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Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de evidencia. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Si desea obtener más información, consulte el sumario del PDQ sobre los niveles de evidencia.)
En los ovarios se presentan varias malignidades. El carcinoma epitelial del ovario es una de las malignidades ginecológicas más comunes y la quinta causa más frecuente de muerte por cáncer en mujeres, ocurriendo la mitad de los casos en mujeres mayores de 65 años.[1] Aproximadamente entre un 5% y un 10% de los cánceres de ovario son de origen familiar y se han identificado 3 patrones hereditarios concretos: cáncer ovárico solo, cánceres ovárico y del seno, o cánceres ovárico y de colon.[2] En el cáncer ovárico, el factor de riesgo más importante es tener un antecedente familiar de un pariente de primer grado (madre, hija o hermana) que padezca o haya padecido la enfermedad. El riesgo más alto se presenta en mujeres que tienen 2 o más familiares de primer grado con cáncer ovárico.[3] El riesgo es algo menor en mujeres con un pariente de primer grado y otro de segundo grado (abuela, tía) que padecen o han padecido de cáncer ovárico. En la mayoría de las familias afectadas con el síndrome del cáncer de mama y del ovario o el cáncer de ovario localizado en un lugar específico, se ha encontrado una relación con el locus BRCA1 del cromosoma 17q21.[4-6] El BRCA2, también es responsable de algunos casos de cáncer del seno y del ovario hereditarios, este ha sido ya ligado en el mapa genético al cromosoma 13q12.[7] El riesgo de desarrollar un cáncer de ovario en el transcurso de la vida de las pacientes que tienen mutaciones de la línea germinal en el BRCA1 es substancialmente mayor que el de la población general.[8,9] Dos estudios retrospectivos de pacientes con mutaciones de la linea germinal en el BRCA1 indican que estas mujeres han aumentado la supervivencia en comparación a las mujeres negativas BRCA1.[10,11] [Nivel de evidencia: 3iiiA] Cuando se interpretan estos datos, es indispensable tomar en cuenta que la mayoría de las mujeres con mutación BRCA1 posiblemente tengan familiares con un historial de cáncer del ovario, de los senos o ambos. Por lo tanto estas mujeres pudrían haber estado mas vigilantes o deseosas de participar en programas de detección que pudrían haber resultado en una detección temprana del cáncer. Para las pacientes de más alto riesgo, podría considerarse la ooforectomía profiláctica después de los 35 años, si ya ha completado su ciclo reproductivo. Sin embargo, aún no se ha establecido el beneficio de la ooforectomía profiláctica. Un porcentaje pequeño de mujeres puede desarrollar un carcinoma peritoneal primario, similar en apariencia al cáncer ovárico, después de la ooforectomía profiláctica.[12] La información pronóstica presentada a continuación solamente trata de carcinomas epiteliales. Los tumores del estroma y de células germinales son poco comunes y comprenden menos del 10% de los casos. (Ver el sumario del PDQ sobre tratamiento de tumores de células germinales del ovario y tumores del ovario de bajo potencial maligno. para mayor información)
El cáncer ovárico se disemina usualmente por desprendimiento local hacia la cavidad peritoneal seguido por implantación en el peritoneo, y por invasión local del intestino y la vejiga. Se ha informado que la incidencia de ganglios positivos en la cirugía primaria es tan alta como del 24% en pacientes en etapa I, del 50% en pacientes en etapa II, del 74% en pacientes en etapa III y del 73% en pacientes en etapa IV.[13] En este estudio, los ganglios pélvicos estaban afectados con la misma frecuencia que los ganglios paraaórticos. Las células tumorales pueden también bloquear los linfáticos del diafragma. Se piensa que el trastorno del drenaje linfático del peritoneo que resulta, desempeña una función en el desarrollo de ascitis en el cáncer ovárico. Además, es común que ocurra propagación transdiafragmática a la pleura.
