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El cáncer es poco común en los niños y adolescentes, por lo que siempre se les debe enviar a centros médicos que cuenten con personal médico multidisciplinario de especialistas en cáncer con amplia experiencia en el tratamiento de los tipos de cáncer que aparecen durante la niñez y la adolescencia. Este equipo médico multidisciplinario está integrado por médicos de cabecera, especialistas en cirugía pediátrica, oncólogos radioterapeutas, oncólogos y hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse de que los pacientes reciban el tratamiento, la atención complementaria y la rehabilitación que les permita tener una calidad de vida y una supervivencia óptimas. Las pautas para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con cáncer han sido delineadas por la Academia Estadounidense de Pediatría (American Academy of Pediatrics). [1] En estos centros de oncología pediátrica, se llevan a cabo estudios clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en el niño y el adolescente, y se ofrece a la mayoría de los pacientes y sus familiares la oportunidad de participar en estos estudios, diseñados generalmente para comparar tratamientos que tienen el potencial de dar mejor resultado, con el tratamiento que se acepta actualmente como estándar. Gran parte del progreso alcanzado en la identificación de curativas para el cáncer infantil se ha logrado a través de estudios clínicos. Si necesita información relacionada con los estudios clínicos en curso para niños y adolescentes con cáncer, consulte el sitio del Instituto Nacional del cáncer en Internet: (Http: //cancer.gov/clinical_trials).
El neuroblastoma es predominantemente un tumor de la primera infancia; dos tercios de los casos se presentan en niños menores de 5 años de edad. En casos raros el neuroblastoma puede diagnosticarse prenatalmente por ecografía fetal.[2] El neuroblastoma se origina en la médula suprarrenal o en otros sitios paraespinales donde el tejido del sistema nervioso simpático está presente. Los síntomas más comunes se deben a una masa tumoral o al dolor de huesos causado por la metástasis. La proptosis y la equimosis periorbital son comunes, a consecuencia de las metástasis retrobulbares. La metástasis extensa de la médula ósea podría ocasionar pancitopenia. La distención abdominal con implicación respiratoria debido a una metástasis hepática masiva se presenta en la población infantil porque se originan en los ganglios paraespinales, los neuroblastomas pueden invadir los agujeros neurales, comprimir la médula espinal y causar parálisis. Ocasionalmente se pueden presentar fiebre, anemia e hipertensión. El neuroblastoma multifocal se presenta en raras ocasiones, por lo general en niños y casi siempre tiene buen pronóstico.[3] Raras veces los niños pueden presentar diarrea acuosa grave, debido a que el tumor secreta péptidos intestinales vasoactivos.
Los niños con neuroblastomas pueden presentar en raras ocasiones síntomas neurológicos paraneoplásicos, incluida la ataxia cerebelosa, opsoclono y mioclono.[4] El síndrome opsoclono mioclono, parece ser causado por un mecanismo inmunológico que aún no está completamente definido.[5,6] A diferencia de otros neuroblastomas, el tumor primario está difusamente infiltrado con linfocitos.[7] Los pacientes que presentan este síndrome a menudo tienen neuroblastomas con características biológicas favorables y es probable que sobrevivan, aunque se han comunicado muertes relacionadas con el tumor. La disfunción neurológica es con frecuencia un síntoma inicial, pero puede surgir después de la extirpación. del tumor. El opsoclono y el mioclono se han asociado también con trastornos neurológicos diseminados y permanentes, incluso retardo sicomotor.[6,8,9] Algunos pacientes pueden responder clínicamente a la extirpación del neuroblastoma, pero la mejoría puede ser lenta y parcial; con frecuencia es necesario tratar los síntomas. El tratamiento con la hormona adrenocorticotrópica (ACTH por sus siglas en inglés) se considera eficaz, pero algunos pacientes muestran resistencia a la ACTH.[5,8] Se ha informado que varios medicamentos, la plasmaféresis y la gamaglobulina han sido eficaces en casos específicos.[8,10] Los resultados neurológicos a largo plazo podrían ser superiores en los pacientes tratados con quimioterapia, posiblemente debido a sus efectos immunosupresores.[10]
El diagnóstico del neuroblastoma requiere la participación de patólogos que estén familiarizados con tumores infantiles. Algunos neuroblastomas no pueden diferenciarse de otros tumores de células azules redondas y pequeñas de la infancia(como linfomas, tumores neuroectodérmicos primitivos y rabdomiosarcomas) por microcospía de luz convencional. La evidencia para efectuar la diferenciación neuronal simpática debe demostrarse por inmunohistoquímica, microscopía electrónica o niveles elevados de catecolaminas séricas (dopamina, noradrenalina), o por los metabolitos de las catecolaminas en la orina (ácido vainillilmandélico (VMA)o ácido homovainílico (HVA). El criterio mínimo establecido por acuerdo internacional para diagnosticar un neuroblastoma se basa en una de las características siguientes: 1) un diagnóstico patológico inequívoco realizado por análisis del tejido tumoral con microscopio de luz (con o sin inmunohistología, microscopía electrónica o niveles elevados de catecolaminas séricas o de metabolitos urinarios). 2) La combinación de una muestra de médula ósea por aspiración o la biopsia por trépano que contenga células tumorales inequívocas (o sea sincitios o racimos de células inmunocitológicamente positivas) y niveles elevados de catecolaminas séricas o de metabolitos urinarios como se mencionó anteriormente.[11]
