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El análisis citogenético proporciona una de las más solidas evidencias pronósticas disponibles, prediciendo así resultandos tanto de la inducción de remisión como la terapia posremisión. [10] Las anormalidades citogenéticas que indican un pronóstico bueno son la t(8;21), inv(16) y t(15;17). La citogenética normal presagia una LMA de riesgo regular. Los pacientes con LMA que se caracteriza por deleciones de los brazos largos o monosomías de cromosomas 5 ó 7; por desplazamientos o inversiones de cromosoma 3, t(6;9), t(9;22); o por anormalidades de cromosoma 11q23 tienen pronósticos particularmente precarios con quimioterapia. Estos subgrupos citogenéticos vaticinan el resultado clínico en pacientes de edad avanzada con LMA al igual en pacientes jóvenes. [11] Los genes de fusión formados en t(8;21) e inv(16) pueden ser detectados por reacción en cadena de polimerasa transcriptasa reversa (RT-PCR, siglas en inglés), la cual indicará la presencia de estas alteraciones genéticas en algunos pacientes en quienes la citogenética estándar era técnicamente inadecuada. RT-PCR no parece identificar un número significativo de pacientes con genes de fusión de riesgo favorables con citogenética normal. [12]. Las anormalidades del gen MLL (cromosoma 11q23) también se puede detectar usando RT-PCR y se pueden detectar en algunos casos de leucemia con citogenética normal. Estas técnicas moleculares de diagnóstico no están disponibles fácilmente.[1-4,13,14]
Los subtipos de LMA son leucemia mieloblástica aguda (con o sin maduración), leucemia promielocítica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, eritroleucemia y leucemia megacarioblástica aguda.[15] Se han estandarizado los criterios morfológicos, histoquímicos, inmunológicos y citogenéticos de estas distinciones.[16,17] Cada criterio tiene implicaciones sutiles de pronóstico y de tratamiento pero, para fines prácticos, la terapia antileucémica es similar para todos los subtipos. Los gránulos lisosomales grandes que se ven en leucemia promielocítica aguda señalan la alta probabilidad de severas complicaciones hemorrágicas al principio de la terapia de inducción.[18,19] Si el paciente presenta evidencia de coagulación intravascular diseminada, comúnmente se emplea la institución temprana de una dosis baja de heparina para evitar coagulación; sin embargo, existe cierta controversia sobre este punto.[20] A menudo, también es necesario el apoyo agresivo de transfusiones con plasma fresco congelado, crioprecipitado y plaquetas. La inducción de remisión de la leucemia promielocítica aguda con tretinoína (ATRA, siglas en inglés), sola o en combinación con agentes citotóxicos, es una área de evaluación clínica.[21,22] La inducción con ATRA parece normalizar la coagulopatía más rápido que la terapia convencional de inducción, pero puede estar asociada con el desarrollo de hiperleucocitosis y síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos que responde a esteroides (el llamado "síndrome de ácido retinoico").[23] La heparina profiláctica no se usa generalmente en pacientes que reciben inducción con ATRA. No se ha definido la integración óptima de ATRA en el tratamiento de LMA M3 (vea la sección sobre LMA no tratada de este documento).
El trasplante de médula ósea alogénica puede ser considerado en pacientes menores de 60 años de edad en primera remisión si un hermano histocompatible está disponible como donante potencial. Aunque los datos han mostrado que donantes parcialmente compatibles también pueden emplearse en algunas circunstancias, la incidencia de enfermedad grave de injerto contra huésped, de adaptación retardada del injerto, y de rechazo del injerto es significativamente mayor. Deberán evitarse transfusiones de productos sanguíneos de donantes potenciales y se deberán llevar a cabo exámenes de histocompatibilidad lo antes posible. A pesar de que algunos datos sugieren que el trasplante en pacientes durante su primera remisión puede mejorar la supervivencia a largo plazo, estos datos necesitan ser confirmados. En algunos estudios, los resultados de quimioterapia sola o de quimioterapia de dosis elevada con trasplante de médula ósea autóloga[24-34] parecen ser comparables a los de trasplantes alogénicos.[35,36]
Como generalización, la mayoría de los estudios demuestran que la tasa de recaída leucémica se ve reducida después de trasplante de médula ósea alogénica en primera remisión comparado con quimioterapia sola. Sin embargo, a causa de la mayor mortalidad inicial con trasplante de médula ósea debida a la enfermedad de injerto contra huésped y neumonía intersticial, los análisis comparativos de los dos enfoques demuestran similitud de la supervivencia general. Un análisis de los resultados de trasplante de médula ósea también ha sugerido que los mismos factores que predicen duraciones más cortas de respuestas con quimioterapia (o sea, recuento inicial alto de leucocitos, morfología monocítica y edad), también pueden dar lugar a una duración más corta de remisión después de efectuarse el trasplante. Los trasplantes de médula ósea alogénica han dado una tasa alta de respuesta completa en los pacientes para quienes había fallado la terapia inicial de inducción,[37] y el trasplante de médula ósea autóloga podría producir una supervivencia libre de leucemia a largo plazo en aproximadamente un tercio de los pacientes ya sea en la primera recaída o en una segunda remisión completa.[38] Los resultados de trasplante de médula ósea alogénica han mejorado modestamente desde 1980, principalmente a causa de una reducción en la mortalidad relacionada con los trasplantes;[39] se requiere hacer seguimientos adicionales de estos y otros estudios para poder hacer recomendaciones más firmes.[31,40] Debe notarse que los centros de trasplante que realizan cinco o menos trasplantes anualmente en general tienen resultados más pobres que los centros más grandes.[41]
Se deben llevar a cabo estudios citogenéticos al momento del diagnóstico.[42] Como se menciona arriba, existe evidencia creciente de reordenamientos cromosómicos no aleatorios en algunos de los subtipos en la clasificación francesa-americana-inglesa, lo cual tiene importancia pronóstica significativa.[43]
La diferenciación de LMA de la leucemia linfocítica aguda tiene consecuencias terapéuticas importantes. Las tinciones histoquímicas, las determinaciones de TdT y las determinaciones del antígeno de la superficie celular ayudan en la diferenciación.
