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El cáncer es poco común en los niños y adolescentes, y estos deben ser siempre referidos a centros médicos que cuenten con un personal médico multidisciplinario de especialistas en cáncer con amplia experiencia en el tratamiento de los cánceres que aparecen durante la niñez y la adolescencia. Dicho personal debe contar con la pericia del médico de cabecera, subespecialistas en cirugía pediátrica, radioterapeutas, oncólogos y hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse de que los pacientes reciban el tratamiento, apoyo terapéutico y rehabilitación que determinen una calidad de vida y una supervivencia óptimas. Las pautas para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con cáncer han sido delineados por la Academia Estadounidense de Pediatría.[1] En estos centros oncológicos pediátricos, se llevan a cabo ensayos clínicos para la mayoría de los cánceres que se presentan en niños y adolescentes, y a la mayoría de los pacientes o familiares se les ofrece la oportunidad de participar en estos ensayos. Estos ensayos clínicos para niños y adolescentes están diseñados generalmente para comparar lo que se considera una terapia potencialmente mejor con la terapia que se considera estándar. La mayor parte del progreso alcanzado en la identificación de terapias curativas para el cáncer infantil, se ha logrado a través de ensayos clínicos. Si necesita información sobre ensayos clínicos en curso del NCI, estas están disponibles en (Http: //cancer.gov/clinical_trials).
El rabdomiosarcoma infantil, un tumor maligno de tejido blando de origen musculoesquelético, representa aproximadamente el 3.5% de los casos de cáncer en niños de 0 a 14 años de edad, y 2% entre adolescentes y adultos jóvenes entre 15 a 19 años de edad.[2,3] Es una enfermedad curable en la mayoría de los niños que reciben terapia óptima, con una supervivencia a 5 años de más del 60% después del diagnóstico. [4,5] Los sitios primarios más comunes donde aparece el rabdomiosarcoma son la cabeza y el cuello, por ejemplo (el parameníngeo, órbita, faríngeo, etc.), el conducto genitourinario, y las extremidades. [4,5] Otros sitios primarios menos comunes incluyen el tronco, la región intratorácica, el tracto gastrointestinal (incluyendo hígado y tracto biliar) y la región de perineo/ano.
En la vasta mayoría de casos de rabdomiosarcoma se presentan de forma esporádica sin ningún factor de riesgo o de predisposición reconocible [6] a pesar de que una pequeña porción de estos, están relacionados con factores genéticos. Entre estos factores tenemos el síndrome de susceptibilidad al cáncer Li-Fraumeni,(con mutación en la línea germinal P53)[7,8] neurofibromatosis tipo I,[9,10] y el síndrome Bekwith-Wiedemann ( a pesar de que el tumor de Wilms y el hepatoblastoma se les relaciona más comúnmente con este síndrome [11,12]
El pronóstico para un niño o adolescente con rabdomiosarcoma se relaciona con el sitio de origen y el grado e histopatología de la enfermedad.[4,5] Existen datos preliminares que describen la posible importancia pronóstica de las características biológicas específicas de las células tumorales del rabdomiosarcoma. Más abajo se describe brevemente ejemplos de los factores tanto clínicos como biológicos con importancia pronóstica potencial o probada.
a. Los sitios primarios con un pronóstico más favorable incluyen la órbita, la
cabeza y el cuello no parameningeo, paratestis y vagina (ni de la vejiga ni de la
próstata genitourinaria) y el tracto biliar. [4,5,13-15]
b. La carga tumoral al momento de la diagnosis tiene importancia pronóstica. Los
pacientes con tumores más pequeños (<5 cm) tienen una supervivencia mayor
comparada con niños con tumores más grandes, mientras que los niños con
enfermedad metastásica en el diagnóstico tienen el pronóstico más precario.
[4,13,16] La importancia pronóstica de la enfermedad metastásica es modificada
por la histología del tumor, edad al momento del diagnóstico y sitio primario.
