Informacion General

Clasificacion Celular

Informacion De Las Etapas

Aspectos Generales De Las Opciones De Tratamiento

Leucemia Llinfoblastica Aguda En Adultos - No Tratada

Leucemia Llinfoblastica Aguda En Adultos - En Remision

Leucemia Linfoblastica Aguda En Adultos - Recurrente

INFORMACION GENERAL

Como en LLA infantil, los pacientes adultos con LLA están en peligro de presentar complicaciones del sistema nervioso central (SNC) durante el curso de su enfermedad. Esto es especialmente real para pacientes con histología L3.[5] Tanto el tratamiento como el pronóstico están influenciados por esta complicación. El examen de los aspirados de médula ósea y/o de los especímenes de biopsia deberán efectuarse por un oncólogo, hematólogo, hematopatólogo o patólogo general experimentado que sea capaz de interpretar especímenes convencionales y con coloración especial. No es rara la confusión en diagnóstico con la leucemia mielocítica aguda (LMA), leucemia de células pilosas y linfoma maligno. Efectuar un diagnóstico adecuado es crucial debido a la diferencia de pronóstico y tratamiento para LLA y LMA. El análisis inmunofenotípico es esencial porque las leucemias que no expresan mieloperoxidasa son las LMA MO y M7 así como también la LLA.

El tratamiento inicial apropiado, que consiste ordinariamente en un régimen que incluye la combinación de vincristina, prednisona y antraciclina, con o sin asparaginasa, da como resultado una tasa de remisión completa de hasta un 80%. La duración media de remisión para los que responden completamente es aproximadamente de 15 meses. El ingreso en una prueba clínica es bastante deseable para asegurar un tratamiento adecuado del paciente y también la máxima recuperación de información del tratamiento de esta enfermedad que responde en gran manera pero que es ordinariamente fatal. Los pacientes que sufren una recaída después de remisión se puede esperar que sucumban en 1 año, aun cuando se logre una segunda remisión completa. Si hay donantes adecuados disponibles y si el paciente es menor de 55 años de edad, el trasplante de médula ósea puede ser una consideración en el manejo de esta enfermedad.[6] Los centros de trasplantes que realizan cinco o menos trasplantes anualmente ordinariamente tienen resultados más pobres que los centros grandes.[7] Las transfusiones con productos sanguíneos de un donante potencial deben evitarse si fuera posible, si se considera el trasplante alogénico.[4,8-13]

Los pacientes con una morfología L3 tienen mejores resultados cuando se les maneja de acuerdo a algoritmos de tratamiento específicos. [14,15] La edad, que es un factor significativo en LLA infantil y en LMA, también puede ser un factor pronóstico importante en la LLA de adultos. En un estudio, el pronóstico general fue mejor en pacientes menores de 25 años; otro estudio encontró un mejor pronóstico en los menores de 35 años. Estos resultados pueden, en parte, estar relacionados con una mayor incidencia del cromosoma de Filadelfia (Ph) en pacientes de más edad que tienen LLA, un subgrupo asociado con un pronóstico precario.[1,2] B2-microglobulina elevada se asocia con un pronóstico pobre en adultos como lo hace evidente una tasa menor de respuesta, mayor incidencia de complicación del SNC y supervivencia significativamente peor.[16] Los pacientes con LLA positiva al cromosoma Ph raramente se curan con quimioterapia. Muchos pacientes que tienen evidencia molecular del gen de fusión bcr-abl, el cual caracteriza el cromosoma Ph, no tienen evidencia del cromosoma anormal por citogenética. Debido a que muchos pacientes tienen una proteína de fusión diferente de la que se encuentra en la leucemia mielógena crónica (p190 contra p210), el gen de fusión bcr-abl puede ser detectable sólo por electroforesis en gel en un campo de pulsos o por reacción en cadena de polimerasa por transcriptasa inversa (RT-PCR, siglas en inglés). Estos exámenes deberán llevarse a cabo cuando sea posible en pacientes con LLA, especialmente en aquellos con enfermedad de estirpe de células B. Otras dos anormalidades cromosómicas con pronóstico precario son: t(4;11), la cual se caracteriza por reordenamientos del gen MLL y que puede también ser reordenada a pesar de citogenética normal, y t(9;22). Además de (9;22) y t(4;11), se ha informado que los pacientes con deleción del cromosoma 7 o trisomía 8 tienen menos probabilidades de superviviencia a 5 años cuando se les compara con pacientes con cariotipo normal. [17] La LLA L3, está asociada a una variedad de desplazamientos las cuales implican desplazamiento del protooncogén c-myc al locus del gen de inmunoglobulinas (t(2;8), t(8;12) y t(8;22)).