La leucemia tipo M1, M2, y M3 muestra predominantemente diferenciación granulocítica y los tipos difieren entre sí según el grado y la naturaleza de la madurez granulocítica; M4 muestra tanto diferenciación granulocítica como monocítica; M5 predominantemente muestra diferenciación monocítica; y M6 muestra predominantemente diferenciación eritroblástica. M7 se asocia con megacariocitos leucémicos.
Leucemia mieloblástica sin maduración (M1)
Se debe notar que la mayoría de dichos casos se relacionan con anormalidades en el cromosoma 16 y pueden asociarse a un mejor pronóstico general y una mayor propensión de complicación del sistema nervioso central.
b. Diferenciado: se caracteriza por monoblastos, promonocitos y monocitos,
pero la proporción de monocitos en la sangre periférica es mayor que en
la médula ósea, en la cual la célula predominante es el promonocito.
Esta célula es similar al monoblasto pero tiene un núcleo grande con
una apariencia cerebriforme; puede haber presencia de nucléolos, pero
el citoplasma es menos basofílico, tiene apariencia de vidrio
esmerilado grisáceo y a menudo se observan gránulos azurófilos finos
esparcidos en toda la célula. Las infiltraciones en tejido
extramedular, en particular de la piel y las encías, son muy comunes en
pacientes con este subtipo morfológico.
El éxito en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) requiere controlar la enfermedad sistémica y de la médula ósea, y administrar un tratamiento específico para tratar la enfermedad que afecta el sistema nervioso central (SNC), si ésta existe. El fundamento de esta estrategia incluye quimioterapia de combinación administrada sistemáticamente. Puesto que sólo un 5% de los pacientes con LMA contraen enfermedad en el SNC, no se indica el tratamiento profiláctico.[1-3]
El tratamiento se divide en dos fases: inducción (para lograr remisión) y post- remisión (para mantener la remisión). La terapia de mantenimiento para LMA fue administrada previamente por varios años pero no se incluye en la mayoría de las pruebas clínicas de tratamiento actuales en los Estados Unidos (vea la sección en este documento sobre la LMA en adultos en remisión). Otros estudios han utilizado terapia más intensiva de "consolidación" administrada por un tiempo más corto después de lo cual se discontinúa el tratamiento.[4] La terapia de consolidación parece ser efectiva cuando se administra ya sea inmediatamente después de que se logra la remisión [4] o cuando se demora por nueve meses.[3]
Puesto que la mielosupresión es una consecuencia prevista tanto de la leucemia como de su tratamiento con quimioterapia, los pacientes deberán ser vigilados estrechamente durante la terapia. Deberá haber disponibles instalaciones adecuadas de apoyo hematológico con múltiples fracciones sanguíneas incluyendo transfusiones de plaquetas, así como para tratar complicaciones infecciosas relacionadas.[5] Pruebas aleatorias han mostrado resultados similares en pacientes que recibieron transfuciones de plaquetas profilácticas a un nivel de 10,000 por milímetro cúbico, en vez de 20,000 por milímetro cúbico. [6] La incidencia de aloinmunización de plaquetas fue similar entre grupos asignados al azar para recibir concentrados de plaqueta de un conjunto de donantes también escogidos al azar; concentrados de plaquetas filtradas de un conjunto de donantes escogidos al azar; concentrados de plaquetas de un conjunto B-irradiado con rayos ultravioletas de donantes escogidos al azar; o plaquetas filtradas obtenidas mediante aféresis de un solo donante escogido al azar.[7] Los factores que estimulan las colonias, p. ej., el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófago (GM-CSF), se han estudiado en un esfuerzo para acortar el período de la granulocitopenia asociada con el tratamiento de leucemia.[8] Si se usan, estos agentes se administran después de completar la terapia de inducción. El GM-CSF demostró mejorar la supervivencia en una prueba aleatoria de LMA en pacientes entre las edades de 55-70 (la supervivencia media fue de 10.6 meses contra 4.8 meses). En esta prueba, los pacientes fueron aleados para recibir GM-CSF o placebo después de la demostración de eliminación leucémica de la médula ósea.[9] Sin embargo, GM-CSF no mostró ningún beneficio en una prueba aleatoria separada similar en pacientes de 60 años y mayores.[10] En este último estudio, el despeje de la médula no fue requerido antes de iniciar la terapia citoquina. En una prueba aleatoria de G-CSF administrada después de terapia de inducción a pacientes mayores de 65 años, la respuesta completa fue más alta en los pacientes que recibieron G-CSF, debido a una incidencia menor de resistencia leucémica primaria. La administración del factor de crecimiento no tuvo ningún impacto en la mortalidad o supervivencia.[11]