Los pacientes con enfermedad metastásica con menos de 10 años de edad y cuyos
tumores tienen histología embrional, tienen una tasa de supervivencia de 5 años
mayor del 50% mientras que aquellos mayores de 10 años o con histología alveolar
tienen un resultado mas precario. [17] De forma similar, los pacientes con
enfermedad metastásica y con tumores genitourinarios primario (que no sean de la
vejiga o próstata) tienen un resultado mas favorable que los pacientes con
enfermedad metastásica y tumores primarios en otros lugares.[18] Además, los
pacientes que de otra manera muestran enfermedad localizada pero con un
demostrado compromiso de los ganglios linfáticos regionales, tienen un pronóstico
más precario que los pacientes sin compromiso de los ganglios regionales.[19,20]
c. El grado de extensión de la enfermedad después del procedimiento quirúrgico
primario (p.ej., el grupo clínico) también está correlacionado con el
resultado.[4] En el estudio de Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS) III, los
pacientes con enfermedad residual macroscópica después de la cirugía inicial
(Grupo clínico III) tuvieron tasas de supervivencia a 5 años de aproximadamente
70% comparado con una tasa de supervivencia a 5 años mayor de 90% en pacientes
que no tuvieron tumor residual después de la cirugía (Grupo I) y una tasa de
supervivencia a 5 años de aproximadamente 80% para pacientes que presentaron
tumor residual microscópico después de la cirugía (Grupo clínico II).[4]
d. El subtipo alveolar prevalece más entre los pacientes con características
clínicas menos favorables (por ejemplo, menos de un año o más de 10 años de edad,
extremidades primarias, y enfermedad metastásica), y generalmente está
relacionado con el más precario de los resultados. En los estudios IRS-I e
IRS-II, el subtipo alveolar se asoció con un resultado menos favorable en los
pacientes cuyo sitio primario fue completamente resecado (Grupo clínico I)[14]
Sin embargo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas de
supervivencia para el subtipo histopatológico cuando se analizaron todos los
pacientes con rabdomiosarcoma,[21] como tampoco se observaron diferencias por
subtipo histológicos en un grupo grande de niños alemanes con
rabdomiosarcoma.[13] En el estudio IRS-III, el resultado para pacientes con
tumores del Grupo clínico I y subtipo alveolar fue similar a el de otros
pacientes con tumores del Grupo clínico I, pero los pacientes con subtipo
alveolar recibieron terapia más intensiva.[4] Los pacientes con sarcoma no
diferenciado presentan sitios de la enfermedad así como resultados similares a
aquellos con rabdomiosarcoma alveolar (ARMS), y generalmente se les aplica el
mismo tratamiento que a los pacientes con ARMS.
e. La expresión del tumor P-glicoproteína y su relación con la resistencia a
múltiples fármacos está en investigación, los datos disponibles son
discrepantes.[22,23]
Debido a que el tratamiento y el pronóstico dependen en parte de la histología tumoral, es necesario que el tejido tumoral sea revisado por patólogos con experiencia en la evaluación y diagnóstico de tumores infantiles. Además, la diversidad de sitios primarios, la existencia de tratamientos quirúrgicos y radioterapéuticos especiales para cada sitio primario y la subsiguiente rehabilitación específica a cada sitio recalca la importancia de tratar a niños con rabdomiosarcoma en centros médicos con experiencia en todas las modalidades terapéuticas.
embrionario, el subtipo botrioide del rabdomiosarcoma embrionario, célula fusiforme, alveolar, pleomorfa.[1,2] El subtipo embrionario (incluyendo botrioide) es el subtipo histológico más frecuentemente observado en niños, representando aproximadamente un 60%-70% de los rabdomiosarcomas infantiles.[1] Los tumores con histología embrionaria surgen típicamente en la cabeza y en la región del cuello o en el tracto genitourinario, aunque pueden ocurrir en cualquier sitio primario. Los tumores botroide representan aproximadamente el 10% de los casos de rabdomiosarcomas y estos son tumores embrionales que surgen bajo la superficie mucosa de los orificios corporales tales como la vagina, vejiga, los orificios nasales, y el tracto biliar. La variante de células fusiformes de los rabdomiosarcomas embrionales se observa con mayor frecuencia en el sitio paratesticular.[3] Tanto los subtipos botriode como el fusiforme celular se les asocia con un buen resultado favorable.[2] Aproximadamente el 20% de los niños con rabdomiosarcoma tienen el tipo subalveolar, se nota un aumento de este subtipo entre adolescentes y en pacientes con sitios primarios que incluyen las extremidades, tronco y región perineo/perirrectal.[1] Los sarcomas de tejido blando no diferenciados también se presentan en los niños y se tratan de manera similar a aquellos con rabdomiosarcoma alveolar. Rabdomiosarcoma polimorfo ocurre predominantemente en pacientes de 30 a 50 años de edad y rara vez se ve en niños.