Aproximadamente el 70% de los pacientes con neuroblastoma presentan enfermedad metastásica al momento del diagnóstico. El pronóstico de los pacientes con neuroblastoma está relacionado con su edad al momento del diagnóstico, la etapa clínica de la enfermedad y (en los pacientes mayores de 1 año de edad) la afectación de los ganglios linfáticos regionales. Otras variables convencionales de pronóstico incluyen el sitio del tumor primario y la histología del tumor (Consulte la sección llamada Clasificación Celular, que aparece más abajo).[12-15]
Los niños de cualquier edad con neuroblastoma localizado y los lactantes menores de un año con enfermedad avanzada y características favorables, tienen una alta probabilidad de sobrevivir a largo plazo sin enfermedad.[12,16] Sin embargo, para los niños de más edad con enfermedad en etapa avanzada, las posibilidades de curación aún con terapia intensiva son considerablemente menores. Por ejemplo, la quimioterapia agresiva con fármacos múltiples ha dado como resultado una tasa de supervivencia de dos años aproximadamente en 20% de los niños mayores, con neuroblastoma en etapa IV.[17,18] En adolescentes y adultos con neuroblastoma el pronóstico a largo plazo es peor, independientemente de la etapa y ubicación de la enfermedad y, en muchos casos, el curso de ésta es más prolongado.[19]
Se ha estudiado un gran número de variables biológicas en los niños que tienen este tumor. De particular importancia son la histología de Shimada, la aneuploidía del ADN tumoral y la amplificación del oncogén N-myc en el tejido tumoral, ya que las decisiones de tratamiento pueden basarse en estos factores.[15,16,20-23] Por lo general se necesita una biopsia abierta para obtener una cantidad adecuada de tejido para la determinación de estas características biológicas. El ADN hiperdiploide del tumor está asociado con un pronóstico favorable,[24] especialmente en los lactantes con neuroblastoma,[20] mientras que la amplificación del N-myc se asocia con un pronóstico malo, sin importar la edad del paciente.[16,20,25] En contraste, la amplificación del gen N-myc no predice el pronóstico.[26,27] La amplificación del N-myc está asociada con la eliminación del cromosoma 1p y la ganancia del brazo largo del cromosoma 17 (17q); éste último, independientemente, indica un pronóstico desfavorable.[28,29] La expresión del gen que codifica uno de los receptores de alta afinidad del factor de crecimiento nervioso (llamado protooncogén TRK-A), está asociado con tumores de buen pronóstico.[30] El aumento de los niveles de ARN telomerasa,[31] la ferritina sérica elevada [32],la lactato deshidrogenasa sérica elevada,[33] y la persistencia de células del neuroblastoma en la médula ósea durante o después de la quimioterapia están asociadas con un mal pronóstico.[22,32-39] La estadificación biológica consistente en establecer el número de copias del N-myc y su edad, resulta útil al definir el pronóstico y tratamiento del neuroblastoma en etapa III.[23]
Muchas de las mejorías en la supervivencia de los pacientes de cáncer infantil se han logrado usando los tratamientos nuevos que intentan mejorar los mejores tratamientos disponibles y aceptados. Los estudios clínicos están diseñados para comparar un nuevo tratamiento con el actualmente aceptado como estándar. Esta comparación puede hacerse en un estudio aleatorio de dos grupos de tratamiento o al evaluar un tratamiento nuevo solo y comparar los resultados con los que se habían obtenido previamente con el tratamiento existente.
La información actual no respalda la detección sistemática del neuroblastoma. El examen sistemático de lactantes para detectar neuroblastomas infantiles usando el análisis de metabolitos de catecolaminas urinarias comenzó en el Japón [40] pero todavía es de carácter muy polémico.[41] El estudio de un amplio sector de la población en Norte América, en el cual se examinó la mayoría de los niños menores de un año en Quebec a las 3 semanas y a los 6 meses de edad, ha mostrado que se pueden detectar muchos neuroblastomas con características favorables [42,43] que nunca se hubieran detectado clínicamente, al parecer porque el tumor habría desaparecido espontáneamente. En los niños mayores no hubo disminución en la incidencia de neuroblastomas en etapa avanzada, con características biológicas desfavorables. Esto indica decididamente que el examen sistemático a las 3 semanas y a los 6 meses de edad no disminuirá la morbimortalidad.[44] La recopilación, que se está haciendo, de datos de morbimortalidad basados en la población que participó en el estudio de Quebec, nos permitirá llegar a conclusiones más definitivas en cuanto al beneficio que pueda tener, en términos de salud pública, el examen sistemático de la población para detectar neuroblastomas. Los estudios recientes sugieren que determinados lactantes que parecen tener neuroblastomas de etapa baja, asintomáticos y pequeños, que se detectaron en el proceso de selección, a menudo han tenido una desaparición espontánea de los tumores y se pueden tener en observación en forma segura sin intervenciones quirúrgicas ni diagnósticos tisulares.[45] Consulte en el PDQ el sumario informativo de tratamientos sobre exámenes colectivos para detectar los neuroblastomas si desea más información sobre este tema.