La administración de GM-CSF u otros factores de crecimiento mieloides antes y durante la terapia de inducción para aumentar los efectos de la terapia citotóxica a través del reclutamiento de blastos leucémicos en el ciclo celular (preparación con factores de crecimiento) ha sido un área activa de investigación clínica. Pruebas obtenidas en estudios aleatorios sobre el GM-CSF han llegado a conclusiones opuestas, mientras que un estudio aleatorio de la preparación con GM-CSF para la administración de terapia de inducción y consolidación convencional no mostró diferencia en los resultados entre los pacientes que recibieron GM-CSF y aquellos que no fueron preparados con factores de crecimiento. [12,13] [Nivel de evidencia: 1iiA] Por el contrario, un estudio aleatorio similar controlado por placebo de la preparación con GM-CSF en pacientes con LMA de entre 55 y 75 años de edad mostró una mejora de la supervivencia libre de enfermedad en el grupo que recibió GM-CSF (la supervivencia media libre de enfermedad para los pacientes que consiguieron una remisión completa fue de 23 meses contra 11 meses; la supervivencia libre de enfermedad a 2 años fue del 48% contra el 21%), con tendencia a una mejora de la supervivencia general para pacientes entre 55 y 64 años de edad (la supervivencia a 2 años fue del 39% contra el 27%, p=0.082). [14][Nivel de evidencia: 1iiDi]
Las designaciones en PDQ, que indican que un tratamiento es "estándar" o que está "en evaluación clínica" no deben emplearse como base para determinar reembolsos.
El régimen de dos fármacos de daunorrubicina administrada junto con citarabina dará lugar a una tasa de respuesta completa de aproximadamente 65%. Algunos médicos optan por agregar un tercer fármaco, la tioguanina, a este régimen, aunque existe poca evidencia de que este régimen de tres fármacos sea una terapia mejor. Sin embargo, un estudio ha sugerido que la adición de etopósido durante la terapia de inducción puede mejorar la duración de la respuesta.[1] La idarrubicina pareció ser más eficaz que la daunorrubicina, aunque las dosis de idarrubicina y daunorrubicina pueden no haber sido equivalentes.[2-5] No se ha informado de una diferencia importante entre daunorrubicina y mitoxantrona.[6]
Resulta polémico el papel de la citarabina en altas dosis durante la terapia de inducción. Estudios aleatorios han mostrado una prolongación en la supervivencia libre de enfermedad [7,8] o ningún efecto [9,10] cuando se comparó a la quimioterapia de inducción basada en la citarabina en dosis convencionales. Análisis post-hoc de dos ensayos negativos, indicaron beneficios potenciales de la terapia intensificada en los subgrupos de pacientes con alto riesgo que no respondieron al tratamiento; [9,10] sin embargo, un análisis de un subgrupo de pacientes que presentaban anormalidades citogenéticas complejas que fueron tratados en un ensayo multicéntrico aleatorio llevado acabo en Alemania, mostró una mejoría en el índice de remisión total junto con una mejoría mínima en la supervivencia libre de recaídas (CR 56% versus 23%, p=0.04; supervivencia media libre de recaídas 1 versus 2 meses, p=0.04). [11][Nivel de evidencia: 1iiDi].
LA LMA que surge de la mielodisplasia o secundaria a la quimioterapia citotóxica previa tiene una tasa de remisión más baja que la novo LMA. Un análisis retrospectivo de pacientes sometidos a transplantes de médula ósea alogénica en dichos casos indicó que el nivel de supervivencia a largo plazo de tales pacientes fue idéntico, independientemente de que el paciente hubiere recibido o no terapia de inducción a la remisión (la supervivencia libre de enfermedad fue de aproximadamente un 20%). Estos datos indican que los pacientes con este subconjunto de leucemia podrían ser tratados primariamente con transplante de médula ósea alogénica, si su estatus de rendimiento total es adecuado, lo que potencialmente evitará al paciente la toxicidad que representa la quimioterapia de inducción. [12][Nivel de evidencia 3iiiDi].