Las histologías embrionales y alveolares tienen características moleculares distintivas que han sido usadas para la confirmación del diagnóstico y que pudieran ser útiles en el futuro para monitorear la presencia de números pequeños de células tumorales después de iniciado el tratamiento.[4-6] Existe un desplazamiento muy único entre el gen FKHR en el cromosoma 13 y ya sea el gen PAX3 en el cromosoma 2 o el gen PAX7 en el cromosoma 1 que es característica del rabdomiosarcoma alveolar.[4,7] Los desplazamientos que involucran el gen PAX3 se presentan en aproximadamente el 70% de los casos de rabdomiosarcoma alveolares, mientras que el gen PAX7 aparenta estar comprometido en el 20% de los casos.[4] Los casos alveolares acompañados del gen PAX7 parecen presentarse a una edad más temprana y podrían tener una supervivencia libre de enfermedad más prolongada que los casos acompañados de una composición genética PAX3.[8] Por otro lado, los tumores embrionales con frecuencia muestran pérdida del material genómico específico en el brazo corto del cromosoma 11.[7,9,10] La pérdida consistente de material genómico de la región del cromosoma 11p15 en los tumores embrionales indican la presencia de un gen supresor tumoral, a pesar de que aún no se ha identificado un gen cuya pérdida sea un paso crítico en la patogénesis del rabdomiosarcoma embrional. En el rabdomiosarcoma embrional, existen puntos críticos relativamente comunes (36%) en las regiones 1p11-1q11.[11]
El rabdomiosarcoma embrional y alveolar también se distinguen en la tendencia de sus células tumorales a someterse a ampliación genómica. La ampliación genómica es muy rara en el rabdomiosarcoma embrional, a pesar de que con regularidad se ganan cromosomas enteros. [12] La amplificación de los genes ocurre con frecuencia en rabdomiosarcoma alveolar. [12] Otra diferencia entre los dos tipos de rabdomiosarcomas está en el contenido celular de ADN (ploide): la histología de los tumores alveolares comúnmente son cerca-tetraploide (2x contenido normal de ADN), mientras que los tumores embrionales son con mayor frecuencia hiperdiploide (1,1 a 1,8x contenido normal de ADN). Donde se describe con frecuencia la ganancia de los cromosomas 2,8,12 y 13[13-15]
Grupo I: Enfermedad localizada que ha sido totalmente resecada y que no involucra una complicación ganglionar regional. Aproximadamente 13% de todos los pacientes están en este grupo.
Grupo II:
IIA:Tumor localizado que ha sido resecado masivamente con enfermedad residual microscópica, pero no presenta complicación ganglionar regional.
IIB: La enfermedad locoregional con complicación ganglionar tumoral, con resección completa y sin enfermedad residual.
IIC: Enfermedad locoregional con complicación de los ganglios, resecada masivamente pero con residuo de enfermedad microscópica, histológica o ambas, que involucra el ganglio regional más distal(del sitio primario). Aproximadamente el 20% de todos los pacientes están en los grupos IIA + B + C.
Grupo III: Enfermedad residual macroscópica localizada que incluye una resección o biopsia incompleta solamente del sitio primario. Aproximadamente el 48% de todos los pacientes están en este grupo.
Grupo IV: Hay presencia de enfermedad metastásica distante al momento del diagnóstico. Aproximadamente el 18% de todos los pacientes están en este grupo.
El Estudio intergrupal del rabdomiosarcoma (IRSG por sus siglas en inglés) se fusionó con el Grupo Nacional de Estudio sobre el Tumor de Wilms (NWTSG) y con los dos grupos mas grandes cooperativos de tratamiento de cáncer pediátrico para formar así el Grupo de Oncología Infantil(COG), Los nuevos protocolos para niños con sarcoma de tejido blando lo desarrolla el comité de sarcoma de tejido blando del COG (STS-COG).
Además de los grupos clínicos, los protocolos actuales STS-COG utilizan un sistema de clasificación pretratamiento basado en el sistema TNM. La etapa del paciente se determina clínicamente por el tamaño y lugar del tumor primario, por el estatus ganglioregional y por la presencia o ausencia de metástasis.
A continuación se dan unas breves definiciones para cada etapa:[3,4]
Etapa 1: Enfermedad localizada que incluye la órbita o cabeza y cuello (excluyendo sitios parameníngeos), o región genitourinaria no vejiga/no próstata, o tracto biliar.
Etapa 2: Enfermedad localizada en cualquier otro sitio primario que no incluya los nombrados en la etapa 1. Los tumores primarios deberán medir menos de 5 cm en diámetro y no deberá haber complicación ganglionar regional.
Etapa 3: Enfermedad localizada en cualquier otro sitio primario que no incluida en la categoría de la etapa 1. Estos pacientes difieren de los pacientes en la etapa 2 porque tienen tumores primarios mayores de 5 cm o complicación ganglioregional.