Bibliografía:

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12. Doney K, Buckner CD, Kopecky KJ, et al.: Marrow transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia in first marrow remission. Bone Marrow Transplantation 2(4): 355-363, 1987.
13. Vernant JP, Marit G, Maraninchi D, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation in adults with acute lymphoblastic leukemia in first complete remission. Journal of Clinical Oncology 6(2): 227-231, 1988.
14. Lee EJ, Petroni GR, Schiffer CA, et al.: Brief-duration high-intensity chemotherapy for patients with small noncleaved-cell lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia: results of Cancer and Leukemia Group B study 9251. Journal of Clinical Oncology 19(20): 4014-4022, 2001.
15. Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al.: Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 87(2): 495-508, 1996.
16. Kantarjian HM, Smith T, Estey E, et al.: Prognostic significance of elevated serum beta2-microglobulin levels in adult acute lymphocytic leukemia. American Journal of Medicine 93(6): 599-604, 1992.
17. Wetzler M, Dodge RK, Mrozek K, et al.: Prospective karyotype analysis in adult acute lymphoblastic leukemia: the Cancer and Leukemia Group B experience. Blood 93(11): 3983-3993, 1999.

CLASIFICACION CELULAR

Por medio del uso de heteroantisueros y anticuerpos monoclonales, las células de LLA pueden dividirse en las de estirpe de células B tempranas (80% de frecuencia aproximada), células T (10% a 15% frecuencia aproximada), células B (con inmunoglobulinas de superficie), (<5% frecuencia aproximada) y CALLA+ (antígeno de la leucemia linfoblástica aguda común) frecuencia aproximada 50%.[1,3-5]

Cerca del 95% de todos los tipos de LLA con excepción de la de células B (que generalmente tiene una morfología L3 según la clasificación FAB) tienen elevada expresión de deoxinucleotidil-transferasa-terminal (TdT). Esta elevación es extremadamente útil en el diagnóstico; si las concentraciones de la enzima no están elevadas, el diagnóstico de LLA es sospechoso.

Sin embargo, el 20% de los casos de leucemia mieloide aguda (LMA) pueden expresar TdT; por lo tanto su utilidad como un marcador de linaje es limitada. Es importante determinar estos casos de forma específica prospectivamente por su morfología L3, ausencia de TdT, y la expresión de la inmunoglobulina superficial ya que las leucemias de células B se tratan de acuerdo a diferentes algoritmos. Típicamente estos pacientes tendrán 1 de 3 desplazamientos cromosómicos: t(8;14), t(2;8), o t(8;22).

Bibliografía:

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3. Hoelzer D, Thiel E, Loffler H, et al.: Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 71(1): 123-131, 1988.
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INFORMACION DE LAS ETAPAS

Sin tratamiento

En remisión

ASPECTOS GENERALES DE LAS OPCIONES DE TRATAMIENTO

Profilaxis al SNC se logra con quimioterapia (intratecal, sistémica o ambas, de dosis elevada) y, en algunos casos, irradiación craneal.

El tratamiento se divide en tres fases: inducción de remisión, profilaxis al SNC y continuación de remisión o mantenimiento. La duración promedio del tratamiento para LLA varía entre 1 año y medio y 3 años en el esfuerzo de erradicar la población de células leucémicas. Los adultos más jóvenes con LLA pueden ser elegibles para participar en determinadas pruebas clínicas de LLA infantil.

Por muchos años se ha reconocido que algunos pacientes que presentan leucemia aguda pueden tener una anormalidad citogenética que no se puede distinguir morfológicamente del cromosoma Filadelfia (Ph).[3] El cromosoma Ph ocurre solamente en 1% a 2% de los pacientes con LMA, pero ocurre en cerca del 20% de los adultos y en un porcentaje pequeño de niños con LLA.[4] En la mayoría de los niños y en más de la mitad de los adultos con LLA de cromosoma Ph positivo (Ph+), la anormalidad molecular es diferente de la que se presenta en leucemia mielógena crónica con Ph+ (LMC).