El apoyo terapéutico brindado durante el tratamiento de inducción de remisión deberá incluir de manera rutinaria, y cuando sea apropiado, transfusiones de glóbulos rojos y de plaquetas.[13,14] La terapia empírica antimicrobiana de amplio espectro es una necesidad absoluta en pacientes febriles que son profundamente neutropénicos.[15,16] La instrucción cuidadosa en higiene personal, cuidado dental y en reconocimiento de los primeros signos de infección es apropiada para todos los pacientes. Instalaciones complicadas de aislamiento (incluyendo aire filtrado, alimentos estériles y esterilización de la flora intestinal) no se indican en forma rutinaria pero pueden beneficiar a los pacientes de trasplantes.[17,18] La ablación rápida de la médula con consecuente regeneración temprana de la médula reduce la morbilidad y la mortalidad. Las transfusiones de leucocitos pueden ser beneficiosas en pacientes seleccionados que presentan médula aplásica e infecciones graves que no responden a antibióticos.[19] Los antibióticos profilácticos orales pueden ser apropiados en pacientes con granulocitopenia prolongada y profunda (<100 por milímetro cúbico durante 2 semanas) que se esperaba, aunque se requiere llevar a cabo estudios adicionales.[20] La norfloxacina y la ciprofloxacina se han mostrado que disminuyen la incidencia de infección gram-negativa y el tiempo a la primera fiebre en pruebas aleatorias. La combinación de ofloxacina y rifampina ha resultado superior a la norfloxacina al disminuir la incidencia de la infección granulocitopénica documentada[21-23] Los cultivos seriados de vigilancia pueden ser útiles en tales pacientes para detectar la presencia o adquisición de organismos resistentes.
Se tendrá que prestar consideración especial a la terapia de inducción para la leucemia promielocítica aguda (LPA). Está bien reconocido ahora que la administración oral de tretinoína (ácido transretinoíco total (ATRA, por sus siglas en inglés); 45 miligramos por metro cuadrado por día) puede inducir remisión en 70%-90% de los pacientes con LMA M3 (ATRA no es eficaz en los pacientes con LMA que se asemeja a M3 morfológicamente pero no demuestra el t(15;17) o el reordenamiento típico del gen LPA-RAR-alfa).[24-30] ATRA induce diferenciación terminal de las células leucémicas, seguida de la restauración de hematopoyesis no clonal. La administración de ATRA conduce a la resolución rápida de coagulopatía en la mayoría de los pacientes, y la administración de heparina no es requerida en pacientes que están recibiendo ATRA, Sin embargo, las pruebas aleatorias no han demostrado una reducción en la morbilidad y mortalidad durante la inducción de ATRA al compararse con quimioterapia. La administración de ATRA puede conducir a hiperleucocitosis, al igual que a síndrome de insuficiencia respiratoria ahora conocido como "síndrome de ácido retinoico". El reconocimiento pronto del síndrome y la administración agresiva de esteroides pueden prevenir insuficiencia respiratoria severa.[31] El manejo óptimo de hiperleucocitosis inducida por ATRA no ha sido establecido; tampoco se ha establecido el manejo óptimo posterior a la remisión de los pacientes que reciben inducción de ATRA. Sin embargo, dos pruebas grandes de grupos de cooperación han demostrado una ventaja estadísticamente importante en supervivencia libre de recidiva y supervivencia en general para los pacientes con LMA M3 que reciben ATRA en algún momento durante el manejo en contra de su leucemia.[32,33] Un estudio aleatorio ha mostrado que la tasa de recidiva fue reducida en pacientes tratados concomitantemente con ATRA y quimioterapia en comparación con la inducción con ATRA seguido de quimioterapia administrada durante la remisión. (riesgo relativo de remisión a dos años, 0.41, P=.o4).[34] [Nivel de evidencia:
1iiDi] Este ensayo también mostró beneficios en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad ante la terapia de mantenimiento, que consistió en ya sea mercaptopurine-6 más metotrexato (riesgo relativo de recaída, 0.41), ATRA intermitente (riesgo relativo de recaída, 0.62), o una combinación de los tres medicamentos. El uso de la mercaptopurina-6 y metotrexato también produjo una mejoría en cuanto a la supervivencia en general (riesgo relativo de recaída, 0.36, P=.0057) Dos ensayos clínicos concurrentes, llevados a cabo en lugares distintos, uno en Italia y otro en España, utilizaron inducción a la antraciclina ATRA plus seguida de 3 ciclos de terapia de consolidación y mantenimiento. La diferencia entre estos dos protocolos de mantenimiento consistió solamente en añadir fármacos no antracíclicos durante los ciclos de consolidación del estudio italiano; las dosis de antraciclina fueron idénticas en ambos ensayos. Podría decirse que la supervivencia libre de recaídas esencialmente idénticas en ambos ensayos, indican que los fármacos no antracíclicos como la citarabina, el etoposido y la tiocuanina-6, podrían no contribuir de manera significativa en los resultados de los pacientes con leucemia promielocítica aguda, inducida con antraciclina ATRA plus.[35] [Nivel de evidencia 3iiiDi]