Etapa 4: Enfermedad metastásica al momento del diagnóstico.
El IRSG y el STS-COG asigna los pacientes a protocolos de tratamiento mediante el uso de un esquema de clasificación que combina el grupo clínico y la información sobre la etapa que se descrita más arriba. Para fines de protocolo los pacientes se clasifican como de bajo riesgo, de riesgo intermedio, o de alto riesgo. [5] La definición general de cada uno de estas categorías se describen a continuación:
Bajo riesgo: pacientes con rabdomiosarcoma embrional localizado que se presentan en lugares favorables (como en la etapa 1) y pacientes con rabdomiosarcoma embrional que se presentan en sitios desfavorables ya sea con enfermedad completamente resecada, (como en el grupo clínico I) o con enfermedad microscópica residual (como en el grupo clínico II).
Riesgo intermedio: pacientes con rabdomiosarcoma embrional que se presenta en sitios desfavorables con enfermedad residual macroscópica (como en el grupo clínico III), pacientes con rabdomiosarcoma metastásico embrional que se presentan en niños menores de 10 años de edad, y pacientes con rabdomiosarcoma no metastásico alveolar o sarcoma no diferenciado en cualquier lugar.
Alto riesgo: pacientes con rabdomiosarcoma metastático o sarcoma no diferenciado al momento de presentación excepto los casos embrionales en niños menores de 10 años de edad.
Las designaciones en PDQ que indican que un tratamiento es "estándar" o que está "en evaluación clínica" no deberán emplearse como base para determinar reembolsos.
El principio básico para el tratamiento quirúrgico inicial en niños con rabdomiosarcoma es la resección completa del tumor primario con un margen circundante de tejido normal, y una muestra de los nódulos linfáticos obtenidas de la órbita de drenaje linfático. Existe una excepción importante a esta regla del margen "normal" (p.ej., tumores de la órbita y de la región genitourinaria).[1-3] El objetivo de resección amplia y completa del tumor primario se aplica menos a pacientes que tienen cáncer metastásico confirmado en el momento de la operación inicial, pero es una medida razonable si se puede lograr el objetivo. Los pacientes con tumor "residual microscópico" después de su escisión inicial parecen haber observado mejoras si un segundo procedimiento quirúrgico con escisión mayor de la base tumoral antes de la iniciación de quimioterapia logra la remoción completa del tumor.[4] Debido a que el rabdomiosarcoma puede surgir en tantos sitios primarios muscular y mesenquimal, la atención quirúrgica deberá ajustarse a los aspectos únicos de cada sitio. A continuación se da el manejo quirúrgico de los sitios primarios más comunes.
En muy pocas ocasiones es factible resecar la enfermedad intratoraxica o intraabdominal, debido a la extensión masiva del tumor al momento del diagnóstico y su extensión a órganos vitales. La excepción a esta regla la podría constituir el rabdomiosarcoma que surge del árbol biliar, pero aún así el obtener un resecado total es difícilmente factible y el resultado es bueno a pesar de la enfermedad residual después de la cirugía. Los drenajes biliares externos, aumentan de manera significativa el riesgo de complicaciones por infección postoperatoria. Por tanto los drenajes biliares externos y las recesiones agresivas del rabdomisarcoma del tracto biliar no es necesaria. [13]
Las lesiones adyacentes al testículo o cordón espermático deberán ser extraídas por orquiectomía y resección del cordón espermático entero, la cual requiere una incisión inguinal con control vascular proximal (p.ej., orquiectomía radical).[1,14] Se requiere de resección hemiescrotal de la piel cuando existe fijación del tumor o invasión, o cuando se ya de ha llevado a cabo una biopsia transescrotal. Se ha descubierto que los tumores paratesticulares tienen una incidencia relativamente alta de propagación linfática (26% en los estudios intergrupales de rabdomiosarcoma de IRS-I y II),[15] y todos los pacientes con tumores primarios paratesticulares deberán tener un corte abdominal y pélvico delgado y una tomografía axial computarizada (TAC) con contraste para evaluar la complicación ganglionar. Para pacientes con menos de 10 años de edad, en Grupo Clínico I y cuya tomografía axial computarizada no muestra evidencia de agrandamiento de ganglios linfáticos, no son necesarias muestras/biopsias ganglionares retroperitoneales, sin embargo se recomienda la repetición de una tomografía computarizada cada 3 meses.[10,16,17] Los pacientes, con tomografías computarizadas positivas o insinuantes se recomienda muestras de ganglios linfáticos retroperitoneales (sin disección formal de los ganglios), y el tratamiento se basa en los hallazgos obtenidos en este procedimiento.