El pronóstico en el cáncer ovárico está influenciado por varios factores, pero análisis de diversos tipos sugieren que los factores favorables de mayor importancia incluyen edad joven, buen estado de desempeño, tipo de células que no sean célula mucinosas y claras, etapa inferior, tumor bien diferenciado, volumen reducido de enfermedad antes de cualquier citorreducción quirúrgica, ausencia de ascitis, y residuos tumorales menores después de cirugía citorreductora. [14-18] Para las pacientes que están en etapa I, el factor pronóstico más importante es el grado histológico, seguido de la densidad de la adherencia y la ascitis de volumen grande.[19] El análisis citométrico del flujo de DNA de pacientes en etapa I y etapa IIA, puede identificar a un grupo de pacientes de alto riesgo.[20] Los pacientes que presentan una histología de células claras parecen tener un pronóstico más precario.[21] Los pacientes con un componente significativo de carcinoma de células de transición parecen tener un mejor pronóstico.[22]
Aunque el antígeno asociado con el cáncer ovárico, CA 125, no tiene un pronóstico significativo cuando se mide al momento del diagnóstico, tiene una alta correlación con la supervivencia cuando se mide un mes después del tercer curso de quimioterapia para pacientes con enfermedad en etapa III o etapa IV.[23] Para pacientes cuyo CA 125 elevado se normaliza con quimioterapia, más de un nivel elevado subsecuente de CA 125 es altamente indicativo de enfermedad activa, pero esto no exige terapia inmediata.[24,25]
Debido a que el cáncer ovárico se presenta a menudo en forma asintomática en sus etapas tempranas, la mayoría de las pacientes tienen enfermedad diseminada al momento del diagnóstico. En parte debido a esto, la mortalidad anual por cáncer ovárico es aproximadamente 65% de la tasa de incidencia. Un seguimiento a largo plazo de pacientes en etapa III y IV con citorreducción subóptima, revela una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 10% hasta con terapia de combinación basada en platino.[14] No obstante, las etapas tempranas de la enfermedad son curables en un alto porcentaje de pacientes. Se están llevando a cabo numerosas pruebas clínicas para perfeccionar la terapia existente y para probar el valor de los diferentes enfoques a la terapia postoperatoria con fármacos y a la radioterapia. Las pacientes con cualquier etapa de cáncer ovárico son candidatas apropiadas para pruebas clínicas.[26,27]
Además, debe considerarse la invasión de la vejiga y del intestino, y pueden ser útiles un pielograma intravenoso preoperatorio y un enema de bario para evaluar el tracto urinario y el intestino grueso.
El nivel sérico CA 125 es valioso en el seguimiento y la reclasificación de los pacientes que presentan un nivel elevado de CA 125 al momento del diagnóstico. [2-4] Mientras que un nivel elevado de CA 125 indica una alta probabilidad de cáncer epitelial ovárico, un nivel negativo de CA 125 no puede usarse para excluir la presencia de enfermedad residual.[5] Los niveles de CA 125 también pueden ser elevados en otras malignidades y problemas ginecológicos benignos como la endometriosis, y los niveles de CA 125 se deberán usar con un diagnóstico histológico de cáncer epitelial ovárico.[6,7]
La Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) y el Comité Americano Conjunto Sobre el Cáncer (AJCC por sus siglas en inglés) tienen etapas designadas [8,9]
Etapa IB: Crecimiento limitado a ambos ovarios; no hay ascitis. No hay tumor
en las superficies externas; cápsulas intactas.
Etapa IC: El tumor está en etapa IA o IB, pero se encuentra tumor en la
superficie de uno de los ovarios o de ambos; o la cápsula está perforada, o
hay presencia de ascitis que contiene células malignas o se dan lavados
peritoneales positivos.[8]
Etapa IIB: Extensión a otros tejidos pélvicos.
Etapa IIC: El tumor está en etapa IIA o en etapa IIB, pero se encuentra
tumor en la superficie de uno de los ovarios o de ambos; o con la(s)
cápsula(s) perforadas; o hay presencia de ascitis que contiene células
malignas o se dan lavados peritoneales positivos.
Etapa IIIB: tumor de uno o ambos ovarios con implantes histológicamente
confirmados de las superficies peritoneales abdominales; ninguno excede 2
centímetros de diámetro. Ganglios negativos.
Etapa IIIC: implantes abdominales de más de 2 centímetros de diámetro y/o
ganglios positivos retroperitoneales o inguinales.
Cuando el PDQ designa a un tratamiento como "estándar" o "en evaluación clínica", esto no debe tomarse como base para determinar si se otorgan reembolsos
1. Si el tumor está bien o moderadamente bien diferenciado, la histerotomía
abdominal total y la salpingo ooforectomía bilateral con omentectomía, resulta
adecuada en pacientes con enfermedad en etapa IA y IB. La superficie inferior del
diafragma deberá visualizarse y se deberá llevar a cabo una biopsia; se requiere
hacer biopsias del peritoneo pélvico y abdominal, y biopsias de los ganglios
linfáticos pélvicos y paraaórticos, y deben obtenerse en forma rutinaria lavados
peritoneales.[1] En ciertas pacientes que desean tener hijos y que tienen
tumores en grado I, no puede asociarse la salpingooforectomía unilateral a un
alto riesgo de recurrencia.[2]
2. Si el tumor es de grado III, está adherido densamente, o está en etapa IC, la
probabilidad de remisión y subsecuentemente la muerte es substancial (hasta un
20%), aunque la importancia de la ruptura del tumor si es la única característica
adversa no es clara.[3-5] Varios tratamientos aplicados a estos pacientes se
detallan a continuación.