Antes de iniciar la terapia se debe llevar a cabo una evaluación minuciosa en busca de enfermedad metastásica. Se recomiendan las siguientes investigaciones:[1] 1) Muestras de medula ósea tomadas por aspiración bilateral de la cresta ilíaca posterior y por biopsias con trépano (incisionales) para excluir la afectación de la médula ósea. Para que los especímenes de la biopsia incisional se consideren adecuados, deben contener al menos un cm. de médula (excluido el cartílago). 2) El hueso se debe valorar por gamagrafía MIBG (aplicable a todos los sitios de la enfermedad) y por gamagrafía con tecnecio 99 si los resultados de la gamagrafía MIBG son negativos o no se dispone de ellos. Se recomienda tomar radiografías corrientes de las lesiones positivas. 3) Se deben examinar los ganglios linfáticos palpables por medio de mediciones tridimensionales con tomografía axial computarizada (TAC). 4) El abdomen y el hígado deben evaluarse con TAC o resonancia magnética (IRM). Las ecografías se consideran subóptimas para hacer mediciones tridimensionales precisas. 5) Se debe examinar el tórax con radiografías anteroposteriores y laterales. Si los resultados son positivos o si la enfermedad abdominal se extiende hacia el tórax es necesario practicar TAC e IRM. 6) Se debe evitar la punción lumbar puesto que la metástasis al SNC es rara en el momento del diagnóstico y las punciones lumbares pueden estar asociadas con una mayor incidencia de desarrollo de metástasis del SNC.[2]
Tabla 1: Esquema del Grupo de Oncología Infantil para la Asignación al Grupo de
Riesgo de Neuroblastoma
-------------------------------------------------------------------------------
|INSS | Edad |MYCN |Shimada |ADN |Riesgo
|Etapa | |Estado |Histología |Ploidía |Grupo
|------|---------------------|----------|------------|-------------|-----------
|1 | 0-21y |Cualquiera|Cualquiera |Cualquiera |Bajo
|------|---------------------|----------|------------|-------------|-----------
|2A/2B*| <365días |Cualquiera|Cualquiera |Cualquiera |Bajo
| | >ó=365días-21años |No amp. |Cualquiera |- |Bajo
| | >ó=365días-21años |Amp |Fav |- |Bajo
| | >ó=365días-21años |Amp |Desf. |- |Alto
|------|---------------------|----------|------------|-------------|-----------
|3*** | <365días |No amp. |Cualquiera |Cualquiera |Intermedio
| | <365días |Amp |Cualquiera |Cualquiera |Alto
| | >ó=365días-21años |No amp. |Fav |- |Intermedio
| | >ó=365días-21años |No amp. |Desf. |- |Alto
| | >ó=365días-21años |Amp |Cualquiera |- |Alto
|------|---------------------|----------|------------|-------------|-----------
|4*** | <365días |No amp. |Cualquiera |Cualquiera |Intermedio
| | <365días |Amp |Cualquiera |Cualquiera |Alto
| | >ó=365días-21años |Cualquiera|Cualquiera |- |Alto
|------|---------------------|----------|------------|-------------|-----------
|4S** | <365días |No amp. |Fav |>1 |Bajo
| | <365días |No amp. |Cualquiera |=1 |Intermedio
| | <365días |No amp. |Desf. |Cualquiera |Intermedio
| | <365días |Amp |Cualquiera |Cualquiera |Alto
|------------------------------------------------------------------------------
Biología definida por:
Estado MYCN: Amplificado (amp) contra no amplificado (no amp.)
Histopatología de Shimada: favorable (fav.) contra desfavorable (desf.)
Ploidía ADN: índice ADN (ID) >1 ó =1; tumores hipodiploides
(con ID<1) deben ser tratados como un tumor
con un ID>1. (Un índice ADN <1 (hipodiploides)
se debe considerar una ploidía favorable).
* INSS 2A/2B: los pacientes sintomáticos con compresión de la médula espinal,
déficit neurológico u otros síntomas, serán tratados en el Estudio NB de bajo
riesgo con 4 ciclos de quimioterapia inmediata (Curso 1).
**INSS 4S: los lactantes con biología favorable y síntomas clínicos serán
tratados en el estudio NB de bajo riesgo con quimioterapia inmediata hasta que
estén asintomáticos (2-4 ciclos). Los síntomas clínicos se definen como: disnea
con o sin hepatomegalia o compresión medular y déficit neurológico o compresión
IVC e isquemia renal; u obstrucción genitourinaria; u obstrucción
gastrointestinal y vómito; o coagulopatía con hemorragia significativa que no
responde a tratamiento de reemplazo.
*** INSS 3 o 4: los pacientes con síntomas clínicos como los mencionados
anteriormente (o si en opinión del investigador es lo mejor para el paciente),
recibirán quimioterapia de inmediato.
El INNS combina ciertas características de los sistemas POG y CCG que se usaban anteriormente,[1,3] y se ha demostrado que identifica grupos con pronósticos definidos.[1,3,4]
Etapa 1: tumor localizado con escisión macroscópica completa, con o sin enfermedad residual microscópica; ganglios linfáticos ipsilaterales representativos, negativos para el tumor microscópicamente (los nódulos adheridos al tumor primario y que fueron extirpados junto con éste, pueden ser positivos).
Etapa 2A: tumor localizado con escisión macroscópica incompleta; ganglios linfáticos ipsilaterales representativos, negativos para el tumor microscópicamente.
Etapa 2B: tumor localizado con o sin escisión macroscópica completa; ganglios linfáticos ipsilaterales no adherentes, positivos para el tumor. Los ganglios linfáticos contralaterales agrandados deben ser negativos microscópicamente.
Etapa 3:
tumor irresecable unilateral, infiltrante más allá de la línea media, con o sin afectación de los ganglios linfáticos regionales; o tumor unilateral localizado con compromiso de los ganglios linfáticos regionales contralaterales; o tumor en la línea media con extensión bilateral por infiltración (irresecable) o por afectación del ganglio linfático. La línea media está determinada por la columna vertebral. Los tumores que se originan en un lado y cruzan la línea media deben infiltrase sobre ésta, o hacia el lado opuesto de la columna vertebral
Etapa 4: cualquier tumor primario con diseminación a los ganglios linfáticos distantes, huesos, médula ósea, hígado, piel u otros órganos (excepto los definidos para el etapa 4S).
