no mostraron
progresión de la enfermedad al momento de la publicación. (No se dio el tiempo
medio de seguimiento). Sin embargo, usando métodos moleculares de análisis,
todavía se pueden detectar pequeñas cantidades de células Ph+ en la mayoría de
los pacientes que tienen remisiones citogénicas a largo plazo, y se requerirá un
seguimiento más largo para cerciorarse de si la enfermedad reaparecerá o no. Los
pacientes mayores de 60 años con LMC en fase crónica tienen una tasa de respuesta
hematológica y citogénica y una duración de la respuesta citogénica similar a la
de pacientes más jóvenes; sin embargo, la frecuencia de complicaciones es mayor
en los pacientes ancianos.[23] El interferón alfa tiene importantes efectos
tóxicos que pueden causar que se modifique la dosificación o se deje de
administrar la terapia en muchos casos. Los efectos secundarios comunes son un
síndrome similar a la influenza, náusea, anorexia, pérdida de peso y síntomas
nerurosiquiátricos, todos ellos reversibles al cesar la terapia.[24] Las
complicaciones relacionadas con el sistema inmunológico, como el hipertiroidismo,
la hemólisis, y las enfermedades de los tejidos conectivos, pueden ocurrir en
raras ocasiones después de un tratamiento a largo plazo.[25] El interferón alfa
es bastante costoso, y las inyecciones subcutáneas diarias pueden ser
problemáticas. Los pacientes que obtengan una remisión citogenética deberían
continuar la terapia (de 3 a 5 millones de unidades por metro cuadrado diarios)
al menos durante 2 a 3 años después de la remisión, y quizás de forma indefinida,
según sugieren algunos investigadores. Los pacientes que respondan parcialmente
(<35% cromosoma Filadelfia) deberían continuar tomando interferón hasta el final
de la respuesta a menos que se encuentre un donante(si éste es el caso).[26] El
grupo de estudio francés sobre la leucemia mieloide crónica aleó 721 pacientes
con interferón y citarabina contra interferón solo.[27][Nivel de evidencia: 1iiA]
Los pacientes que recibieron la combinación tuvieron un número significativamente
mayor de respuestas citogenéticas (41% contra 24%, p<.001) y mejoraron su tasa de
supervivencia a 3 años (86% contra 80%). Todos los pacientes recibieron
inicialmente hidroxiurea hasta que se obtuvo una remisión hematológica completa;
muchos científicos utilizan la hidroxiurea para normalizar la leucocitosis cuando
inician la terapia con interferón. La mayor eficacia de esta combinación de
interferón y citarabina se debe sopesar con el aumento en los efectos
tóxicos.[27] En los pacientes que tienen un estatus de rendimiento adecuado y sin
embargo no son candidatos para el trasplante, esta combinación es una opción
razonable.[28] El interferón alfa resulta también eficaz en aquellos pacientes
que han recaído después de un transplante de médula ósea alogénico.[29,30]
3. Ya que se requiere de la actividad de la tirosina kinasa para la funcion de
transformación de la fusión de la proteína del bcr-abl, el utilizar un inhibidor
especifico de la kinasa podría ser un tratamiento eficaz para los pacientes con
LMC.[31,32] El Imatinib masilato inhibe la oncoproteína bcr-abl la cual es
patogénica en LMC. Los resultados preliminares de dos ensayos en fase uno el
Imatinib mesilate indujo la remisión hematológica en casi todos los pacientes con
LMC en su fase crónica resistente al interferón; con una terapia de duración
media, de menos de un año del 45% al 54% mostró cierto grado de respuesta
citogenética.[32][Nivel de evidencia:3iiiDiii];[33] También se observaron
respuestas en pacientes con dobladillos de blastos, mieloides y linfoides a pesar
de que la respuesta aparenta ser mas duradera para el fenotipo de blastos
mieloides.[34][Nivel de evidencia:3iiiDiii] Estos resultados preliminares
demuestran una actividad que aparenta ser mayor que la de cualquier otro agente
utilizado en el tratamiento de la LMC. Sin embargo el seguimiento de los
pacientes tratados es corto (el seguimiento promedio fue de 265 días). Se esta a
la espera de los resultados de un estudio multicéntrico prospectivo aleatorio de
pacientes no tratado con interferón más citarabina o mesilato de imatinib.