Hasta el momento, ningún ensayo clínico aleatorio ha logrado demostrar la ventaja de uno de estos enfoques sobre otro,[6] ni el tratamiento inmediato ha logrado demostrar que prolongue la vida en relación al tratamiento en la recaída.[8]
Una prueba aleatoria numerosa en Noruega encontró tasas equivalentes de supervivencia con P-32 administrado intraperitonealmente y con 6 cursos de cisplatino, pero una tasa más elevada de complicación con el P-32.[6]
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:
Los pacientes con cáncer del ovario en etapa I, resultan idóneos para participar en ensayos clínicos.
La cirugía debería incluir histerectomía abdominal total y salpingooforectomía bilateral con omentectomía y citorreducción del tumor para extirpar todo el tumor o la mayor parte. Si no hay enfermedad clínicamente aparente fuera de la región pélvica y se piensa emplear terapia sistémica, los procedimientos adicionales de clasificación, aunque podrían influenciar la elección de la terapia, pueden no influenciar la supervivencia.[1] Si no hay enfermedad clínica residual, se deberá visualizar la superficie inferior del diafragma y efectuará una biopsia de éste, obteniendo además una muestra del peritoneo abdominal; se requieren muestras selectivas de los ganglios pélvicos y paraaórticos. Las opciones de tratamiento que vayan más allá, incluyen:
1. Si la enfermedad residual posquirúrgica mínima (< de 2 centímetros)
permanece:
quimioterapia sistémica: [2]
2. Si la enfermedad residual posquirúrgica macroscópica (más de 2 centímetros)
permanece en la pelvis, se deberá usar quimioterapia de combinación. Los
siguientes regímenes se emplean comúnmente:
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:
Las pacientes con cáncer ovárico en etapa II son candidatas idóneas para pruebas clínicas.[14]
Las pruebas clínicas que exploran formas de mejorar la erradicación de la enfermedad residual son apropiadas para ser consideradas como la primera opción para las pacientes con enfermedad en etapa III.
Opciones de tratamiento estándar:
La cirugía deberá incluir histerectomía abdominal total y salpingooforectomía bilateral con omentectomía y citorreducción de la mayor cantidad de tumor que se pueda hacer con seguridad. Mientras la cirugía primaria citorreductora puede no corregir las características biológicas del tumor, existe considerable evidencia de que el volumen de la enfermedad residual que quede al terminar el procedimiento quirúrgico primario está relacionado con la supervivencia de la paciente.[1] Una revisión de la literatura mostró que las pacientes con citorreducción óptima tuvieron una supervivencia promedio de 39 meses, comparada con la supervivencia de solamente 17 meses en pacientes con enfermedad residual subóptima.[1] Sin embargo, los resultados de un análisis retrospectivo de 349 pacientes con masas residuales postoperatorias de un máximo de 1 centímetro sugirieron que las pacientes que presentan enfermedad de gran volumen y logran enfermedad de poco volumen con la citorreducción quirúrgica tienen resultados más precarios que pacientes similares que presentan enfermedad de poco volumen.[2] No obstante, es posible que se presente mejora gradual en la supervivencia con un volumen residual decreciente del tumor. En un análisis retrospectivo, las pacientes cuyo volumen de tumor fue reducido a menos de 2 centímetros habían mejorado significativamente la supervivencia al compararlas con pacientes que tenían más de 2 centímetros de enfermedad residual.[3]
Un estudio aleatorio demostró una ventaja de supervivencia media de 8 meses con el uso de cisplatino intraperitoneal vs el intravenoso en combinación con la ciclofosfamida en pacientes sin ganglios individuales de más 2 centímetros. [4] [Nivel de evidencia: IiiA] Sin embargo, la terapia intraperitoneal no es aconsejable en pacientes que tienen adherencias intraabdominales significativas al momento de terminar la laparotomía exploratoria para la clasificación quirúrgica debido a que las adherencias podrían limitar la distribución de la quimioterapia dentro del abdomen después de la infusión del catéter intraperitoneal. Se necesitan más estudios de quimioterapia intraperitoneal primaria con regímenes que incluyan paclitaxel, para definir el papel de este método de administración. Sin embargo, aún no se ha llevado a cabo un estudio aleatorio que pruebe que los procedimientos quirúrgicos radicales, incluyendo la extirpación peritoneal y la resección intestinal para poder lograr una citorreducción total, mejoren la supervivencia de las pacientes.[5] La cirugía debería ir seguida de una de las dos opciones siguientes:
1. Si la enfermedad residual posquirúrgica mínima (<1 centímetro)permanece:
lo que se utiliza con más frecuencia es la quimioterapia de combinación.