Etapa 4S: tumor primario localizado (como se define en etapa 1, 2A o 2B), con diseminación limitada a piel, hígado o médula ósea (circunscrito a lactantes menores de un año). La afectación medular debe ser mínima (o sea, <10% de células nucleadas totales identificadas como malignas por biopsia de hueso o por aspirado de médula ósea). Una afectación más extensa de la médula ósea se consideraría como enfermedad en etapa IV. Los resultados de la gamagrafía con metayodobencilguanidina (MBIG) en caso de que se efectúe-, deben ser negativos para la enfermedad en la médula ósea.
En Norte América, el COG está investigando un plan de tratamiento del neuroblastoma basado en el riesgo, que asigna a todos los pacientes a grupos de Bajo, Intermedio o Alto riesgo dependiendo de la edad, de la estadificación INSS y de la biología tumoral (histología de Shimada, amplificación del gen N-myc y ploidía ADN). [1] (Los grupos de riesgo se definen en la Tabla 1 de la sección de Información sobre la estadificación, de este sumario). En los pacientes sin enfermedad metastásica, se practica la cirugía inicial para establecer el diagnóstico, resecar tanto tumor primario como sea posible, estadificar en forma precisa la enfermedad por medio de muestras de los ganglios linfáticos regionales que no están adheridos al tumor y para obtener una cantidad adecuada de tejido para los estudios biológicos
Bajo riesgo:
El tratamiento para pacientes clasificados como de Bajo riesgo (tabla 2) consiste principalmente en cirugía sola, pero en algunos casos en cirugía combinada con 6 a 12 semanas de quimioterapia con carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulativa de cada fármaco se mantiene baja con el fin de minimizar una lesión permanente a causa del régimen quimioterapéutico.[2]
Riesgo intermedio:
Los pacientes clasificados como de riesgo intermedio (tabla 1) se tratan con cirugía y 12 a 24 semanas del mismo régimen descrito anteriormente.[3]
Alto riesgo:
Los pacientes clasificados como de alto riesgo (Tabla 1) se tratan por lo general con quimioterapia combinada agresiva, que consiste en dosis muy altas de los medicamentos mencionados anteriormente, pero a menudo incluye también ifosfamida y dosis altas de cisplatino. Después de que se obtiene respuesta a la quimioterapia, se puede intentar la resección del tumor primario, seguida por quimioterapia mieloablativa, que incluye en ocasiones irradiación de todo el organismo, con tratamiento de rescate con transplante de células madres autólogas. Con frecuencia se lleva a cabo irradiación del tumor residual y el sitio original de la metástasis antes durante o después de la terapia mieloablativa. después de la recuperación, los pacientes se tratan con ácido 13- cis-retinóico oral, durante 6 meses. Tanto la terapia mieloablativa como el ácido retinóico mejoran el resultado en pacientes clasificados como de alto riesgo. [4]
Radiación:
La radioterapia se reserva para pacientes con tumor sintomático que amenaza la vida o los órganos afectados, el cual no responde suficientemente rápido a la quimioterapia, o para pacientes con Riesgo Intermedio cuyo tumor ha respondido en forma incompleta tanto a la quimioterapia como al intento de resección y tiene también características biológicas desfavorables.
Tratamiento en caso de recaída para pacientes de riesgo bajo e intermedio:
Como parte del plan de tratamiento del COG, el tratamiento específico en caso de recaída se reserva para pacientes de Riesgo Bajo e Intermedio según lo determinado por la edad del paciente en el momento de la recaída, la etapa y la biología de ésta.
La compresión sintomática de la médula ósea debe ser tratada de urgencia. La recuperación neurológica es más probable, cuanto menor sea la gravedad del compromiso y más corta la duración de los síntomas. El resultado neurológico parece ser similar sea que la compresión medular se trate con quimioterapia, radiación o laminectomía quirúrgica. Sin embargo, ésta puede llevar a escoliosis posteriormente y la quimioterapia a menudo se necesita bien sea que se utilicen o no la cirugía y la radiación.[5,6] El plan de tratamiento del COG para el neuroblastoma utiliza quimioterapia inmediata para la compresión medular, en pacientes clasificados como de riesgo bajo a intermedio.[2,3]
Los estudios recientes indican que determinados tumores detectados en lactantes, mediante tamizaje y los cuales se presume son neuroblastomas, pueden observarse en forma segura, sin obtener un diagnóstico histológico definitivo y sin intervención quirúrgica, con lo cual se evitan las posibles complicaciones de la cirugía en el recién nacido.[7,8] La experiencia con tumores detectados por medición masiva de los metabolitos urinarios de las catecolaminas en Japón, parece ser aplicable a tumores detectados por ecografía prenatal o perinatal en los Estados Unidos. Se observaron con imagenología en forma frecuente veintiséis lactantes que tenían un presunto Evans en etapa I, II, o IVS de acuerdo a las imágenes obtenidas, concentraciones urinarias de VMA o HVA inferiores a 50 microgramos por miligramo de creatinina, sin participación de grandes vasos en el tumor o invasión dentro del canal medular, y tamaño del tumor menor de 5 centímetros. No se obtuvo el diagnóstico de biopsia y tejidos inicialmente. El tumor aumentó de tamaño aproximadamente en una tercera parte de los lactantes y se resecó sin ningún aumento aparente de etapa. Todos tenían características biológicas favorables. En dos terceras partes, después de 6 a 73 meses de observación, no se efectuó cirugía, los valores de VMA y HVA se habían normalizado y en varios casos los tumores se habían vuelto indetectables con técnicas de imagenología.[7] La COG está investigando actualmente la observación sistemática sin cirugía para lactantes con presunto neuroblastoma suprarrenal pequeño de Evans en etapa I, detectado por ecografía prenatal o perinatal.