La presencia del transcrito del gen LPA-RAR-alfa de fusión única (medida en la médula ósea por reacción en cadena de polimerasa) en los pacientes que logran remisión completa puede indicar a aquéllos que tienen la posibilidad de recaer temprano.[36] Además, una revisión retrospectiva de pruebas aleatorias del Southwest Oncology Group ha sugerido que la intensidad de la dosis de daunorrubicina administrada en quimioterapia de inducción y quimioterapia de consolidación puede tener un impacto significativo en las tasas de remisión, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia general en los pacientes con LMA M3.[37] La mayoría de los pacientes actualmente reciben ATRA en su terapia de inducción, y los que no, necesitan un manejo cuidadoso de la coagulopatía la cual es a menudo severa y por lo general se incrementa durante la quimioterapia citotóxica. Esta coagulopatía puede conducir a un sangrado intracraneal catastrófico, pero puede ser bien controlado con dosis bajas de infusión de heparina, o con reemplazo agresivo de plaquetas y factores de coagulación.[38]
Opciones de tratamiento de terapia de inducción para remisión:
1. Alguno de los siguientes regímenes equivalentes de quimioterapia de
combinación:
3. Pruebas clínicas.
Aunque se ha informado que algunos pacientes individuales presentan supervivencia larga libre de enfermedad o curación con un ciclo solo de quimioterapia,[1] la terapia posterior a la remisión siempre se indica en la terapia que se planea con intención curativa. En un estudio aleatorio pequeño realizado por el Eastern Cooperative Oncology Group, todos los pacientes que no recibieron terapia posterior a la remisión sufrieron recaída después de una duración promedio corta de remisión completa.[2] Entre los enfoques actuales a la terapia posterior a la remisión se encuentran quimioterapia a corto plazo relativamente intensiva con regímenes a base de citarabina similares a los ensayos clínicos "estándar" de inducción (quimioterapia de consolidación), quimioterapia de consolidación con tratamiento con dosis más intensivas a base de citarabina, quimioterapia con dosis elevadas o quimiorradioterapia con rescate de médula ósea autóloga, y terapia ablativa de la médula de dosis elevadas con rescate de médula ósea alogénica. Aunque estudios menos recientes han incluido terapia a largo plazo con dosis más bajas ("mantenimiento"), no existe evidencia convincente en LMA de que la terapia de mantenimiento provea una supervivencia más prolongada libre de enfermedad que los enfoques con dosis más intensivas a plazo más corto, y pocos ensayos clínicos de tratamiento actuales incluyen terapia de mantenimiento.
La terapia de consolidación sin trasplante que usa regímenes que contienen citarabina presenta tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento que por lo general son menos de 10%-20% y ha resultado en tasas de supervivencia libre de enfermedad reportadas de entre 20% y 50%.[3-6] Una prueba aleatoria extensa que comparó tres regímenes diferentes de consolidación que contienen citarabina mostró una ventaja clara en cuanto a la supervivencia para los pacientes menores de 60 años que recibieron citarabina en dosis elevadas.[3] La intensificación de la dosis de citarabina o la duración de la quimioterapia de consolidación con la citarabina en dosis convencionales no mejoró la supervivencia libre de enfermedad o general en pacientes de 60 años de edad o mayores. [7,8] La duración de la terapia de consolidación fluctúa entre un ciclo [4,6] y cuatro ciclos o mas.[3,5] Las dosis optimas, los horarios y la duración de la quimioterapia de consolidación no han sido determinadas. Por lo tanto, los pacientes con LMA deben ser incluidos en los ensayos clínicos en hospitales que tratan un numero alto de pacientes como ellos.
Quimioterapia de dosis intensivas a base de citarabina puede ser complicada por efectos tóxicos severos neurológicos [9] y/o pulmonares [10] y deberá ser administrada por médicos que tengan experiencia en estos regímenes en centros equipados para resolver complicaciones potenciales. En un análisis retrospectivo de 256 pacientes que habían recibido dosis altas de citarabina en una institu- ción, el factor pronostico mas poderoso de la neurotoxicidad de citarabina fue la insuficiencia renal. La incidencia de neurotoxicidad fue significativamente mas alta en pacientes tratados con dosis de 3 gramos por metro cuadrado por dosis dos veces al día comparados con una dosis de 2 gramos por metro cuadrado.