La leucemia linfoblástica aguda con Ph+ tiene un pronóstico más precario que la mayoría de los otros tipos de LLA, aunque muchos niños y algunos adultos con LLA con Ph+ pueden tener remisiones completas después de participar en pruebas clínicas intensivas de tratamiento para LLA. Si hay un donante adecuado disponible, se deberá considerar el trasplante alogénico de médula ósea porque las remisiones son generalmente cortas con las pruebas clínicas convencionales de quimioterapia para LLA. Muchos pacientes que tienen evidencia molecular del gen de fusión bcr-abl, el cual caracteriza el cromosoma Ph, no tienen evidencia del cromosoma anormal por citogenética. Debido a que muchos pacientes tienen una proteína de fusión diferente de la que se encuentra en LMC (p190 contra p210), el gen de fusión bcr-abl puede ser detectable sólo por electroforesis en gel en un campo de pulsos o por reacción en cadena de polimerasa por transcriptasa inversa (RT-PCR, siglas en inglés). Estos exámenes deberán llevarse a cabo cuando sea posible en pacientes con LLA, especialmente en aquellos con enfermedad de estirpe de células B.

Otras dos anormalidades cromosómicas con pronóstico precario son: t(4;11), la cual se caracteriza por reordenamientos del gen MLL y que puede también ser reordenada a pesar de citogenética normal, y t(9;22). Además de t(9;22) y t(4;11), se ha informado que los pacientes con deleción del cromosoma 7 o trisomía 8 tienen menos probabilidades de superviviencia a 5 años cuando se les compara con pacientes con cariotipo normal. En análisis multivariados, el cariotipo fue lo que mejor pudo vaticinar una supervivencia libre de enfermedad.[5] [Nivel de evidencia: 3iiDi] La LLA L3, está asociada a una variedad de desplazamiento las cuales implican desplazamiento del protooncogén c-myc al locus del gen de inmunoglobulinas (t(2;8), t(8;12) y t(8;22)). A diferencia de la LLA bcr-abl-positiva y la LLA t(4;11) existe cierta evidencia de que la leucemia L3 puede ser curada mediante regímenes quimioterapéuticos agresivos, de ciclos rápidos tipo linfoma.[6-8]

Cuando el PDQ designa a un tratamiento como "estándar" o "en evaluación clínica", esto no debe tomarse como base para determinar si se otorgan reembolsos

Bibliografía:

1. Clarkson BD, Gee T, Mertelsmann R, et al.: Current status of treatment of acute leukemia in adults: an overview of the Memorial experience and review of literature. Critical Reviews in Oncology/Hematology 4(3): 221-248, 1986.
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3. Peterson LC, Bloomfield CD, Brunning RD: Blast crisis as an initial or terminal manifestation of chronic myeloid leukemia: a study of 28 patients. American Journal of Medicine 60(2): 209-220, 1976.
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5. Wetzler M, Dodge RK, Mrozek K, et al.: Prospective karyotype analysis in adult acute lymphoblastic leukemia: the Cancer and Leukemia Group B experience. Blood 93(11): 3983-3993, 1999.
6. Fenaux P, Lai JL, Miaux O, et al.: Burkitt cell acute leukaemia (L3 ALL) in adults: a report of 18 cases. British Journal of Haematology 71: 371-376, 1989.
7. Reiter A, Schrappe M, Ludwig W, et al.: Favorable outcome of B-cell acute lymphoblastic leukemia in childhood: a report of three consecutive studies of the BFM Group. Blood 80(10): 2471-2478, 1992.
8. Lee EJ, Petroni GR, Schiffer CA, et al.: Brief-duration high-intensity chemotherapy for patients with small noncleaved-cell lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia: results of Cancer and Leukemia Group B study 9251. Journal of Clinical Oncology 19(20): 4014-4022, 2001.