Paclitaxel (Taxol) por vía intravenosa más cisplatino intravenoso o carboplatino
por vía intravenosa.[6-12]
2. Si la enfermedad residual posquirúrgica macroscópica(>1 centímetro)permanece:
quimioterapia de combinación. Suele usarse el paclitaxel (Taxol) por vía
intravenosa más cisplatino o carboplatino por vía intravenosa.[6-13] Se ha
mostrado que los regímenes quimioterapéuticos de combinación que contienen
platino producen tasas más altas de respuesta y, en algunos estudios, han
producido una prolongación estadísticamente significativa de supervivencia
comparados con regímenes de fármacos que no incluyen platino. Un metaanálisis
que se enfocó en esta comparación en 1,400 pacientes reveló una firme tendencia
en favor de las combinaciones con contenido de platino con respecto a la
respuesta, pero no a la supervivencia.[14] Algunos han argumentado que cisplatino
como agente único es igualmente eficaz y menos tóxico que las combinaciones que
contienen cisplatino. Este metaanálisis, sin embargo, indica que la combinación
confiere una ventaja de supervivencia de un 15% hasta el octavo año sobre el uso
de platino como único agente.
El Grupo Ginecooncológico (GOG por sus siglas en inglés) ha llevado a cabo una prueba clínica aleatoria de fase III que compara el paclitaxel y el cisplatino (TP) con la ciclofosfamida y el cisplatino (CP) en pacientes en etapa III y etapa IV con citorreducción en forma sub-óptima (masa residual >1 cm) que no habían tenido quimioterapia previamente.[6] Hubo una mejora estadísticamente importante en la tasa de respuesta clínica en el grupo de TP (73%) versus el grupo de CP (60%). La supervivencia media fue también significativamente mejor en el grupo de TP (24 meses contra 38 meses; P=0.001). Las diferencias en la respuesta completa documentada quirúrgicamente no fueron estadísticamente importantes (20% para CP y 26% para TP). Además, en un ensayo europeo-canadiense llevado a cabo en pacientes con tumores citorreducidos tanto óptima como subóptimamente, se confirmaron las ventajas del TP sobre el CP,[13] y se observaron en ambos grupos de pacientes (i.e., los que presentaron enfermedad masiva y no masiva). Se pudo preservar esta ventaja en los resultados debido al régimen basado en paclitaxel, a pesar de que muchos pacientes que fueron aleatorios al grupo inicial que no tenía el régimen de paclitaxel fueron tratados al momento de recurrencia (clínica)con paclitaxel.
Otro ensayo aleatorio que comparó paclitaxel (135 mg/m2) combinado con cisplatino (75 mg/m2) con monoterapia de paclitaxel (200 mg/m2)administrada sobre un período de 24 horas o monoterapia de cisplatino (100 mg/m2) descubrió una supervivencia similar en los tres regímenes. La respuesta de la monoterapia con paclitaxel fue inferior en cuanto a la tasa de respuesta y los intervalos libre de progresión de la enfermedad mientras que a la monoterapia con cisplatino se le relacionó con un nivel significativo de neurotoxicidad. [15]
En el estudio eurocanadiense, el Paclitaxel se administró en un horario más conveniente de 3 horas en dosis de 175 miligramos por metro cuadrado. Anteriormente se había mostrado que esta dosis y horario eran equivalentes a una dosis de 135 miligramos por metro cuadrado en un período de 24 horas en términos de la respuesta y la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes con enfermedad avanzada.[16] Debido a que el régimen de 3 horas de paclitaxel se asocia con una neurotoxicidad considerable cuando se administra con cisplatino,[13] en este régimen se ha sustituido el carboplatino por el cisplatino. Los ensayos clínicos que evalúan la eficacia de esta sustitución se están realizando en estos momentos. Informes iniciales indican que no hay pérdida de eficacia,[17] y en un metaanálisis, [13] el carboplatino se mostró tan eficaz como el cisplatino sólo y en combinación. Por lo tanto, muchos investigadores consideran que el régimen de 3 horas de paclitaxel más carboplatino (AUC 5-7) es una alternativa aceptable al régimen del GOG de paclitaxel y cisplatino como quimioterapia inicial de preferencia para los pacientes con cáncer ovárico.