El trasplante de médula ósea alogénica resulta en la incidencia más baja de recidiva leucémica, inclusive al compararse con trasplante de médula ósea de un gemelo idéntico (trasplante de médula ósea singénico). Esto ha llevado al concepto de un efecto inmunológico de injerto versus leucemia, similar a (y relacionado con) enfermedad de injerto versus huésped. La mejoría en la ausencia de recidiva utilizando trasplante de médula ósea alogénica como terapia primaria posterior a la remisión es contrabalanceada, por lo menos en parte, por el incremento en morbilidad y mortalidad causado por la enfermedad de injerto versus huésped, la enfermedad venooclusiva del hígado y la neumonitis intersticial. Las tasas de supervivencia libre de enfermedad en las que se usan trasplantes alogénicos en la primera remisión completa han oscilado entre 45% y 60%.[11-13] El uso de trasplante de médula ósea alogénica como terapia posterior a la remisión primaria está limitado por la necesidad de un hermano donante con el mismo antígeno de grupo leucocitario humano A (HLA) y por el incremento en la mortalidad por trasplante de médula ósea alogénica de los pacientes que son mayores de 50 años de edad. La mortalidad por trasplante de médula ósea alogénica en el que se usa un hermano donante con el mismo HLA oscila entre 20% y 40%, dependiendo de la serie. El uso de donantes con el mismo HLA pero sin ningún parentesco en los trasplantes de médula ósea alogénica está siendo evaluado en varios centros pero presenta una tasa bastante sustancial de mortalidad relacionada con el tratamiento, con tasas de supervivencia libre de enfermedad de menos de 35%.[14] Un análisis retrospectivo de los datos del International Bone Marrow Transplant Registry, indica que la quimioterapia de consolidación no lleva a un mejoramiento en cuanto a la supervivencia libre de enfermedades o la supervivencia en general en aquellos pacientes en su primera remisión sometidos a transplante alogénico de médula ósea de un hermano(a) con HLA idéntico.[15][Nivel de evidencia: 3iiiA]
El trasplante de médula ósea autóloga ha dado como resultado tasas de supervivencia libre de enfermedad de entre 35% y 50% entre pacientes con LMA en primera remisión. El trasplante de médula ósea autóloga también ha curado una proporción menor de pacientes en segunda remisión.[16-22] Las tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento de los pacientes que han tenido trasplantes de sangre periférica o de médula autóloga oscilan entre 10% y 20%. Entre las controversias que aún existen se encuentran la programación óptima de trasplante de células troncales autólogas, si éste deberá ser precedido de quimioterapia de consolidación, y la función de tratamiento ex vivo del injerto con quimioterapia, tal como 4-hidroperoxiciclofosfamida (4-HC) [20] o mafosfamida [21], o anticuerpos monoclonales, tales como anti-CD33.[22] Las médulas purgadas han demostrado una recuperación hematopoyética retrasada; sin embargo, la mayoría de estudios que usan injertos de médula no purgados han incluido varios ciclos de quimioterapia de consolidación y pueden haber incluido pacientes que ya estaban curados de leucemia. En un estudio prospectivo de pacientes con LMA en primera remisión, los investigadores de "La ciudad de la Esperanza" (City of Hope), trataron pacientes con un curso de terapia de consolidación con altas dosis de citarabina, seguida de un transplante antólogo de medula osea no purgado después de una terapia preparatoria de irradiación total del cuerpo, de etoposido y de ciclofosfamida. En un análisis de un intento de tratar , la sobre vivencia libre de enfermedad actuarial fue de un 50% aproximadamente, lo cual es comparable a otros informes de terapia de consolidación con altas dosis de citarabina o de transplantes antólogos no purgados.[23][Nivel de evidencia 3iiDi] Un ensayo clínico aleatorio por el Eastern Cooperative Oncology Group y el Southwest Oncology Group compararon el transplante antólogo de medula osea usando medula osea purgada 4 HC con terapia de consolidación con altas dosis de citarabina. [24] No se observó ninguna diferencia en la supervivencia libre de enfermedad entre los pacientes que se trataron con dosis altas de citarabina, transplante de médula osea autóloga, o desplazamiento de médula ósea alogénica; sin embargo, la supervivencia general fue superior en aquellos pacientes que se trataron con citarabina en comparación a aquellos que recibieron transplante de médula ósea. [24] [Nivel de evidencia:
1iiA]
