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La leucemia linfocítica crónica (LLC) consiste en un trastorno de linfocitos morfológicamente maduros pero inmunológicamente menos maduros, y se manifiesta por la acumulación progresiva de estas células en la sangre, médula ósea y tejido linfático. El recuento de linfocitos en la sangre generalmente es igual o mayor de 10,000 por milímetro cúbico.[1] El tratamiento con dosis convencionales de quimioterapia no es curativo; los pacientes seleccionados que fueron tratados con transplante de células madres alogénicas alcanzaron una supervivencia prolongada libre de enfermedades. [2-5] La supervivencia general a 5 años es de aproximadamente 60%, pero depende de la etapa de la enfermedad. Con frecuencia, la terapia antileucémica no es necesaria cuando la enfermedad es prematura y no presenta complicaciones.[6]
La LLC ocurre principalmente en individuos de mediana edad y ancianos, con una mayor frecuencia en los decenios sucesivos de la vida.[7] El curso clínico de esta enfermedad progresa de una linfocitosis indolente sin otra enfermedad evidente a un estado que presenta aumento generalizado de volumen linfático con pancitopenia concomitante. Complicaciones de pancitopenia, incluyendo hemorragia e infección, son una causa principal de muerte en estos pacientes.[8] Aberraciones inmunológicas, incluyendo anemia hemolítica positiva de Coombs, trombocitopenia inmune y niveles reducidos de inmunoglobulina pueden complicar el manejo de LLC.[9] Los factores de pronóstico que podrían ayudar a pronosticar el desenlace clínico incluyen el subgrupo citogenético [10] y la expresión CD38. [11,12]
La confusión con otras enfermedades se puede evitar con la determinación de los marcadores celulares de superficie. Los linfocitos de la LLC coexpresan los antígenos CD19 y CD20 de las células B junto con el antígeno CD5 de las células T.[13] Esta coexpresión sólo sucede en otra entidad de enfermedad, el linfoma de células de la corteza de ganglios linfáticos. Las células B de la LLC expresan niveles relativamente bajos de inmunoglobulina de membrana de superficie (comparadas con las células B normales de la sangre periférica) y una sola cadena ligera (kappa o lambda).[6] La LLC se diagnostica por un incremento absoluto de linfocitosis, infiltración de la médula ósea o ambos, junto con las características de morfología e inmunofenotipo.
El diagnóstico diferencial debe excluir la leucemia de células pilosas (Ver el sumario del PDQ sobre tratamiento de la leucemia de células pilosas para mayor información), y la macroglobulinemia de Waldenstrom (Ver el sumario del PDQ sobre tratamiento del mieloma múltiple y otras neoplasias de células plasmáticas para mayor información). La macroglobulinemia de Waldenstrom tiene una historia natural y opciones terapéuticas similares a las de la LLC, con la excepción del síndrome de hiperviscosidad asociado con la macroglobulinemia como resultado de una elevada inmunoglobulina M. La leucemia prolinfocítica (LPL) es una rara entidad caracterizada por un número excesivo de prolinfocitos en la sangre con un fenotipo típico que es positivo de CD19, CD20, e inmunoglobulina de membrana de superficie y negativo de CD5. Estos pacientes presentan esplenomegalia y una respuesta precaria a quimioterapia de dosis elevada o baja.[6,14] Cladribine (2- chlorodeoxyadenosine) parece ser un agente activo (60% de remisión completa) para pacientes con leucemia de células B prolinfocítica.[15](Nivel de Evidencia 3iiiDiii) Los pacientes con LLC que muestran transformación prolinfocitoide mantienen el fenotipo clásico de LLC y tienen un peor pronóstico que los pacientes con LPL.