Una prueba aleatoria prospectiva demostró un beneficio de supervivencia para la citorreducción quirúrgica en intervalos en pacientes con cáncer epitelial del ovario en la etapa IIb a la etapa IV.[18] En esta prueba, las pacientes con cáncer de ovario que se sometieron a cirugía citorreductora primaria y en las que les quedó la carga residual de tumor más de 1 cm fueron evaluadas después de 3 ciclos de quimioterapia de cisplatino y ciclofosfamida. Las pacientes con respuesta clínica o con enfermedad estable fueron escogidas al azar ya sea para someterse a una laparotomía exploratoria para citorreducción quirúrgica en intervalos o para no someterse a cirugía antes de recibir 3 ciclos adicionales de cisplatino y de ciclofosfamida. En general, se demostró una ventaja de supervivencia en las pacientes que se sometieron a citorreducción quirúrgica en intervalos. Cuando se estratificó en base al tamaño de la enfermedad residual al concluir la cirugía citorreductora en intervalos, las pacientes que tenían enfermedad residual de menos de 1 cm en la laparotomía exploratoria (con un promedio de supervivencia de 41.6 meses) y las que fueron capaces de alcanzar un estado óptimo (definido como enfermedad residual de < 1 cm; con un promedio de supervivencia de 26.6 meses) como resultado de la cirugía citorreductora en intervalos, sobrevivieron significativamente más tiempo que las pacientes con enfermedad residual de más de 1 cm (promedio de supervivencia de 19.4 meses) y que las que no estuvieron en el grupo de cirugía a intervalos promedio de supervivencia 20.0 meses).
Se ha tomado en cuenta la laparotomía de segunda exploración después de finalizada la quimioterapia para aquellas pacientes en etapa III que tienen una tomografía computarizada que no indica actividad residual, que clínicamente no presentan evidencia de enfermedad, y cuyo CA 125 es normal. No existen datos que muestren que las decisiones terapéuticas basadas en los resultados de este procedimiento alteren los resultados entre pacientes. En un estudio grande no aleatorio, no se evidenció ventaja alguna entre los pacientes que recibieron una operación secundaria de observación y los que no [19] y el único estudio aleatorio, aunque sin mucha fuerza estadística, fue negativo.[20]
Aproximadamente un tercio de las pacientes que tienen tumor macroscópico en la cirugía de segunda exploración logran completa citorreducción que resulta en enfermedad microscópica residual, aproximadamente un tercio logran citorreducción parcial que resulta en enfermedad óptima residual, y las restantes quedan con tumores grandes. Existe controversia sobre el valor de la reducción del tumor secundario al momento de la laparotomía de segunda exploración. Algunos han informado de mejora en la supervivencia en pacientes que logran citorreducción secundaria óptima,[21,22] mientras que otros informan de beneficios de supervivencia para aquellas que quedaron con enfermedad microscópica solamente.[23] No se sabe si el beneficio de supervivencia de citorreducción secundaria completa es una función de la citorreducción quirúrgica o un reflejo de las características del tumor que permite completa citorreducción.[24-26]
Puesto que no existen pruebas clínicas controladas que demuestren una ventaja de supervivencia por someterse a la segunda exploración, cuando se lleve a cabo, ésta deberá ser realizada sólo por cirujanos capacitados en oncología ginecológica, ya sea como parte de una prueba clínica o donde haya disponibilidad de terapia de segunda línea. Algunos informes sugieren que la quimioterapia intraperitoneal puede incluirse en el tratamiento de pacientes con cáncer ovárico avanzado.[27-29] Se han documentado tasas completas de respuesta quirúrgicamente definida en aproximadamente 25% a 35% de las pacientes con enfermedad residual persistente de pequeño volumen que han recibido una variedad de regímenes intraperitoneales (IP).[30] Las pacientes que tienen una respuesta favorable quirúrgicamente probada a quimioterapia IP de segunda línea tienen un beneficio significativo de supervivencia.[31] Sin embargo, será necesaria una prueba aleatoria para determinar si la terapia IP tiene una ventaja de supervivencia sobre terapias alternativas de segunda línea. Una prueba de fase I de paclitaxel (Taxol) IP ha informado recientemente de una ventaja farmacológica importante para el fármaco. Los niveles de plasma de paclitaxel fueron similares a los logrados con paclitaxel intravenoso, y el perfil tóxico fue aceptable. El Gynecologic Oncology Group planea estudios de fase II.[32] El uso de fosfato radioactivo intraperitoneal después de una cirugía negativa de segunda exploración no parece aumentar las tasas de supervivencia en general, o supervivencia libre de enfermedad.[33]