Una prueba aleatoria ha comparado el uso de trasplante de médula ósea autóloga en primera remisión completa con quimioterapia de consolidación, siendo el segundo grupo elegible para trasplante de médula ósea autóloga en segunda remisión completa. Los dos grupos del estudio presentaron una supervivencia equivalente.[25] Dos pruebas aleatorias en LMA pediátrica no han mostrado ninguna ventaja en el trasplante autólogo después de terapia preparatoria de busulfán/ciclofosfamida e injerto purgado con 4-HC al compararse con quimioterapia de consolidación incluyendo dosis elevadas de citarabina.[26,27] Una prueba aleatoria adicional de trasplante de médula ósea autóloga versus quimioterapia de consolidación intensiva en adultos con LMA, usando médula ósea no purgada, tampoco mostró ninguna ventaja a recibir un trasplante de médula ósea autóloga en la primera remisión.[28] Es posible que algunos subconjuntos de LMA puedan beneficiarse específicamente de un trasplante de médula ósea autóloga en primera remisión. En un análisis retrospectivo de 999 pacientes con novo LMA que recibieron un trasplante de médula ósea alogénica o autóloga en primera remisión y cuyo análisis citogenético realizado en el momento del diagnóstico estaba disponible, los pacientes con citogenética de riesgo precario (anormalidades en los cromosomas 5, 7, 11q o hipodiploidia) tuvieron resultados menos favorables después de un trasplante de médula ósea alogénica que los pacientes con cariotipos normales u otras anormalidades citogenéticas. La supervivencia libre de leucemia para los pacientes en los grupos de riesgo precario fue del 20% aproximadamente. [29] [Nivel de evidencia: 3iiiDi] Según un análisis de los subgrupos citogenéticos del estudio aleatorio ECOG/SWOG de terapia posremsión se indicó que en aquellos pacientes con citogenéticas desfavorables, el desplazamiento de médula ósea alogéneica estuvo asociado con un riesgo de muerte de mejoría relativo; mientras que en el grupo citogenético favorable, el desplazamiento autóloga fue superior. Estos informes fueron basados en análisis de pequeño subconjuntos de pacientes y no resultaron significativos estadísticamente. [30] Aunque se ha informado de la aparición de síndromes mielodisplásticos secundarios después de trasplantes de médula ósea autóloga, el desarrollo de nuevas anormalidades citogenéticas clonales después de dichos trasplantes no pronostica necesariamente la aparición de síndromes mielodisplásticos secundarios o de LMA.[31][Nivel de evidencia: 3iiiD] Siempre que sea posible, los pacientes deberán ingresar en pruebas clínicas de gestión posremisión.
Debido a que el trasplante de médula ósea puede curar cerca de 30% de los pacientes que experimentan recidiva después de quimioterapia, algunos investigadores sugirieron que el trasplante de médula ósea alogénica puede ser reservado para primeras recidivas tempranas o segundas remisiones completas sin comprometer el número de pacientes que en definitiva son curados.[32] Sin embargo, la información clínica y citogenética pueden definir algunos subconjuntos de pacientes con pronósticos predecibles, mejores o peores, usando quimioterapia de consolidación.[33] Entre los factores de buen riesgo se encuentran t(8;21) inv(16) asociado con LMA M4 con eosinofilia, y t(15;17) asociada con LMA M3. Entre los factores de riesgo precario se encuentran la deleción de 5q y 7q, trisomía 8, t(6;9), t(9;22), y una historia de mielodisplasia o un desorden hematológico antecedente. Los pacientes en el grupo de buen riesgo tienen una probabilidad de curación razonable con consolidación intensiva, y puede ser razonable el postergar el trasplante en ese grupo hasta la primera recidiva temprana. No es muy probable que el grupo de riesgo precario sea curado con quimioterapia de consolidación; y el trasplante de médula ósea alogénica en primera remisión completa es una opción razonable para los pacientes con un hermano donante con HLA idéntico. Sin embargo, aun con el transplante alogénico de células madres, el resultado para aquellos pacientes de alto riesgo es precario (5 años de supervivencia libre de enfermedad de 8% a 30% para pacientes con leucemia relacionada con el tratamiento o mielodisplasia).[34] La eficacia del trasplante de células troncales autólogas en el grupo de riesgo precario no se ha reportado hasta la fecha pero es el sujeto de pruebas clínicas activas. Los pacientes con citogenéticas normales se encuentran en un grupo de riesgo intermedio; se deberá individualizar el manejo posterior a la remisión o, idealmente, se deberá manejar de acuerdo a una prueba clínica.