La leucemia linfocítica granular de células grandes está caracterizada por linfocitosis con un inmunofenotipo de células asesinas naturales (CD2, CD16 y CD56) o un inmunofenotipo de células T (CD2, CD3 y CD8.[16,17] Estos pacientes presentan con frecuencia neutropenia y una historia de artritis reumatoide. La historia natural es indolente, marcada frecuentemente por anemia esplenomegalia. Esta condición parece corresponder al espectro clínico del síndrome de Felty.[18] La terapia incluye esteroides, dosis bajas de ciclofosfamida o metotrexato orales, y el tratamiento de las infecciones bacterianas adquiridas durante la neutropenia grave.[16,19,20]
La leucemia linfocítica crónica (LLC) no tiene sistema de clasificación estándar. El sistema de clasificación de Rai y la clasificación de Binet se presentan a continuación.[1,2] Un grupo de trabajo patrocinado por el NCI ha formulado normas estandarizadas para la elegibilidad, respuesta y criterios de toxicidad a ser utilizados en pruebas clínicas de LLC en el futuro.[3]
Etapa clínica B: no hay anemia o trombocitopenia con tres o más áreas de compromiso linfoide (etapas Rai I y II)*
Etapa clínica C: anemia y/o trombocitopenia independientemente del número de áreas con aumento de volumen linfoide (etapas Rai III y IV)
El tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) abarca desde la observación periódica con tratamiento de complicaciones infecciosas, hemorrágicas o inmunológicas hasta una variedad de opciones terapéuticas como los esteroides, agentes alquilantes, análogos de la purina, quimioterapia de combinación, anticuerpos monoclonales y opciones de transplante.[1] Debido a que esta enfermedad por lo general no es curable, se da en una población anciana y a menudo progresa lentamente, con frecuencia se trata de forma conservadora.[2] Un metaanálisis de ensayos aleatorios no mostró ningún beneficio en cuanto a la supervivencia en relación a la terapia inmediata versus terapia tardía en pacientes con enfermedad en etapa temprana, ni el uso de regímenes de combinación que incorporaron una antraciclina en comparación con un agente alquilante único para la enfermedad en etapa avanzada.[3] [Nivel de evidencia:
1iiA] Una variedad de factores clínicos, incluyendo el beta-2-microglobulina, tiempo de doblaje de linfocitos, anormalidades citogenéticas, que podrían servir de ayuda para predecir el progreso del curso de la enfermedad.[4]
Las complicaciones infecciosas en la enfermedad avanzada son en parte consecuencia de la hipogammaglobulinemia y de la incapacidad de montar una defensa humoral contra agentes bacterianos o virales. El herpes zoster representa una infección viral frecuente en estos pacientes, pero también pueden ocurrir infecciones con pneumocistis carinii y cándida albicans. El reconocimiento prematuro de infecciones y la institución de una terapia apropiada son elementos críticos en la supervivencia a largo plazo de estos pacientes. Un estudio aleatorio de inmunoglobulina intravenosa (400 miligramos por kilogramos cada 3 semanas por 1 año) en pacientes con LLC e hipogammaglobulinemia produjo significativamente menos infecciones bacterianas y un retraso significativo en el comienzo de la primera infección durante el período de estudio.[5] Sin embargo, no hubo efecto en la supervivencia, la administración rutinaria crónica de inmunoglobulina intravenosa es costosa, y el beneficio a largo plazo (más de 1 año) no ha sido probado.[6,7] Segundas malignidades y leucemias agudas inducidas por tratamiento también pueden ocurrir en un porcentaje pequeño de pacientes. La transformación de LLC a un linfoma de células grandes difuso (síndrome de Richter) tiene un pronóstico precario con una supervivencia media de menos de 1 año, aunque el 20% de los pacientes pueden vivir más de 5 años después de quimioterapia de combinación agresiva.[8] (Ver el sumario del PDQ sobre tratamiento del linfoma no Hodgkiniano en adultos, para mayor información.)
La anemia hemolítica autoinmune o la trombocitopenia pueden presentarse en pacientes en cualquier etapa de LLC.[9] La terapia inicial cuenta con corticoesteroides con o sin agentes alquilaste (la fludarabina podría empeorar la anemia hemolítica) Con frecuencia se recomienda controlar la destrucción autoinmune con corticosteroides, si es posible, antes de administrar quimioterapia supresora de la médula, ya que puede ser difícil la transfusión con glóbulos rojos o plaquetas en estos pacientes. Las terapias alternativas son la globulina inmune de dosis elevada, la ciclosporina, esplenectomía y radiación de baja dosis al bazo.[10] El síndrome de lisis tumoral es una complicación poco común (que se presenta en uno de cada 300 pacientes) de quimioterapia para pacientes con enfermedad masiva.[11]
Cerca del 1% de los casos morfológicos de LLC expresan marcadores de células T
(CD4 y CD7) y tienen reordenamientos clonales de los genes receptores de células
T. Estos pacientes tienen una frecuencia más alta de lesiones de la piel, una
forma de linfocito más variable y una supervivencia media más corta (13 meses)
con respuestas mínimas a quimioterapia.[12] Las designaciones en PDQ de
tratamientos "estándar" o "en evaluación clínica" no han de ser usadas como base
para la determinación de reembolsos.
Debido a la naturaleza indolente de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en etapa 0, no se aconseja tratamiento.[1] El grupo cooperativo Francés sobre la Leucemia Linfocítica Crónica, incluyó 1535 pacientes de forma aleatoria con enfermedad en etapa A y que no habían sido sometidos a tratamiento con anterioridad, para recibir ya sea clorambucilo, o ningún tratamiento inmediato, y no se evidenció ventaja alguna en cuanto a supervivencia, en el grupo que se trató con clorambucilo. [2][Nivel de Evidencia 1iiA] Un metaanálisis de 6 ensayos con clorambucilo sobre terapia inmediata versus tardía (incluyendo el ensayo anteriormente mencionado del Grupo de Coordinación Francés) no mostró diferencia alguna en cuanto a supervivencia en general a 10 años.[3] [Nivel de evidencia:
1iiA] No se ha determinado si una terapia inmediata con un análogo nucleósido o cualquiera otra estrategia nueva, sería superior a el enfoque de limitarse sencillamente a esperar con atención como se desenvuelve el paciente.