[3,14,18] En contraste, actualmente se requiere de una disección de estadiaje retroperitoneal e ipsilateral de los ganglios linfáticos en los niños mayores de 10 años con rabdomiosarcoma paratesticular, en los estudios intergrupales del rabdomiosarcoma(IRSG) y los estudios del comité oncológico de niños con sarcoma de tejido blando (STS-COG). La disección de ganglios linfáticos no es algo que se lleva acabo rutinariamente entre los adolescentes con rabdomiosarcoma paratesticular en Europa. Los investigadores europeos tienden a depender más de la evaluación radiográfica que de la evaluación quirúrgica de la complicación del ganglio linfático retroperitoneal.[16] Sin embargo, parece ser que la capacidad de la tomografía computarizada para predecir la presencia de la complicación de ganglios linfáticos necesita de mayor estudio. [19]
La recuperación de la vejiga es una meta terapéutica importante para pacientes con tumores que surgen en la próstata y en la vejiga. En casos raros el tumor esta confinado a la cúpula de la vejiga y puede ser resecado en su totalidad. De otra forma para preservar una vejiga funcional en aquellos pacientes con enfermedad residual macroscópica, se ha utilizado quimioterapia y radioterapia para reducir la masa tumoral,[20,21] seguida cuando es necesario por un procedimiento quirúrgico tal como la cistectomía parcial.[22] La experiencia previa con este enfoque fue decepcionante, sólo 20% a 40% de los pacientes con tumores de vejiga/próstata permanecieron vivos y con vejigas funcionales 3 años después del diagnóstico (70% de supervivencia en general a 3 años en los estudios de IRS-II);[22-24] la experiencia más reciente con los estudios de IRS-III, que usó quimioterapia y radioterapia más intensiva, mostró 50% de pacientes vivos con vejigas funcionales después de 3 años del diagnóstico con una supervivencia general a 3 años del 90%. [21,25] Por lo tanto, este enfoque terapéutico continúa siendo un procedimiento de aceptación general con la creencia de que con quimioterapia y radioterapia más eficaz continúe aumentando la frecuencia de recuperación vesical. El procedimiento quirúrgico inicial en la mayoría de los pacientes consta de una biopsia, lo que con frecuencia puede llevarse acabo mediante del uso de guía de ultrasonido citoscopio, o revisión directa transanal. Para pacientes con tumor maligno residual que ha sido confirmado mediante biopsia después de haber sido sometido a quimioterapia y radioterapia, el manejo quirúrgico apropiado podría incluir cistectomía parcial, prostatectomía o exenteración (usualmente anterior con preservación del recto).
Sin embargo, los pacientes que han sido tratados con quimioterapia y radiación para el rabdomiosarcoma que surge en la región de la vejiga/próstata, la presencia de rabdomioblastos bien diferenciados en los especimenes quirúrgicos o de biopsias obtenidas después del tratamiento, no parece estar relacionada con una alta tasa de recurrencia y no constituye un indicador para procedimiento quirúrgico como la sistectomía completa. [25,26] Los resultados de un estudio indican que los tumores residuales con evidencias histológica de maduración en pacientes con tumores primarios de la vejiga pueden requerir el uso de mas quimioterapia antes de que se haga la cistectomía.[25] La cirugía debería ser una opción, solo si las células tumorales malignas no desaparecen con el tiempo después de tratárseles con quimioterapia y radiación. Debido a la limitación de datos, no resulta claro si esta situación es análoga a pacientes con rabdomiosarcoma que surgen en otras partes del cuerpo.
Para pacientes con tumores primarios genitourinarios de la vagina/vulva/útero, el procedimiento quirúrgico inicial consiste por lo general en una biopsia transvaginal. En general, la respuesta a la quimioterapia de los tumores vaginales y de la vulva excluye la necesidad de cirugía radical inicial (p. ej., exenteración pélvica).[3] Una intervención quirúrgica conservadora para rabdomiosarcoma vaginal, con quimioterapia primaria y radiación adjunta cuando sea necesario, parece resultar en una supervivencia libre de enfermedad, excelente.[27] A causa del pequeño número de pacientes con rabdomiosarcoma uterino, es difícil tomar una decisión definitiva sobre el tratamiento, pero la quimioterapia también resulta tan eficaz como la radioterapia. [27] Generalmente, no se requiere la exenteración de tumores primarios en estos sitios, pero si fuera necesario, en la mayoría de los casos puede llevarse a cabo con preservación rectal.