LEUCEMIA LLINFOBLASTICA AGUDA EN ADULTOS - NO TRATADA

La mayoría de los regímenes actuales de inducción para leucemia linfoblástica aguda (LLA) en adultos incluye prednisona, vincristina y una antraciclina. Algunos regímenes también añaden otros fármacos, tales como asparaginasa o ciclofosfamida. Los regímenes actuales de inducción con agentes múltiples resultan en tasas de respuesta completa que van del 60% al 90%.[1-3]

Dos subtipos de LLA en adultos requieren consideración especial. La LLA de células B [la cual expresa inmunoglobulina de superficie y anormalidades citogenéticas tales como t(8;14), t(2;8) y t(8;22)] no se cura ordinariamente con los regímenes típicos de LLA. Los regímenes de alta intensidad y corta duración similares a los usados en el linfoma agresivo no Hodgkin han mostrado tasas elevadas de respuesta y tasas de curación (75% de remisión total; 40% de supervivencia libre de fracaso).[4-6] La LLA de células T, incluyendo el linfoma linfoblástico, de manera semejante ha mostrado tasas elevadas de curación cuando es tratada con regímenes que contienen ciclofosfamida.[3] Siempre que sea posible, tales pacientes deberán ingresar en pruebas clínicas diseñadas para mejorar los resultados en estos subconjuntos. (Ver el sumario del PDQ sobre el tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos, para mayor información sobre el linfoma de células B (linfoma de Burkitt) y linfoma de células T (linfoma linfoblástico.))

Ya que la mielosupresión es una consecuencia prevista tanto de la leucemia como de su tratamiento con quimioterapia, los pacientes deberán ser vigilados de cerca durante el tratamiento de inducción para remisión. Deberá haber instalaciones disponibles para apoyo hematológico, así como para el tratamiento de complicaciones infecciosas.

La asistencia médica durante el tratamiento de inducción de remisión deberá incluir rutinariamente transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas cuando sean apropiadas.[7,8] Estudios aleatorios han demostrado resultados similares en pacientes que recibieron transfusiones profilácticas de plaquetas a un nivel de 10,000 por milímetro cúbico en vez de 20,000 por milímetro cúbico.[9] La incidencia de aloinmunización de plaquetas fue similar entre grupos designados al azar para recibir concentrados de plaquetas de un conjunto de donantes encogidos también al azar; concentrados de plaquetas de un conjunto filtradas, de donantes escogidos al azar; concentrados de plaquetas de un conjunto que ha sido B- irradiado con rayos ultravioletas, también de donantes escogidos al azar; o plaquetas filtradas obtenidas por aféresis de un solo donante escogido al azar. [10] La terapia empírica antimicrobiana de amplio espectro es una necesidad absoluta para pacientes febriles que son profundamente neutropénicos. [11,12] Instrucciones cuidadosas de higiene personal, cuidado dental y reconocimiento de signos precoces de infección son apropiados en todos los pacientes. Instalaciones completas de aislamiento, incluyendo aire filtrado, comida estéril, y esterilización de la flora intestinal no se indican rutinariamente, pero pueden beneficiar a los pacientes de trasplante.[13,14] Una ablación rápida de médula ósea con regeneración consecuente pronta de médula ósea disminuye la morbilidad y la mortalidad. Transfusiones de leucocitos pueden ser beneficiosas en algunos pacientes con médula aplásica e infecciones serias que no responden a antibióticos.[15] Antibióticos orales profilácticos pueden ser apropiados en pacientes con la esperada granulocitopenia prolongada y profunda (<100 por milímetro cúbico por 2 semanas), aunque son necesarios más estudios.[16] Cultivos de vigilancia en serie pueden ser útiles en tales pacientes para detectar la presencia o adquisición de organismos resistentes. El uso de factores mieloides de crecimiento durante la terapia de inducción de remisión parece disminuir el tiempo para la reconstitución hematopoyética.[17,18]

Opciones de tratamiento de terapia de inducción a la remisión en evaluación clínica:

Se están llevando a cabo pruebas clínicas, y los pacientes deberían ser considerados para esos estudios.[19]

Opciones de tratamiento estándar para profilaxis del sistema nervioso central (SNC):

La institución temprana de profilaxis del SNC es crítica para lograr control de la enfermedad santuaria.