Cuando el PDQ designa a un tratamiento como "estándar" o "en evaluación clínica", esto no debe tomarse como base para determinar si se otorgan reembolsos.
Opciones de tratamiento:
La resección quirúrgica masiva completa, produce supervivencias libres de enfermedad que no se pueden distinguir de las que se obtienen con cirugía más quimioterapia adyuvante, o con cirugía más radioterapia.[2-4] Un pequeño porcentaje de pacientes ( requiere tratamiento para la recaída, pero por lo general con buenos resultados. Sin embargo, al tomar en cuenta otra información relacionada con el pronóstico, incluida la edad del paciente, la clasificación de Shimada, la ferritina, la NSE, la LDH y la amplificación del N-myc, puede estar indicado el tratamiento adicional. Resultados más pobres se han observado en los pacientes con tumores que presentan amplificación del N-myc o en aquéllos que son mayores (>2 años de edad) con histología desfavorable o ganglios positivos. [5]
Opciones de tratamiento:
El control inicial consiste, por lo general biopsia seguida de quimioterapia, o en observación sistemática con base en la extensión de la resección.[3,5-9] La segunda cirugía se usa para extraer el tumor residual, y se puede administrar radioterapia a los pacientes con enfermedad residual después de una segunda cirugía. Entre los medicamentos quimioterapéuticos usados con mayor frecuencia figuran la ciclofosfamida y la doxorrubicina y, para los tumores más resistentes, el cisplatino con tenipósido o etopósido. Por lo general, se considera adecuada la terapia a corto plazo de 4 a 6 meses. Sin embargo, en caso de tener otra información relacionada con el pronóstico, incluida la edad del paciente, la clasificación de Shimada, la ferritina, la NSE, la LDH y la amplificación del N-myc, puede estar indicado administrar más o menos tratamiento. Los estudios recientes sugieren que los neuroblastomas detectados en lactante, por medio de ecografía prenatal o perinatal, se pueden tener en observación en forma segura sin intervención quirúrgica.[10,11] .
Neuroblastoma no resecable localizado, de bajo riesgo:
Los tumores INSS etapa 2 en lactantes y aquéllos en niños mayores, que tengan una histología de Shimada favorable, se clasifican como de bajo riesgo (tabla 1) y se les administra quimioterapia sólo si se resecó menos del 50% del tumor, puesto que en la mayoría se espera que ocurra una recaída de la enfermedad residual. Los pacientes clasificados como de bajo riesgo a los cuales se les haya extraído menos del 50% del tumor en la cirugía diagnóstica se tratan con quimioterapia. También se recomienda quimioterapia inmediata para síntomas que amenacen la vida o el órgano afectado y que no pueden ser aliviados por resección quirúrgica de la masa. Dichos síntomas incluyen la disnea, la isquemia renal o vesical, la compresión de la médula espinal, la obstrucción gastrointestinal o genitourinaria y la coagulopatía. La quimioterapia se administra durante 12 a 24 semanas y consta de dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. Las dosis acumulativas de cada fármaco se mantienen bajas con el fin de minimizar una lesión permanente causada por el régimen quimioterapéutico.[13] La radioterapia se reserva para pacientes con tumores sintomáticos que amenazan la vida o el órgano afectado y no responden rápidamente a la quimioterapia.
Neuroblastoma irresecable localizado de alto riesgo
Los pacientes que tienen tumores INSS etapa 2A y son mayores de un año, y cuyo tumor tiene tanto histología de Shimada como amplificación del gen N-myc favorables se clasifican como de alto riesgo (Tabla 1). Estos pacientes generalmente se tratan con quimioterapia combinada con dosis muy altas de los medicamentos enumerados anteriormente, pero también con frecuencia incluye ifosfamida y cisplatino en dosis altas. Después de obtener respuesta a la quimioterapia, se puede intentar la resección del tumor primario, seguida por quimioterapia mieloablativa y radioterapia, con transplante de médula ósea autóloga o células primordiales periféricas. La irradiación del tumor residual se puede efectuar antes, durante o después de la terapia mieloablativa. Después de la recuperación, los pacientes se tratan con ácido 13-cis-retinóico durante 6 meses. Tanto la terapia mieloablativa como el ácido retinóico después de la quimioterapia mejoran el resultados en pacientes de alto riesgo [14].