NOVARTIS-CST15710106 El resultado de este ensayo será critico ya que ayudara a
determinar si el mesilato de Imatinib debe utilizarse como terapia de primera
línea o debería reservarse para pacientes que no desarrollan respuestas
citogenetica al interferón. [31] Para aquellos pacientes relativamente jóvenes en
quienes la cura debería ser el objetivo principal el trasplante de células madres
alogénica, debe permanecer como la primera opción hasta que resulte claro que el
imatinib pueda curar a la mayoría de los pacientes o prolongar la vida mejor que
el alfa interferón.[36]
En los pacientes con crísis blástica, que han recaído después de someterse a tratamiento con mesilato de imatinab, la resistencia al imatinab estuvo relacionada con la reactivación de la señal de transducción bcr-abl. En 6 de 9 pacientes estudiados, esto estuvo relacionado con una mutación de el dominio de la kinasa abl el cual forma una unión hidrogenada crítica con el fármaco. En 3 pacientes, la resistencia estuvo relacionada con una amplificación del gen progresivo bcr-abl.[37]
4. La hidroxiurea se administra diariamente en forma oral (de 1 a 3 g/día como
dosis única con el estómago vacío). La hidroxiurea es superior al busulfán en la
fase crónica de la LMC, con una supervivencia promedio considerablemente más
larga y significativamente menos efectos adversos severos.[38] A menudo se usa
inicialmente una dosis de 40 miligramos por kilogramo al día y frecuentemente
esto resulta en una reducción rápida del recuento de leucocitos (WBC, siglas en
inglés). Cuando el recuento de WBC cae por debajo de 20,000 por milímetro
cúbico, la hidroxiurea se reduce con frecuencia y se titula para mantener un
recuento de WBC entre 5,000 y 20,000. Sin embargo, en una prueba aleatoria en la
que se varió la dosis de hidroxiurea para normalizar el recuento de leucocitos,
no se observó diferencia de supervivencia entre un grupo tratado con hidroxiurea
y un grupo tratado con interferón alfa, lo cual sugiere que una aplicación más
agresiva de hidroxiurea pueda conducir a beneficios adicionales. Este
descubrimiento necesita ser confirmado.[39] Al momento la hidroxiurea se utiliza
primariamente para estabilizar al paciente con hiperleucositosis o como terapia
paliativa para aquellos pacientes que no han respondido a otra terapia.
5. El busulfán (Myleran), el cual se usa en muy raras ocasiones, se administra
oralmente, ya sea diariamente (de 4 a 8 miligramos al día) o en administraciones
de 2 semanas de duración. Al busulfán se le relaciona con mielosupresión
prolongada impredecible, fibrosis pulmonar y enfermedad parecida a la de Addison.
A menudo se usa inicialmente una dosis de 0.1 miligramos por kilogramo al día.
La dosis se reduce a la mitad al bajar el recuento de leucocitos a la mitad y se
deja de administrar cuando el recuento de leucocitos cae por debajo de 20,000.
6. La esplenectomía puede ser necesaria y útil en pacientes con problemas
hematológicos y malestar físico debido al tamaño masivo del bazo.
7. También se ha considerado la posibilidad de erradicar la población de células
leucémicas durante la fase crónica mediante tratamiento intensivo seguido de
rescate con médula autóloga o con células madre de sangre periférica.[40,41] Se
han tratado diversos métodos para eliminar o reducir las células leucémicas
residuales en los autoinjertos, incluyendo tratamiento ex vivo con fármacos
citotóxicos y diversos métodos inmunológicos o biológicos de purgado. Mientras
algunos de los primeros informes parecen prometedores, éstos se basan en números
relativamente pequeños de pacientes seleccionados, y el período de seguimiento es
demasiado corto para asegurarse de que no ocurrirán recaídas tardías.
Opciones de tratamiento estándar:
1. Trasplante de médula ósea. El trasplante de médula ósea autóloga puede
devolver al paciente a una fase crónica, que puede ser duradera. El trasplante
de médula ósea alogénica tiene potencial de curación, aunque los resultados que
se han obtenido hasta la fecha son precarios.[1-4]
2. Imatinib mesilato (ST1571). Diecinueve pacientes que fueron tratados en el
ensayo de fase uno con imatinib miselato y que fallaron en responder al alpha
interferón mostraron característica de enfermedad acelerada. Los datos no han
sido presentados de manera tal que se pueda estimar la taza de respuesta de este
subgrupo de pacientes. Sin embargo dada la actividad de este compuesto en las
crisis blásticas (ver mas abajo) es sumamente probable que se mantenga la
actividad en algunos pacientes en la fase acelerada.[5]
3. Interferón alfa.[6] A pesar de que la tasa de respuesta es menor en la fase
acelerada de la enfermedad que en la fase crónica, se ha informado de respuestas
duraderas y de la supresión de la evolución citogenética clonal.[6,7] Cuando se
le añadió citarabina al interferón alfa, en comparación a los controles
históricos del interferón solo, la tasa de respuesta y la supervivencia a 3 años
parecen mejorar en los pacientes en última etapa.[7] [Nivel de evidencia: 3iiiA]