1. Irradiación craneal más metotrexato intratecal (IT).

2. Metotrexato sistémico de dosis elevada y metotrexato IT sin irradiación craneal.

3. Quimioterapia IT sola.

Bibliografía:

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3. Larson RA, Dodge RK, Burns CP, et al.: A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: Cancer and Leukemia Group B study 8811. Blood 85(8): 2025-2037, 1995.
4. Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al.: Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 87(2): 495-508, 1996.
5. Lee EJ, Petroni GR, Schiffer CA, et al.: Brief-duration high-intensity chemotherapy for patients with small noncleaved-cell lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia: results of Cancer and Leukemia Group B study 9251. Journal of Clinical Oncology 19(20): 4014-4022, 2001.
6. Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al.: Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 87(2): 495-508, 1996.
7. Slichter SJ: Controversies in platelet transfusion therapy. Annual Review of Medicine 31: 509-540, 1980.
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9. Rebulla P, Finazzi G, Marangoni F, et al.: The threshold for prophylactic platelet transfusions in adults with acute myeloid leukemia. New England Journal of Medicine 337(26): 1870-1875, 1997.
10. The Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets Study Group: Leukocyte reduction and ultraviolet B irradiation of platelets to prevent alloimmunization and refractoriness to platelet transfusions. New England Journal of Medicine 337(26): 1861-1869, 1997.
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12. Rubin M, Hathorn JW, Pizzo PA: Controversies in the management of febrile neutropenic cancer patients. Cancer Investigation 6(2): 167-184, 1988.
13. Armstrong, D: Protected environments are discomforting and expensive and do not offer meaningful protection. American Journal of Medicine 76(4): 685-689, 1984.
14. Sherertz RJ, Belani A, Kramer BS, et al.: Impact of air filtration on nosocomial Aspergillus infections: unique risk of bone marrow transplant recipients. American Journal of Medicine 83(4): 709-718, 1987.
15. Schiffer CA: Granulocyte transfusions: an overlooked therapeutic modality. Transfusion Medicine Reviews 4(1): 2-7, 1990.
16. Wade JC, Schimpff SC, Hargadon MT, et al.: A comparison of trimethoprim-sulfamethoxazole plus nystatin with gentamicin plus nystatin in the prevention of infections in acute leukemia. New England Journal of Medicine 304(18): 1057-1062, 1981.
17. Scherrer R, Geissler K, Kyrle PA, et al.: Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) as an adjunct to induction chemotherapy of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Annals of Hematology 66(6): 283-289, 1993.
18. Larson RA, Dodge RK, Linker CA, et al.: A randomized controlled trial of filgrastim during remssion induction and consolidation chemotherapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: CALGB study 9111. Blood 92(5): 1556-1564, 1998.
19. Radford JE, Burns CP, Jones MP, et al.: Adult acute lymphoblastic leukemia: results of the Iowa HOP-L protocol. Journal of Clinical Oncology 7(1): 58-66, 1989.

LEUCEMIA LLINFOBLASTICA AGUDA EN ADULTOS - EN REMISION

La AlloBMT resulta en la incidencia más baja de relapso leucémico, aún cuando se compare con trasplante de médula ósea de un gemelo idéntico (BMT singénica). Este resultado ha conducido al concepto de un efecto inmunológico de injerto contra leucemia, similar a la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD, siglas en inglés). La mejora en la supervivencia libre de enfermedad en pacientes que están siendo sometidos a alloBMT como terapia primaria post-remisión está afectada, en parte, por el aumento de la morbilidad y la mortalidad de GVHD, enfermedad venooclusiva del hígado y la neumonitis intersticial.[8] Los resultados de un estudio retrospectivo mostraron un resultado similar al de quimioterapia intensiva para pacientes que recibieron alloBMT en primera remisión tanto en el Registro Internacional de Trasplante de Médula Osea como en la prueba alemana de quimioterapia (Berlín-Frankfurt-Munster) [9]. En una prueba francesa prospectiva, adultos menores de 40 años con LLA en remisión recibieron alloBMT si había disponible un donante fraterno o fueron seleccionados al azar para quimioterapia en curso o para autoBMT. No hubo ventaja con alloBMT para el grupo de pacientes con LLA de riesgo estándar.[10] Sin embargo, hubo beneficio significativo de supervivencia con alloBMT para pacientes con LLA de alto riesgo (CD10-; LLA de estirpe de células B con un recuento de leucocitos >30,000; LLA con Ph1+). Esta prueba confirma la experiencia de una sola institución que sugirió la utilidad de alloBMT para la cura de LLA de alto riesgo.[11] La supervivencia a largo plazo de pacientes en el estudio aleatorio francés quienes recibieron quimioterapia y autoBMT fue idéntica.[12] El uso de alloBMT como terapia primaria post-remisión está limitado tanto por la necesidad de un donante fraterno idéntico HLA compatible como por la mortalidad mayor de alloBMT en pacientes en su 5a. o 6a. década. La mortalidad de alloBMT usando un donante fraterno idéntico HLA compatible va de 20%-40%, dependiendo del estudio. El uso de donantes compatibles sin parentesco para alloBMT está actualmente bajo evaluación pero, a causa de su alta morbilidad y mortalidad relacionadas con el tratamiento, es reservado para pacientes en segunda remisión o más. Las dosis administradas de irradiación total al cuerpo, está asociada con la incidencia de GVHD crónica y aguda, y podría ser un indicador independiente que predice una supervivencia libre de leucemia.[13] [Nivel de evidencia: 3iiB]