Opciones de tratamiento para pacientes menores de 1 año de edad:
1. La resección quirúrgica del tumor primario es una posibilidad al momento del
diagnóstico o como un procedimiento retardado. La resección completa del tumor
primario, ya sea como procedimiento primario o secundario, puede mejorar el
resultado.[7,8] Ciertos grupos de pacientes cuyos tumores presentan
características biológicas favorables quizás no requieran otro tratamiento
distinto de la cirugía.[9]
2. Quimioterapia con ciclofosfamida y doxorrubicina, cisplatino con tenipósido
o etopósido, vincristina con cisplatino y tenipósido o etopósido para los
tumores más resistentes.[2,3]
Opciones de tratamiento para pacientes mayores de 1 año de edad:
1. La resección quirúrgica del tumor primario es una posibilidad al momento
del diagnóstico o después de la reducción del tumor con quimioterapia o
radioterapia. La resección completa del tumor primario, ya sea antes de la
quimioterapia o como procedimiento secundario, puede mejorar el resultado.[7]
Ciertos grupos de pacientes cuyos tumores presentan características biológicas
favorables quizás no requieran otro tratamiento que la cirugía.[9]
2. Quimioterapia agresiva que emplea combinaciones de ciclofosfamida,
doxorrubicina, cisplatino y tenipósido o etopósido.[1,2]
3. La aplicación de radioterapia a las áreas de drenaje ganglionar puede
mejorar el resultado.[1]
Neuroblastoma regional de bajo riesgo:
Todos los tumores INSS etapa 2B (diseminación del tumor a ganglios linfáticos ipsilaterales no adherentes) en lactantes y aquéllos en niños mayores, que tengan una histología de Shimada favorable, se clasifican como de bajo riesgo (tabla 1) y se les administra quimioterapia sólo si se resecó menos del 50% del tumor. Los pacientes clasificados como de bajo riesgo a los cuales se les haya extraído menos del 50% se mantienen en observación sistemática, puesto que en la mayoría se espera que ocurra una recaída de la enfermedad residual. Los pacientes clasificados como de bajo riesgo, cuyo tumor se resecó en menos del 50% en la cirugía diagnóstica, se tratan con quimioterapia. También se recomienda quimioterapia inmediata para síntomas que amenacen la vida o el órgano afectado y que no pueden ser aliviados por resección quirúrgica de la masa. Dichos síntomas incluyen la disnea, la isquemia renal o vesical, la compresión de la médula espinal, la obstrucción gastrointestinal o genitourinaria y la coagulopatía. La quimioterapia se administra durante 6 a 12 semanas y consta de dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. Las dosis acumulativas de cada fármaco se mantienen bajas con el fin de minimizar una lesión permanente causada por el régimen quimioterapéutico.[11]
Neuroblastoma regional de riesgo intermedio:
Los pacientes menores de un año, con neuroblastoma regional INSS etapa 2, sin amplificación del gen N-myc y los niños de más de un año con tumores INSS etapa 3 que tienen tanto histología de Shimada favorable, como ausencia de amplificación del gen N-myc, se clasifican como de riesgo intermedio (tabla 1). Los pacientes clasificados como de riesgo intermedio, con tumores que tienen propiedades biológicas favorables y desfavorables (histología de Shimada, amplificación del gen N-myc y ploidía ADN) se tratan con quimioterapia durante 12 y 24 semanas respectivamente. La quimioterapia consiste en dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. Las dosis acumulativas de cada fármaco se mantienen bajas con el fin de minimizar la lesión permanente causada por el régimen quimioterapéutico.[12] En pacientes clasificados como de riesgo intermedio, con biología favorable, la radioterapia se reserva para aquéllos con tumores sintomáticos que amenazan la vida o el órgano afectado y no responden suficientemente rápido a la quimioterapia. En pacientes clasificados como de riesgo intermedio con características biológicas desfavorables, la radioterapia se administra sólo si el tumor viable residual persiste después de 24 semanas de quimioterapia y segunda cirugía.
Neuroblastoma regional de alto riesgo:
1. Los pacientes que tienen tumor INSS etapa 2B, más de un año de edad y en
quienes el tumor tiene tanto histología de Shimada, como amplificación del gen
N-myc desfavorables, se clasifican como de alto riesgo (tabla 1)
2. Los lactantes menores de un año, con enfermedad INSS etapa 3 y amplificación
del gen N-myc se clasifican como de alto riesgo.
3. Los niños de más de un año de edad, con enfermedad INSS etapa 3 y
amplificación del gen N-myc o histología de Shimada desfavorables, se clasifican
también como de alto riesgo.
Tanto la terapia mieloablativa como el ácido retinóico mejoran el resultado en pacientes clasificados como de alto riesgo.[13] Estos pacientes se tratan por lo general con quimioterapia combinada agresiva, con dosis muy altas de los medicamentos mencionados anteriormente, pero que incluyen también ifosfamida y cisplatino en dosis altas. Después de que se obtiene respuesta a la quimioterapia, se puede intentar la resección del tumor primario, seguida por quimioterapia mieloablativa y radioterapia con transplante de células primordiales autólogas. La irradiación del tumor residual se realiza con frecuencia antes, durante o después de la terapia mieloablativa. Después de la recuperación los pacientes se tratan con ácido 13-cis retinóico durante 6 meses.[13]