La cinética rápida de injerto de las células progenitoras de la sangre periférica demostrada en pruebas de terapia con dosis elevadas para neoplasmas epiteliales ha llevado al interés en el uso alternativo de células progenitoras de sangre periférica autólogas y alogénicas como rescate para la terapia mieloablativa para el tratamiento de LMA. Una prueba piloto del uso de trasplante autólogo con células progenitoras de sangre periférica no purgadas en primera remisión presentó una supervivencia libre de enfermedad a 3 años de 35%; no se proporcionaron factores de pronóstico detallados para estos pacientes.[35] Este resultado parece inferior a los mejores resultados de quimioterapia o trasplante de médula ósea autóloga y sugiere que el uso de células progenitoras de sangre periférica sea limitado a pruebas clínicas. De manera similar, el trasplante de células progenitoras de sangre periférica se encuentra en evaluación. Existe alguna evidencia de que esta modalidad puede tener un riesgo alto de enfermedad crónica de tejido versus huésped, y por lo tanto también deberá ser restringida a pruebas clínicas.[36]
Existe una gran variedad de agentes con actividad en LMA recurrente.[2-8] Un estudio con mitoxantrone y citarabina tuvo éxito en 50%-60% de los pacientes que experimentaron recaída después de haber logrado una remisión completa.[9] Otros estudios que emplean idarrubicina y citarabina o etopósido y ciclofosfamida en dosis elevadas informaron resultados similares.[8,10-12]
Se ha informado que la inmunotoxina de ozogamicina-gemtuzumab tiene un índice de respuesta de 30% en pacientes con recaída de LMA que expresa CD33. Esto incluyó un 16% de los pacientes que alcanzaron respuestas completas y 13% que alcanzaron un CRp, un nuevo criterio de respuesta definido para este estudio. CRp se refiere a de blastos leucémicos precedentes de la médula, con una recuperación adecuada de mieloide y eritroide pero con una recuperación incompleta de plaquetas (aunque se requirió de la independencia de transfusión de plaquetas por lo menos por una semana). No esta claro si la recuperación inadecuada de plaquetas se debe a los efectos secundarios de megakariocitos del gemtuzumab o a la leucemia residual subclínica. Se desconoce los resultados a largo plazo de los pacientes que alcanzaron CRp seguido de gemtuzumab. El gemtuzumab ocasiona una aplasia profunda de la médula ósea similar a la quimioterapia de inducción para tratar la leucemia y tiene también efectos hepáticos tóxicos substanciales, que incluye la enfermedad venooclusiva hepática. [13,14] El inhibidor de R115777 farnesiltransferasa, mostró un 32% de tasa de respuesta en un estudio de fase I que se llevó acabo en pacientes con leucemia aguda de recaída refractaria (2 respuestas completas y 6 respuestas parciales en 24 pacientes que se trataron) y que han entrado a ensayos de fase II. [15]
El tratamiento agresivo de un subconjunto de pacientes con recidiva pudo haber incrementado la supervivencia libre de enfermedad; sin embargo, se piensa que la curación para los pacientes después de una recidiva se logra más comúnmente usando trasplante de médula ósea.[12] Un estudio retrospectivo del International Bone Marrow Transplant Registry comparó a adultos menores de 50 años de edad con LMA en segunda remisión completa que recibieron trasplantes de hermanos con el mismo HLA versus una variedad de enfoques de consolidación.[16] Los enfoques quimioterapéuticos fueron heterogéneos; algunos pacientes no recibieron terapia de consolidación. Los regímenes de trasplante fueron similarmente diversos. La supervivencia libre de leucemia pareció ser superior para los pacientes que recibieron trasplantes de médula ósea en dos grupos: Pacientes mayores de 30 años de edad cuya primera remisión fue de menos de un año; y pacientes menores de 30 años de edad cuya primera remisión fue más larga de un año.
El trasplante de médula ósea alogénica en primera recidiva temprana o en segunda remisión completa proporciona una tasa en la supervivencia libre de enfermedad de aproximadamente 30%.[17] Por lo tanto, algunos investigadores abogan por el trasplante de médula ósea alogénica en una primera recidiva temprana para evitar la toxicidad de quimioterapia de re-inducción.[17-19] El trasplante de médula ósea alogénica puede rescatar a algunos pacientes cuya enfermedad no logra entrar en remisión con quimioterapia intensiva.[12] El trasplante de médula ósea autóloga es una opción razonable para los pacientes en segunda remisión completa, ofreciendo una supervivencia libre de enfermedad que puede ser comparable al autoinjerto en la primera remisión completa.[20-22]
El trióxido arsénico, un agente con propiedades tanto de diferenciación como de inducción de apoptosis contra las células leucémicas promielocíticas agudas, tiene un alto índice de inducción exitoso de remisión en pacientes con un relapso de la leucemia promielocítica aguda (APL). Se ha informado sobre remisiones clínicas completas realizadas en 85% de los pacientes inducidos con trióxido arsénico, con un tiempo medio hacia una remisión clínica total de 59 días. Un ochenta y seis porciento de los pacientes evaluables resultaron negativos a la presencia de PML-RAR-alfa después de la inducción o consolidación con trióxido arsénico. La supervivencia actuarial libre de recaída en 18 meses fue de 56%. La inducción con trióxido arsénico podría complicarse por el síndrome de diferenciación APL (idéntico al síndrome de ATRA), la prolongación del intervalo QT y la neuropatía. [23,24]
Están en progreso estudios que exploran la utilidad del trasplante de médula ósea autóloga en primera recidiva temprana.[25] Se debe considerar dar dosis bajas de radioterapia paliativa en pacientes sintomáticos con recurrencias localizadas en o fuera del sistema nervioso central.[26]
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