Regímenes agresivos a base de ciclofosfamida similares a los usados en linfoma agresivo no Hodgkin han mostrado una mejoría en los resultados del estado prolongado libre de enfermedad para pacientes con LLA de células B (morfología L3, inmunoglobulina positiva de superficie).[14] Retrospectivamente, al revisar tres pruebas secuenciales de grupo cooperativo de Alemania, Hoelzer y colaboradores encontraron una marcada mejoría en supervivencia, de cero sobrevivientes en un estudio de 1981 que usó terapia pediátrica estándar y duró 2.5 años, a una tasa de supervivencia de 50% en dos pruebas subsecuentes que usaron quimioterapia alternando rápidamente como para linfoma y que se terminaron en seis meses. La profilaxis agresiva del SNC sigue siendo un elemento importante del tratamiento. Este informe, que requiere ser confirmado en otras situaciones de grupo cooperativo, es alentador para pacientes con LLA L3. Los pacientes con inmunoglobulina de superficie pero con morfología L1 o L2 no se beneficiaron con este régimen. En forma semejante, los pacientes con morfología L3 e inmunofenotipo pero con características citogenéticas inusitadas no se curaron con este enfoque. Un recuento de leucocitos de menos de 50,000 por microlitro predijo una mejor supervivencia libre de leucemia en análisis de una variable. Debido a que la terapia óptima post-remisión para pacientes con LLA aún no está clara, se deberá considerar la participación en pruebas clínicas. (Ver el sumario del PDQ sobre el tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos, para mayor información sobre el linfoma de células B (linfoma de Burkitt))

Opciones de tratamiento estándar para profilaxis del sistema nervioso central (SNC):

La institución temprana de profilaxis del SNC es crítica para lograr control de la enfermedad santuario. Algunos autores han sugerido que hay un subgrupo de pacientes con bajo riesgo de relapso del SNC para quienes la profilaxis del SNC puede no ser necesaria. Sin embargo, este concepto no ha sido probado prospectivamente.[15]

1. Irradiación craneal más metotrexato intratecal (IT).

2. Metotrexato sistémico de dosis elevada y metotrexato IT sin irradiación craneal.

3. Quimioterapia IT sola.

Bibliografía:

1. Gaynor J, Chapman D, Little C, et al.: A cause-specific hazard rate analysis of prognostic factors among 199 adults with acute lymphoblastic leukemia: the Memorial Hospital experience since 1969. Journal of Clinical Oncology 6(6): 1014-1030, 1988.
2. Hoelzer D, Thiel E, Loffler H, et al.: Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 71(1): 123-131, 1988.
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4. Zhang MJ, Hoelzer D, Horowitz MM, et al.: Long-term follow-up of adults with acute lymphoblastic leukemia in first remission treated with chemotherapy or bone marrow transplantation. Annals of Internal Medicine 123(6): 428-431, 1995.
5. Larson RA, Dodge RK, Burns CP, et al.: A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: Cancer and Leukemia Group B study 8811. Blood 85(8): 2025-2037, 1995.
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LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA EN ADULTOS - RECURRENTE

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