Opciones de tratamiento con quimioterapia:
Opciones de tratamiento estándar: Todos los niños con rabdomiosarcoma deberán recibir quimioterapia, cuya cantidad y duración dependerá del análisis apropiado de factores de riesgo.[34]
Pacientes de bajo riesgo: Para aquellos niños con los pronósticos más favorables, uno de las consideraciones más importantes es mantener tasas de supervivencia altas (>90%) mientras se reducen las consecuencias a largo plazo de la quimioterapia. Según se observó en la secciones de información general y clasificación por etapas de este sumario, el pronóstico favorable se define como aquel en que el paciente presenta rabdomiosarcoma embrional en sito favorable (como en la etapa 1) y rabdomiosarcoma embrional con ya sea enfermedad completamente resecada (como en el Grupo clínico I) o enfermedad microscópica residual(como en el Grupo clínico II) que se presentan en sitios desfavorables.
Un subgrupo con prognosis favorable ha alcanzado grandes tasas de supervivencia con regímenes quimioterapéuticos que solo usan vincristina (VCR) con dactinomicina (DACT).[35-37] Este subgrupo es definido por sus tumores en sitios favorables con resecado completo o enfermedad residual microscópica, sitio desfavorable con tumor pequeño y resecado completo, o sitio primario orbital con enfermedad residual macroscópica.(ver sección con información sobre las etapas para más detalles). En aquellos pacientes con un sitio primario orbital, el añadir ciclofosfamida a la VCR y a la DACT podría aumentar la tasa de supervivencia sin enfermedad, pero no parece aumentar la supervivencia en si (supervivencia a 5 años 95%). [37,38] Dado los efectos tóxicos a largo plazo asociados a la ciclofosfamida, el enfoque predilecto actualmente en los Estados Unidos es tratar a estos pacientes con vincristina y dactomicina y administrar radiación utilizando el campo y la dosis apropiada.[37]
Otro subgrupo de población con pronóstico favorable ha alcanzado altas tasas de supervivencia con el régimen quimioterapéutico que usa VCR y DACT combinado con Ciclofosfamida. Este subgrupo incluye pacientes con sitios favorables y ganglios linfáticos positivos, pacientes con sitios favorables (excluyendo la orbita) y enfermedad residual microscópica, o ganglios linfáticos positivos, y pacientes con tumor grande en un sitio no favorable sin enfermedad residual macroscópica (ver sección con información sobre las etapas para más detalles).
Los pacientes con pronósticos intermedios tienen tasas de supervivencia que van de 55 a 70%, Esta categoría incluye pacientes con rabdomiosarcoma embrional en sitio no favorable con enfermedad residual macroscópica (como en el Grupo clínico III), pacientes con rabdomiosarcoma metastásico embrionario en niños menores de 10 años, y rabdomiosarcoma no metastásico alveolar en cualquier lugar. Para los pacientes de pronóstico intermedio, VAC (VCR, DACT, y ciclofosfamida) es el tratamiento quimioterapéutico estándar.[35-37] El estudio intergrupal de rabdomiosarcoma(IRS-IV) aleó pacientes para recibir 1 de 2 regímenes quimioterapéuticos. Uno de los regímenes combinó VCR y DACT con ifosfamida (VAI), [39] basado en la actividad de la ifosfamida contra el rabdomiosarcoma.[40,41] El otro régimen combinó VCR con ifosfamida y etopósido (VIE). [42] La combinación de ifosfamida y etopósido ha mostrado previamente una actividad significativa contra el rabdomiosarcoma en los ensayos de fase II. [43] En el estudio IRS-IV, no hubo diferencia en los resultados entre estos 3 tratamientos, lo cual confirma que VAC permanece como la quimioterapia estándar en niños con rabdomiosarcoma de pronóstico intermedio. [44] Una comparación llevada a cabo entre pacientes con tumores de histología embrional en IRS-IV que recibieron dosis altas de ciclofosfamida o el equivalente de ifosfamida) con pacientes similares en IRS III que recibieron dosis menores, indican que el uso de dosis altas es más beneficioso para ciertos grupos de pacientes con riesgo intermedio, sobre todo, aquellos pacientes con tumores en sitios favorables, o con tumores en desfavorables pero que han sido sometidos a un resecado masivo y completo (pero no aquellos con rabdomiosarcoma embrional no resecable en sitios no favorables).[45]
Pacientes con alto riesgo: Los pacientes con enfermedad metastásica al momento del diagnóstico (etapa 4) presentan un pronóstico precario con la terapia actual, se necesita de nuevos enfoques de tratamiento para mejorar la tasa de supervivencia en este grupo. [37,46,47] la excepción son los pacientes con histología embrional menores de 10 años de edad. Estos pacientes parecen tener significativamente mejor pronóstico (supervivencia >50%) que otros pacientes con enfermedad metastásica.[46]
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:
1. Alternar regímenes multifármacos: Estos regímenes combinan cursos de
tratamiento similares al VAC como la doxorubicina con cursos de tratamiento de
otras combinaciones farmacológicas.[48,49] a pesar de que estos regímenes
multifármacos han dado buenos resultados, no se han llevado a cabo estudios
comparativos que muestren su superioridad frente al VAC solo.