En niños mayores de un año, las tasas de supervivencia a largo plazo están entre 10% y 40%. Los niños con neuroblastoma de alto riesgo tratado agresivamente, pueden desarrollar recaídas tardías, algunos más de 5 años después de haber terminado el tratamiento.[5,6] Se efectuó un estudio aleatorio para comparar el tratamiento con dosis altas de quimioterapia, con transplante de médula ósea autóloga purgada, contra 3 ciclos de quimioterapia de consolidación intensiva. La supervivencia libre de eventos a tres años fue significativamente mejor en la rama del transplante autólogo de médula ósea (34%), comparado con la rama de quimioterapia de consolidación (18%). Además, los pacientes en este estudio se alearon subsiguientemente para interrumpir tratamiento o para recibir 6 meses de ácido 13-cis retinóico.[7] El uso del ácido 13 cis-retinóico puede inducir diferenciación e inhibir el crecimiento del neuroblastoma in vitro. En general, la tasa de supervivencia libre de eventos a tres años desde el momento de la segunda aleación fue del 47% para pacientes que recibieron ácido 13 cis- retinóico y 25% para pacientes aleados para no recibir más tratamiento. En pacientes aleados para recibir ácido 13 cis-retinóico, se vio una ventaja aparente en la supervivencia libre de eventos a tres años, en el caso de pacientes en etapa IV (40% vs. 18%); en pacientes en etapa III (77% vs. 49%); en pacientes aleados para recibir quimioterapia de consolidación sola (32% vs. 16%), en pacientes aleados para recibir transplante autólogo de médula ósea (55% vs. 39%) y en pacientes con amplificación del gen N-myc (39% vs. 13%). Con base en estos resultados, los estudios clínicos futuros harán énfasis en el transplante autólogo de células primordiales y en el uso de ácido 13 cis- retinóico para el neuroblastoma de alto riesgo.[7]
No se ha demostrado el beneficio potencial de los métodos quirúrgicos agresivos para conseguir una completa resección del tumor, bien sea al momento del diagnóstico o después de la quimioterapia. Dos estudios informaron que la completa resección del tumor primario al momento del diagnóstico mejoraba la supervivencia; sin embargo, el resultado en estos pacientes puede depender más de la biología del tumor, que de la extensión de la resección quirúrgica.[8-10]
Opciones de tratamiento para enfermedad INSS etapa 4:
1. Quimioterapia convencional intensiva, que emplea combinaciones de
carboplatino, ifosfamida, ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatino,
tenipósido o etopósido, y vincristina.[2,7,11-13] Dependiendo de la
presentación clínica de las propiedades biológicas del tumor y de la respuesta
al tratamiento, pueden usarse la cirugía y la radioterapia con quimioterapia. El
tratamiento posquimioterapéutico incluye al ácido cis-retinóico 13.[7]
2. Quimioterapia mieloablativa y reconstitución de células primordiales
después de varios cursos intensivos de quimioterapia intensiva.[7,14-17] Se
pueden utilizar la cirugía y la radioterapia junto con la quimioterapia,
dependiendo de la presentación clínica, de las propiedades biológicas del tumor
y de la respuesta al tratamiento. El tratamiento después de la quimioterapia
incluye el ácido 13 cis-retinóico.[7]
Bajo evaluación:
Terapia de anticuerpo monoclonal después de la quimioterapia.[18]
Radioterapia a regiones específicas con MIBG marcada con I-131. [19]
Mieloablación y transplante de células primordiales en tándem.[20,21]
Inclusión de dosis mieloablativas de MIBG marcada con I-131 antes del transplante de células primordiales. [22]
Neuroblastoma diseminado de riesgo intermedio:
Todos los lactantes menores de un año al momento del diagnóstico, con neuroblastomas INSS etapa 4 que no tiene amplificación N-myc, se clasifican como de riesgo intermedio (tabla 1).[24] Estos lactantes se tratan con 12 semanas de quimioterapia si el tumor tiene una histología de Shimada favorable e hiperdiploidía, y con 24 semanas de quimioterapia si no es así. La quimioterapia consiste en dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulativa de cada fármaco se mantiene baja con el fin de minimizar la lesión permanente a causa del régimen quimioterapéutico.[25] En pacientes clasificados como de riesgo intermedio con biología favorable, la radioterapia se reserva para aquéllos con tumor sintomático que amenace la vida o el órgano afectado y no responda suficientemente rápido a la quimioterapia. En pacientes clasificados como de riesgo intermedio con características biológicas desfavorables, la radioterapia se administra si el tumor residual permanece viable después de 24 semanas de quimioterapia y de segunda cirugía.
Neuroblastoma diseminado de alto riesgo:
1. los lactantes menores de un año en el momento del diagnóstico, con
neuroblastoma INSS etapa 4 que tiene amplificación del gen N-myc [24] se
clasifican como de alto riesgo.
2. Los niños mayores con neuroblastoma INSS etapa 4 con características
biológicas (amplificación N-myc, histología de Shimada, ploidía ADN) se
consideran de alto riesgo. (Tabla 1).
Los pacientes clasificados como de alto riesgo deben tratarse con un régimen agresivo de quimioterapia combinada, consistente en dosis muy altas de los medicamentos mencionados anteriormente, pero a menudo incluye también ifosfamida y cisplatino en dosis altas. Después de obtener respuesta a la quimioterapia, se puede intentar la resección del tumor primario, seguida por quimioterapia mieloablativa, incluyendo a veces irradiación de todo el cuerpo, rescatada con transplante autólogo de médula ósea o células primordiales de sangre periférica. La irradiación del tumor residual se puede llevar a cabo antes, durante o después de la terapia ablativa. Después de la recuperación, los pacientes se tratan con ácido 13-cis retinóico oral durante 6 meses. Tanto la terapia mieloablativa como el ácido retinóico después de la quimioterapia mejoran el resultado en pacientes clasificados como de alto riesgo.[7]
La información acerca de los estudios clínicos en curso está disponible en la página internet del NCI (Http: //cancer.gov/clinical_trials).