Para las pacientes que respondieron a la quimioterapia intravenosa de primera línea a base de cisplatino y respondieron a la quimioterapia intraperitoneal de segunda línea, la supervivencia a 5 años en un estudio fue del 60% desde el momento del diagnóstico inicial. Para las pacientes que respondieron a quimioterapia de primera línea pero no tuvieron respuesta a la quimioterapia intraperitoneal, la supervivencia a 5 años fue del 17%. Ninguna paciente que no respondió a ninguno de los tratamientos sobrevivió 5 años.[28]
Suele usarse el paclitaxel (Taxol) por vía intravenosa más cisplatino o carboplatino por vía intravenosa.[1-8] El Gynecologic Oncology Group (GOG) ha llevado a cabo una prueba clínica aleatoria de fase III que comparó paclitaxel y cisplatino (TP) con ciclofosfamida y cisplatino (CP) en pacientes en etapa III y etapa IV con citorreducción en forma sub-óptima (masa residual >1 centímetro) que no habían tenido quimioterapia previamente.[1] Hubo una mejora estadísticamente importante en la tasa de respuesta clínica en el brazo de TP (73%) contra el grupo de CP (60%). Las diferencias en la respuesta completa documentada quirúrgicamente no fueron estadísticamente importantes (20% para CP y 26% para TP). La supervivencia media fue también significativamente mejor en el grupo de TP (24 meses contra 38 meses; P=0.001). Además, en un ensayo eurocanadiense llevado a cabo en pacientes con tumores citorreducidos tanto óptima como subóptimamente, se confirmaron las ventajas del TP sobre el CP, en cuanto a supervivencia libre de recaídas como supervivencia general[8] y se observó en ambos grupos de pacientes (i.e., los que presentaron enfermedad masiva y no masiva). Fue de notar, sin embargo, el aparente aumento significativo de la incidencia y severidad de la neurotoxicidad periférica, al aumentar la dosis y reducir la duración de la infusión con paclitaxel. Sin embargo, el paclitaxel fue administrado en una dosis de 175 miligramos por metro cuadrado durante un período más conveniente de 3 horas. Anteriormente se había mostrado que esta dosis y horario eran equivalentes a una dosis de 135 miligramos por metro cuadrado en un período de 24 horas en términos de la respuesta y la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes con enfermedad avanzada.[9] Debido a que el régimen de 3 horas de paclitaxel se relaciona con una neurotoxicidad considerable cuando se administra con cisplatino,[8] en este régimen se ha sustituido el carboplatino por el cisplatino. Los ensayos clínicos que evalúan la eficacia de esta sustitución se están realizando en estos momentos. Informes iniciales indican que no hay pérdida de eficacia,[10] y en un metaanálisis, [8] el carboplatino se mostró tan eficaz como el cisplatino sólo y en combinación. Por lo tanto, muchos investigadores consideran que el régimen de 3 horas de paclitaxel más carboplatino (AUC 5-7) es una alternativa aceptable al régimen del GOG de paclitaxel y cisplatino como quimioterapia inicial de preferencia para los pacientes con cáncer ovárico.
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:
Aunque muchas pacientes con enfermedad en etapa IV se someten a cirugía citorreductora, no se ha establecido si esto mejora la supervivencia.[11]
Para los pacientes cuyas enfermedades son refractarias al platino (o sea, con enfermedad que ha progresado estando en un régimen de platino o que ha recurrido poco tiempo después de terminar un régimen que contenía platino), se deberá considerar el tratamiento con paclitaxel (Taxol). La tasa de respuesta al paclitaxel en pacientes con cáncer recurrente del ovario oscila entre el 21% y el 48%.[2-6] Se han observado respuestas en pacientes con enfermedad sensible al platino y en pacientes cuya enfermedad es refractaria al platino. El efecto tóxico principal es la neutropenia reversible; entre otros efectos tóxicos raros están las reacciones anafilactoides (se piensa que se deben al vehículo Cremophor y/o a la rápida administración intravenosa), arritmias cardíacas, y neuropatía periférica. Se ha demostrado una tasa de respuesta global de 53% en aquellos pacientes con cáncer del ovario recurrente tratado con placlitaxel y cisplatino. [7] Aún se desconoce si el uso de terapia de combinada es superior al uso de estos agentes en secuencia. Si necesita información sobre pruebas clínicas en curso del NCI, estas están disponibles en (Http: //cancer.gov/clinical_trials).