4. Dosis elevadas de citarabina.[8]
5. Hidroxiurea.
6. Busulfán.
7. Terapia de transfusión de apoyo.
1. El mesilato de imatinib (ST1571) ha demostrado una actividad marcada en
pacientes con crisis blástica mieloide y en paciente con crisis blástica linfoide
o, leucemia linfoblástica aguda positiva al cromosoma Filadelfia. En un ensayo de
fase uno, cuatro de treinta y ocho con crisis blástica mieloide tuvieron una
remisión hematológica completa y 17 tuvieron una disminución de blastos en la
medula ósea del 15% o menos.[1] De los 20 pacientes en el cohorte linfoide, 4
tuvieron una respuesta hematológica completa y 10 tuvieron una disminución de
blastos en la medula ósea del 15% o menos. Desafortunadamente estas respuestas no
han sido durables. De 21 paciente con crisis mieloide blástica que respondieron,
9 tuvieron recaídas entre los 42 y 194 días; de los 14 pacientes con enfermedad
linfoide que respondieron 12 recayeron con un tiempo de duración promedio de 58
días. De los pacientes con crisis blástica mieloide 7 de los 21 pacientes que
respondieron continuaron en remisión con un seguimiento máximo de 349 días. Estos
datos de respuestas constituyen los mas altos agentes de respuesta para esta
enfermedad.[1]
2. Vincristina y prednisona con o sin una antraciclina (para aproximadamente el
25% de los pacientes con células positivas para deoxinucleotidiltransferasa
terminal y transformación linfoblástica).[2,3]
3. El trasplante de médula ósea alogénica tiene éxito en menos del 10% de los
pacientes debido a complicaciones del trasplante y leucemia recurrente.[4] Si
está disponible, esto representa el único enfoque potencialmente curativo en
tales pacientes. El trasplante alogénico es mas eficaz en pacientes que han sido
inducido a una segunda fase crónica con una supervivencia libre de enfermedad,
prolongada, de aproximadamente 20%.[5]
4. Hidroxiurea (paliativa).
El pronóstico para cualquier paciente con cáncer que haya recibido tratamiento y con enfermedad progresiva, recurrente o recidivante es precario, sin importar el tipo de célula o la etapa.[4] La cuestión y la selección de tratamiento adicional dependen de muchos factores, incluyendo el cáncer específico, el tratamiento previo, el sitio de recurrencia, así como consideraciones individuales del paciente. Debido a los resultados extremadamente precarios con terapia estándar en la crisis blástica, las pruebas clínicas son particularmente apropiadas y se deberán considerar cuando sea posible.[4,7,8]
Los resultados preliminares de dos ensayos en fase uno el Imatinib mesilate (ST1571) indujo la remisión hematológica en casi todos los pacientes con LMC en su fase crónica resistente al interferón; con una terapia de duración media, de menos de un año, del 45% al 54% mostró cierto grado de respuesta citogenetica.[1];[2] [Nivel de evidencia:3iiiDiii] También se observaron respuestas en pacientes con dobladillos de blastos, mieloides y linfoides a pesar de que la respuesta aparenta ser mas duradera para el fenotipo de blastos mieloides.[3][Nivel de evidencia:3iiiDiii] Estos resultados preliminares demuestran una actividad que aparenta ser mayor que la de cualquier otro agente utilizado en el tratamiento de la LMC. Se esta a la espera de los resultados de un estudio multicentrico prospectivo aleatorio de pacientes no tratado con interferón mas citarabina o mesilato de Imatinib.[4] Para aquellos pacientes relativamente jóvenes en quienes la cura debería ser el objetivo principal el trasplante de células madres alogénica, debe permanecer como la primera opción hasta que resulte claro que el imatinib pueda curar a la mayoría de los pacientes o prolongar la vida mejor que el alfa interferón.[5]
Después de la recaída de un trasplante de medula ósea alogénica algunos pacientes responden al alfa interferón.[6]
Las infusiones de leocositos con recubiertos de aislantes o de células T aislada obtenidas mediante feresis del trasplante de la medula ósea de un donante a inducido a remisiones prolongada en mas del 50% de pacientes que recaen después de un trasplante alogénico. Se piensa que la eficacia de este tratamiento se debe a un efecto inmunológico llamado injerto versus leucemia. Este tratamiento es mas eficaz en aquellos pacientes cuya recaída es detectable solamente mediante estudios citogénicos o moleculares y esta relacionada de manera significativa con la enfermedad de injerto versus huésped.[7-11]
Se están evaluando combinaciones de quimioterapéuticas para aquellos pacientes en que sufren una recaída al tratamiento con interferón o aquellos que no pueden tolerar los efectos secundarios de interferón. [12]
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