2. El añadir inhibidores de la topoisomerasa-I, (topotecan o irinotecan) como
cursos de tratamiento al régimen VAC: Topotecan, un inhibidor de la
topoisomerasa-I, ha demostrado una actividad antitumoral significativa en modelos
de xenoinjerto de rabdomiosarcoma.[50] El IRSG ha demostrado que el topotecan en
un agente activo contra el rabdomiosarcoma en pacientes sin tratamiento previo,
particularmente aquellos con histología alveolar. [51] Las combinaciones de
Ciclofosfamida con topotecan mostraron un gran nivel de actividad en pacientes
con rabdomiosarcoma recurrente.[52] La combinación de topotecan más
Ciclofosfamida está bajo evaluación por el IRSG en niños con rabdomiosarcoma de
prognosis intermedia. [53] El irinotecan está bajo evaluación por el IRSG en
niños con rabdomiosarcoma metastásica (se excluye a los pacientes menores de 10
años con tumores embrionales) [53]
3. Quimioterapia de alta dosis con rescate de células madres (SCR, por sus siglas
en inglés) El SCR ha sido evaluado en un número limitado de pacientes con
rabdomiosarcoma.[54-57] Este enfoque de tratamiento, por lo general, emplea
quimioterapia, radioterapia y manejo quirúrgico convencionales durante
aproximadamente 6 meses para lograr reducción significativa en el volumen
tumoral. A continuación los pacientes reciben uno o dos cursos de quimioterapia
mieloablativa y posteriormente SCR. Los datos disponibles en la actualidad
indican que el ABMT no es beneficioso en la terapia del rabdomiosarcoma
desfavorable, y sólo debe usarse como parte de un estudio clínico
controlado.[57,58]
Opciones de tratamiento del manejo de la quimioterapia:
Opciones de tratamiento estándar:
La radioterapia es un método relativamente eficaz para lograr el control local del tumor en pacientes con enfermedad residual microscópica o macroscópica después de resección quirúrgica inicial o quimioterapia. Los pacientes que han tenido resección tumoral completa (Grupo clínico I)de histología embrional se recuperan bien sin radioterapia,[35,36] pero la radioterapia beneficia los tumores en el Grupo Clínico I con histología alveolar o no diferenciada [59] Así como en el manejo quirúrgico de pacientes con rabdomiosarcoma, las recomendaciones para radioterapia dependen del sitio de la enfermedad primaria y del grado de la enfermedad después de la resección quirúrgica.
Para que el tratamiento de radiación al que se someten los pacientes pediátricos se considere óptimo, es sumamente importante la presencia de un radiooncólogo, técnicos en radiación y enfermeras especializadas en el tratamiento de niños. El centro debería estar equipado con un acelerador lineal a la vez que con capacidad de administrar terapia de haz de electrón. Debería haber disponible una planificación computarizada del tratamiento con un sistema de planificación tridimensional. Técnicas de administración de radiación conformal (p.ej., se debería tomar en cuenta la radioterapia de intensidad modulada o radiación intracavitaria/intersticial).[60]
La dosis radioterapéutica depende primordialmente del grado de la enfermedad después de la resección quirúrgica primaria. En general, los pacientes con enfermedad residual microscópica (Grupo clínico II) reciben radioterapia hasta aproximadamente en 4,100 cGy,[59,61] aunque dosis de 3,000-4,000 cGy pueden ser adecuadas para pacientes que reciben eficazmente quimioterapia de agentes múltiples.[62] Los pacientes de IRS-II con enfermedad residual macroscópica (Grupo Clínico III) que recibieron de 4,000 a más de 5,000 cGy tuvieron tasas de recidivas locales/regionales de más de 30%; las dosis más altas de radiación (>6,000 cGy) han estado asociadas con niveles inadmisibles de efectos tóxicos a largo plazo.[63,64] Los pacientes en la sección de tratamiento estándar IRS-IV reciben aproximadamente 5,000 cGy.[65,66]
El volumen tratado deberá determinarse dependiendo del grado tumoral al momento del diagnóstico antes de resección quirúrgica y antes de quimioterapia. Generalmente se usa un margen de 2 cm, incluyendo los ganglios clínicamente afectados.[59] Mientras que el volumen irradiado puede modificarse basado en normas de tolerancia del tejido normal, la enfermedad residual macroscópica en el momento de la irradiación deberá recibir tratamiento con dosis totales.