Observación en pacientes asintomáticos o mínimamente afectados. El Grupo Cooperativo Francés sobre la Leucemia Linfocítica Crónica, escogió de forma aleatoria 1535 pacientes con enfermedad en etapa A y que no habían sido sometidos a tratamiento con anterioridad, para recibir ya sea clorambucilo, o ningún tratamiento, y no se evidencio ventaja alguna en cuanto a supervivencia, en el grupo que tomo clorambucilo.[1][Nivel de Evidencia 1iiA] Un metaanálisis de 6 ensayos con clorambucilo sobre terapia inmediata versus tardía (incluyendo el ensayo anteriormente mencionado del Grupo de Coordinación Francés) no mostró diferencia alguna en cuanto a supervivencia en general a 10 años.[3] [Nivel de evidencia: 1iiA] No se ha determinado si una terapia inmediata con un análogo nucleósido o cualquiera otra estrategia nueva, sería superior a el enfoque de limitarse sencillamente a esperar con atención como se desenvuelve el paciente.
Opciones de tratamiento estándar:
Nota: Debe tomarse en cuenta el uso profiláctico de la hidratación y el alopurinol cuando se traten pacientes con masas de ganglios linfáticos extensas
1. Observación solamente.[1,2]
2. Quimioterapia con agentes alquilaste orales (por ejemplo clorambucilo o
ciclofosfamida en dosis estándares) con o sin corticosteroides (por ejemplo
prednisone o prednisolone.[2]
3. Fludarabina, 2-clorodeoxiadenosina, o pentastonina [3-7]
Varios ensayos aleatorios han comparado los análogos de la purina con el clorambucilo o con ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona en paciente que no habían recibido tratamiento previo.[8-10][Niveles de evidencia: 1iiA] A pesar de que todos estos ensayos mostraron unas tasas de respuesta más alta para los análogos de la purina y la mayoría mostró una mejoría en la supervivencia sin avance de la enfermedad, sin embargo ninguno mostró mejoría en la supervivencia en general. Todos los ensayos mostraron que los análogos de la purina tenían unos efectos tóxicos más altos, sobre todo infección granulocitopénica, infección por herpes y anemia hemolítica autoinmune.
4. Radioterapia al campo involucrado. Relativas dosis bajas de radiación
afectarán una respuesta excelente por meses o años. Algunas veces la radiación al
área nodal o el bazo dará como resultado un efecto abscopal (reducción de los
tumores de nódulos linfáticos en lugares no tratados).
5. Quimioterapia de combinación.
6. CAMPATH-1H y rituximab (anticuerpo monoclonal) están bajo evaluación
clínica.[14,15] Se requiere el uso de dosis más altas de rituximab que aquellas
utilizadas para otros linfomas no Hodgkiniano.[16,17]
7. Los transplantes de médula ósea y de células madres periféricas están bajo
evaluación clínica.[18-20]
Opciones de tratamiento estándar:
Nota: Debe tomarse en cuenta el uso profiláctico de la hidratación y el alopurinol cuando se traten pacientes con masas de ganglios linfáticos extensas
1. Observación en pacientes asintomáticos o mínimamente afectados.[1]
2. Agentes alquilaste orales con o sin corticosteroides.[2] El Grupo Cooperativo
Francés sobre la Leucemia Linfocítica Crónica, escogió de forma aleatoria 1535
pacientes con enfermedad A no tratada previamente, para recibir ya sea
clorambucilo o ningún tratamiento inmediato, y no encontró ventaja alguna en
cuanto a la supervivencia con el clorambucilo.[3] [Nivel de evidencia: 1iiA] Un
metaanálisis de 6 ensayos con clorambucilo sobre terapia inmediata versus tardía
(incluyendo el ensayo anteriormente mencionado del Grupo de Coordinación Francés)
no mostró diferencia alguna en cuanto a supervivencia en general a 10 años.[1]
[Nivel de evidencia: 1iiA] No se ha determinado si una terapia inmediata con un
análogo nucleósido o cualquiera otra estrategia nueva, sería superior a el
enfoque de limitarse sencillamente a esperar con atención como se desenvuelve el
paciente.