Opciones de tratamiento estándar:
1. Para pacientes con enfermedad sensible al platino (o sea, un mínimo de 5-12
meses entre el término de un régimen a base de platino y el desarrollo de
enfermedad recurrente), se deberá considerar la repetición del tratamiento con
cisplatino o carboplatino.[1,8]
2. Para pacientes que tienen enfermedad refractaria al platino (o sea,
enfermedad que ha progresado estando en un régimen de platino o que ha recurrido
poco tiempo después de terminar un régimen a base de platino), se deberá
considerar el tratamiento con paclitaxel (Taxol). En un entorno de rescate, las
infusiones de 3 horas son seguras, menos mielotóxicas e igualmente eficaces.[9]
3. Ningún estudio ha demostrado claramente que la citorreducción secundaria
confiere una ventaja de supervivencia, y su función sigue en controversia. Sin
embargo, en un estudio de 100 pacientes con enfermedad recurrente o progresiva
después de citorreducción estándar y quimioterapia a base de platino se les hizo
una nueva exploración.[10-11] Las 61 pacientes que tuvieron citorreducción
exitosa (el mayor diámetro de tumor residual <2 centímetros) tuvieron una
prolongación de supervivencia estadísticamente significativa. [12] Análisis
multivariados revelaron que la citorreducción es la variable más importante que
influencia la supervivencia. No se sabe si el éxito de la citorreducción está
relacionado con la naturaleza biológica del tumor.
Cuando los síntomas relacionados con la enfermedad pueden ser anulados, la intervención quirúrgica puede mejorar la calidad de vida, por ejemplo, mediante la reversión de la obstrucción del intestino delgado o grueso. Sin embargo, rara vez se logra paliación cuando hay áreas múltiples de obstrucción parcial o completa, cuando el tiempo de tránsito se prolonga debido a carcinomatosis peritoneal difusa, o cuando la anatomía requiere un desvío que resulta en el síndrome de intestino corto.[10]
4. Quimioterapia de rescate. No se ha demostrado que las combinaciones de
fármacos mejoren la tasa de respuesta o supervivencia en cáncer ovárico
resistente a fármacos. Se ha mostrado que varios agentes solos tienen actividad
en el cáncer ovárico refractario y deberán considerarse:
Ifosfamida: La ifosfamida ha mostrado una actividad modesta en pacientes con cáncer epitelial ovárico, incluyendo aquellos casos en que la enfermedad es refractaria al platino. Un grupo de estudio ginecooncológico mostró 3 respuestas clínicas completas y 5 parciales (la tasa de respuesta en general fue de 20%) en 41 pacientes evaluables que eran refractarias al platino o que habían tenido recaída después de recibir quimioterapia a base de platino.[13] Los efectos toxicos consistieron de mielosupresión, nefrotoxicidad, cistitis hemorrágica, y encefalopatía tóxica. Otros dos estudios en fase II confirman la actividad de la ifosfamida en pacientes con cáncer epitelial del ovario. En un estudio en fase II, se observó 7 respuestas objetivas en 52 pacientes (la tasa de respuesta objetiva fue del 13.5%). De los 7 pacientes que respondieron, 5 tenían tumores refractarios al platino.[14]
Hexametilmelamina (HMM): Ha habido varios informes alentadores sobre la HMM administrada oralmente como quimioterapia de rescate después del fracaso de regímenes de combinación basados en cisplatino.[15-19] Las tasas de respuesta en pacientes resistentes al platino son del 12% al 14%. Se ha observado un efecto tóxico que va de leve a moderado y neuropatía periférica después de tratamiento con HMM, pero estos efectos son controlables.