En general, la sincronización de radioterapia permite la administración de quimioterapia 2 a 3 tres meses antes de la iniciación de radioterapia, con la excepción de pacientes con enfermedad parameníngea y con evidencia de extensión de la meninge, para quienes la radioterapia generalmente se inicia tan pronto como sea posible.[36,67] Generalmente, se administra radioterapia durante 5 a 6 semanas (p.ej., 180 cGy por día durante los 28 días de tratamiento), durante las cuales por lo general se modifica la quimioterapia para evitar el agente radiosensibilizador dactinomicina.
Entre las modificaciones radioterapéuticas para sitios primarios específicos recomendadas para pacientes de IRS-IV se encuentran las siguientes: [65,66]
1. Para pacientes con tumores orbitales, deberán tomarse precauciones para
limitar la dosis al lente, la córnea, la glándula lagrimal y el quiasma óptico.
2. Los pacientes que presentan tumor primario en la vejiga/próstata con una masa
pelviana grande que resulta de distensión vesical por obstrucción de salidas
reciben tratamiento a un volumen definido mediante estudios clínicos por imágenes
después de quimioterapia inicial.
3. Los pacientes con enfermedad parameníngea con extensión intracraneal contiguo
al tumor primario, y/o erosión ósea o parálisis del nervio craneal, no requieren
radiación cerebral total. Deben recibir tratamiento en el lugar del tumor
primario original con un margen de 2 cm. que incluye la meninge adyacente al
tumor primario[68] y la región de extensión intracraneal, también con un margen
de 2cm si hay presencia. Los pacientes con extensión intracraneal deberán
comenzar a recibir radioterapia antes de dos semanas una vez dado el diagnóstico.
4. A pesar de que estos casos son poco comunes, cuando los niños presentan
tumores en el CSF, presentan pruebas de enfermedad difusa de la meninges, o
tienen múltiple metástasis cerebral intraparenquimal de un tumor primario
distante, se tratan con irradiación cerebral total además de
radioterapia/quimioterapia para el tumor primario. También se puede administrar
irradiación a la espina dorsal en coordinación con otras terapias y bajo la
discreción del investigador o médico a cargo.
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:
La braquiterapia que emplea ya sea implantes intracavitarios o intersticiales es otro método de control local que está en investigación clínica y se ha empleado en niños con rabdomiosarcoma, especialmente aquéllos con tumores primarios vaginales o de vulva.[69-72] En un estudio pequeño, de una sola institución, este enfoque de tratamiento se asoció con una tasa alta de supervivencia (85%) y con la retención de una vagina funcional en la mayoría de las pacientes.[70] Otros sitios especialmente la cabeza y el cuello, han sido tratados con braquiterapia.[73]
Los pacientes con enfermedad inicial del Grupo clínico III que luego tienen enfermedad residual después de la quimioterapia con o sin cirugía retrasada tienen la posibilidad de lograr control local con radiación en dosis de 4,000 cGy.o más [74]
La selección de tratamiento adicional depende de varios factores, incluyendo el sitio de la recidiva y el tratamiento previo, así como también las consideraciones individuales de cada paciente. La combinación de ifosfamida/etopósido tiene una actividad considerable en el tratamiento de niños con rabdomiosarcoma recidivante en que no fueron tratados anteriormente con estos agentes.[2] Otros regímenes que han demostrado acción contra el rabdomiosarcoma recurrente incluye la combinación de dos fármacos carboplatino con etoposido [3] y la combinación de tres fármacos ifosfamida con carboplatino y etoposido.[4,5] La combinación de ciclofosfamida junto con topotecan ha mostrado ser activa en pacientes con enfermedad recurrente o refractaria. [6] La quimioterapia intensiva seguida de una reinfusión autóloga de la médula ósea también está en investigación para los pacientes con rabdomiosarcoma recidivante, aunque la revisión de la data publicada no determinó un beneficio significativo en pacientes que participaron en este enfoque sobre tratamiento de salvamento. [7] Nuevos agentes que están en evaluación clínica en pruebas de fase I y fase II deberán ser considerados para el tratamiento de estos pacientes.
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