3. Fludarabina, 2-clorodeoxiadenosina o pentostatina [4-8]
Varios ensayos aleatorios han comparado los análogos de la purina con el
clorambucilo o con ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona en paciente que no
habían recibido tratamiento previo.[9-11][Niveles de evidencia: 1iiA] A pesar de
que todos estos ensayos mostraron unas tasas de respuesta más alta para los
análogos de la purina y la mayoría mostró una mejoría en la supervivencia sin
avance de la enfermedad, sin embargo ninguno mostró mejoría en la supervivencia
en general. Todos los ensayos mostraron que los análogos de la purina tenían
unos efectos tóxicos más altos, sobre todo infección granulocitopénica, infección
por herpes y anemia hemolítica autoinmune.
4. Quimioterapia de combinación.
5. Radioterapia al campo involucrado. Relativas dosis bajas de radiación
afectarán una respuesta excelente por meses o años. Algunas veces la radiación al
área nodal o el bazo dará como resultado un efecto abscopal (reducción de los
tumores de nódulos linfáticos en lugares no tratados).
6. Irradiación esplénica sola como paliativo al hiperesplenismo.[15]
7. CAMPATH-1H y rituximab (anticuerpo monoclonal) están bajo evaluación
clínica.[16,17] Se requiere el uso de dosis más altas de rituximab que aquellas
utilizadas para otros linfomas no Hodgkiniano.[18,19]
8. Los transplantes de médula ósea y de células madres periféricas están bajo
evaluación clínica.[20-22]
Opciones de tratamiento:
Nota: Debe tomarse en cuenta el uso profiláctico de la hidratación y el alopurinol cuando se traten pacientes con masas de ganglios linfáticos extensas
1. Observación en pacientes asintomáticos o mínimamente afectados.[1]
2. Agentes alquilaste orales con o sin corticosteroides.[2]
3. Fludarabina, 2-clorodeoxiadenosina o pentostatina.[3-7] Varios ensayos
aleatorios han comparado los análogos de la purina con el clorambucilo o con
ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona en paciente que no habían recibido
tratamiento previo.[8-10][Niveles de evidencia: 1iiA] A pesar de que todos estos
ensayos mostraron unas tasas de respuesta más alta para los análogos de la purina
y la mayoría mostró una mejoría en la supervivencia sin avance de la enfermedad,
sin embargo ninguno mostró mejoría en la supervivencia en general. Todos los
ensayos mostraron que los análogos de la purina tenían unos efectos tóxicos más
altos, sobre todo infección granulocitopénica, infección por herpes y anemia
hemolítica autoinmune.
4. Quimioterapia de combinación.
5. La esplenectomía o la irradiación esplénica pueden ser útiles en pacientes
con hiperesplenismo o en pacientes con complicaciones de trombocitopenia inmune
mediada o anemia hemolítica que dejan de responder a agentes alquilaste y
prednisona.[14,15]
6. CAMPATH-1H y rituximab (anticuerpo monoclonal) están bajo evaluación
clínica.[15,16] Se requiere el uso de dosis más altas de rituximab que aquellas
utilizadas para otros linfomas no Hodgkiniano.[18,19]
7. Los transplantes de médula ósea y de células madres periféricas están bajo
evaluación clínica.[20-23]
Opciones de tratamiento estándar:
Nota: Debe tomarse en cuenta el uso profiláctico de la hidratación y el alopurinol cuando se traten pacientes con masas de ganglios linfáticos extensas
1. Observación en pacientes asintomáticos o mínimamente afectados.[1]
2. Agentes alquilaste orales con o sin corticosteroides.[2]
3. Fludarabina, 2-clorodeoxiadenosina o pentostatina [3-7]
Varios ensayos aleatorios han comparado los análogos de la purina con el clorambucilo o con ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona en paciente que no habían recibido tratamiento previo.[8-10][Niveles de evidencia: 1iiA] A pesar de que todos estos ensayos mostraron unas tasas de respuesta más alta para los análogos de la purina y la mayoría mostró una mejoría en la supervivencia sin avance de la enfermedad, sin embargo ninguno mostró mejoría en la supervivencia en general. Todos los ensayos mostraron que los análogos de la purina tenían unos efectos tóxicos más altos, sobre todo infección granulocitopénica, infección por herpes y anemia hemolítica autoinmune.
4. Quimioterapia de combinación.
5. La esplenectomía o la irradiación esplénica pueden ser útiles en pacientes
con hiperesplenismo o en pacientes con complicaciones de trombocitopenia inmune
mediada o anemia hemolítica que dejan de responder a agentes alquilaste y
prednisona.[14,15]
6. CAMPATH-1H y rituximab (anticuerpo monoclonal) están bajo evaluación
clínica.[16,17] Se requiere el uso de dosis más altas de rituximab que aquellas
utilizadas para otros linfomas no Hodgkinianos.[18,19]
7. Los transplantes de médula ósea y de células madres periféricas están bajo
evaluación clínica.[20-22]
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