Tamoxifeno: Algunas pacientes (18%) responderán al tamoxifeno (20 miligramos dos veces al día). Es más probable lograr una respuesta en pacientes cuyos tumores presentan niveles detectables del receptor de estrógeno citoplasmático.[20]
5-FU y leucovorina: Se ha informado de una tasa objetiva de respuesta del 10% al 17% en enfermedad recurrente resistente al platino.[21,22]
Etopósido: Dosis bajas orales han generado tasas de respuesta de 6% a 26%. Son necesarios estudios adicionales para determinar la eficacia, pero el perfil de la toxicidad es favorable en comparación con muchas otras terapias de rescate.[23-26]
Doxorubicina liposomal: Un estudio en fase II mostró que la doxorubicina encapsulada administrada de forma intravenosa una vez cada 21 a 28 días mostró 1 respuesta completa y 8 parciales en 35 pacientes con enfermedad refractarias al platino o al paclitaxel. (RR=25.7%). En general, la doxorubicina liposomal es bien tolerada. Las reacciones tóxicas más comunes, las cuales se destacan más cuando se administran dosis más altas o cuando la doxorubicina liposomal se administra cada 3 semanas, consisten en neutropenia, estomatitis, y el síndrome manos-pies. Las manifestaciones tóxicas orales y cutáneas generalmente se resuelven dentro de las 5 semanas de administrarse el medicamento. Los casos de náusea son mínimos y rara vez se presentan casos de alopecia.[27]
Gemcitabina: La gemcitabina, una pirimidina antimetabólica, similar a la citosina arabinosida, ha mostrado actividad en pacientes con cáncer recurrente del ovario. Se ha informado que varios ensayos clínicos con gemcitabina como agente único en su fase II, administrada de forma intravenosa durante los días 1ro, 8vo, y 15vo de un ciclo de 28 días. La tasa de respuesta varía de 13% a 19% entre los pacientes evaluables. Se han observado respuestas en pacientes que son refractarios al platino, al paclitaxel o ambos, al igual que a pacientes con enfermedad macroscópica. Los efectos tóxicos más comunes consisten en leucopenia, anemia, y trombocitopenia. Muchos pacientes experimentan síntomas parecidos a la influenza después de haber sido sometido a los medicamentos. Otros efectos tóxicos como la náusea son generalmente ligeros. Se han dado informes de que el pelo que generalmente se pierde durante una sesión de quimioterapia, vuelve a crecer con el uso de la gemcitabina.[28-30]
Topotecan: El topotecan es un inhibidor de la topoisomerasa I y ha sido extensamente evaluado como agente único en pacientes con cáncer ovárico epitelial recurrente. En estudios en fase II en el que se administra el topotecan de forma intravenosa durante los días 1 al 5 de un ciclo de 21 días, se ha informado de tasas de respuesta objetiva que varían de 13% a 16.3% [31-33] se ha informado de respuestas objetivas en pacientes con enfermedad refractaria al platino. Después de la administración sigue una mielosupresión substancial. Otros efectos tóxicos lo son la náusea, vómito, alopecia y raras veces astenia.
En un estudio en fase III, con 235 pacientes que no respondieron al tratamiento inicial con un régimen a base de platino, pero que no habían recibido previamente paclitaxel o topotecan, se les aleó para luego recibir ya sea topotecan en infusiones de 30 minutos diarios por 5 días cada 21 días, o paclitaxel en infusiones de 3 horas cada 21 días. La tasa de respuesta objetiva en general fue de 20.5% en aquellos pacientes aleados para recibir tratamiento con paclitaxel (p=.138). Ambos grupos experimentaron mielosupresión y efectos tóxicos gastrointestinales. En los pacientes tratados con topotecan se observó con frecuencia náusea, vómito, fatiga e infecciones, mientras que con el paclitaxel se observó con mayor frecuencia alopecia, artralgia, mialgia y neuropatías.[34]
La doxorrubicina liposomal y el topotecan se han comparado en un estudio aleatorio con 474 pacientes con cáncer del ovario recurrente. [35] La tasa de respuesta (19.7% versus 17.0%, p=.390), la supervivencia libre de avance (16.1 semanas versus 17.0 semanas; p=.095), y una supervivencia general (60 semanas versus 56.7 semanas, p=.341)no varió de forma significativa entre los grupos de doxorrubicina liposomal y el de topotecan, respectivamente. [35] [Nivel de evidencia: 1iiA]
Algunos informes señalan una función potencial de la quimioterapia intraperitoneal para tratar a pacientes con cáncer ovárico avanzado.[36,37] Una respuesta completa definida quirúrgicamente ocurre en cerca del 30% de las pacientes que tienen enfermedad de bajo volumen al inicio de la terapia (ningún ganglio > 0.5 centímetros). Esta respuesta quirúrgica completa puede tener un impacto favorable en la supervivencia.[38] Se están llevando a cabo otras pruebas clínicas que incluyen quimioterapia de dosis elevada con trasplante autólogo de médula ósea y el uso de otros agentes para reducir los efectos tóxicos que limitan la dosis de compuestos de platino.[39] Las pacientes con cáncer ovárico refractario al platino que no han respondido al paclitaxel (Taxol) pueden ser candidatas para pruebas clínicas de fase I y II que evalúan nuevos fármacos anticancerosos y terapias biológicas. Si necesita información sobre pruebas clínicas en curso del NCI, estas están disponibles en (Http: //cancer.gov/clinical_trials).
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