El tratamiento de niños con enfermedad en etapa 4S es muy polémico.[1,2] Los niños con este patrón especial de neuroblastoma pueden no requerir tratamiento, aunque el desarrollo de complicaciones tales como el compromiso funcional debido a una hepatomegalia masiva, es una indicación para realizar la intervención, especialmente en lactantes menores de 2 a 3 meses de edad.[1,3,4] En un estudio de 80 lactantes con enfermedad en etapa 4S, aquéllos que eran asintomáticos tuvieron una tasa de supervivencia de 100% con apoyo terapéutico solamente y los pacientes con síntomas tuvieron 81% cuando recibieron quimioterapia en bajas dosis.[3] La resección del tumor primario no se asocia con una mejoría en el resultado.[1-3]
Neuroblastoma de bajo riesgo en etapa 4S:
Los lactantes menores de un año con neuroblastoma en etapa 4s según la clasificación del INSS se clasifican como de bajo riesgo si las propiedades biológicas del tumor son todas favorables, o sea, N-myc no amplificado, histología de Shimada favorable e hiperdiploidía ADN (tabla 1). La quimioterapia se recomienda sólo para síntomas que amenazan la vida o el órgano afectado, que no se pueden aliviar por medio de la extirpación quirúrgica de la masa. Entre esos síntomas se cuentan la disnea, la isquemia renal o vesical, la compresión de la médula espinal, la obstrucción gastrointestinal o genitourinaria y la coagulopatía.[6] La radioterapia se reserva para pacientes con tumores sintomáticos que amenazan la vida o el órgano afectado y no responden suficientemente rápido a la quimioterapia. En caso de necesidad, la quimioterapia se administra durante 6 semanas, y sólo se continúa por 12 semanas si se requiere tratar los síntomas descritos anteriormente. La terapia específica para la recaída o la progresión de la enfermedad está especificada sólo por el plan de tratamiento.[6]
Neuroblastoma de riesgo intermedio en etapa 4S:
Los lactantes menores de un año al momento del diagnóstico, con neuroblastoma en etapa 4S según la clasificación del INSS, que no presentan amplificación del gen N-myc, pero tienen una histología de Shimada desfavorable, diploidía ADN o ambos, se clasifican como de riesgo intermedio (tabla 1). Estos lactantes se tratan con 24 semanas de quimioterapia que consiste en dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. Las dosis acumulativas de cada fármaco se mantienen bajas con el fin de minimizar la lesión permanente a causa del régimen quimioterapéutico.[7] La radioterapia se administra si el tumor residual permanece viable después de 24 semanas de quimioterapia y segunda cirugía.
Neuroblastoma de riesgo alto en etapa 4S:
Los lactantes menores de un año de edad al momento del diagnóstico, con neuroblastoma INSS en etapa 4S con amplificación del gen N-myc, se clasifican como de alto riesgo,(tabla 1). Estos lactantes deben tratarse con un régimen agresivo de quimioterapia de combinación que consista en altas dosis del fármaco citado más arriba pero con frecuencia incluyendo ifosfamida y altas dosis de cisplatino. Después de obtener una respuesta favorable a la quimioterapia, se debe intentar extirpar el tumor primario, seguido de quimioterapia mieloablativa, o radioterapia con médula ósea autóloga o transplante de células madres periféricas. Se puede llevar a cabo una radiación del tumor residual durante o después de la terapia mieloablativa. Los pacientes que están en post recuperación se les administra ácido 13 cis retinóico por vía oral durante 6 meses tanto la terapia mieloablativa como la de acido retinóico después de la quimioterapia, mejora los resultados en los pacientes clasificados como de alto riesgo.[8]
La complicación del sistema nervioso central es común, al contrario de lo que ocurre en la presentación inicial. Puede haber compresión interna del cerebro a causa de metástasis craneales; en contadas ocasiones pueden ocurrir metástasis a las meninges y metástasis intracraneales aisladas. El reconocimiento temprano de las complicaciones del sistema nervioso central y su tratamiento oportuno pueden reducir los trastornos neurológicos.[4,5]
Los estudios clínicos son útiles y se deben tener en cuenta.[6-11] La información de los estudios clínicos en curso está disponible en el sitio Internet del INC (Http: //cancer.gov/clinical_trials).
Recidiva local/regional se debe extirpar de ser posible:
1. Quienes tienen biología favorable se mantienen en observación si la resección
es total o casi total; mientras que aquéllos con biología favorable y una
resección que no alcanza a ser casi total, se tratan con 12 semanas de
quimioterapia.
2. Los lactantes menores de un año al momento de la recidiva local o regional,
cuyos tumores tienen propiedades biológicas desfavorables, se mantienen en
observación si la resección es total o casi total. Si la resección no alcanza a
ser casi total, estos mismos lactantes se tratan con 24 semanas de
quimioterapia, dependiendo de la respuesta.
La quimioterapia consiste en dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulativa de cada fármaco se mantiene baja con el fin de minimizar la lesión permanente causada por el régimen quimioterapéutico.[13] Los niños mayores con recidiva local, bien sea con histología de Shimada desfavorable o amplificación del gen N-myc tienen un pronóstico desfavorable y se deberían tratar con una combinación de quimioterapia consistente en dosis muy altas de los medicamentos mencionados anteriormente, pero incluyendo a menudo ifosfamida y dosis altas de cisplatino. Tanto la terapia mieloablativa como el ácido retinóico después de la quimioterapia podrían mejorar el resultado en pacientes con un pronóstico desfavorable.[14]
Recaída metastásica:
El neuroblastoma recurrente o progresivo en un lactante clasificado inicialmente como de bajo riesgo (Tabla 1) y menor de un año de edad al momento de la recaída, sea que el paciente tiene INSS etapa 1, 2, o 4S al momento del diagnóstico, se debe tratar de acuerdo a la biología del tumor:
1. Si la biología es completamente favorable, la metástasis está dentro del
patrón 4S y la recaída o progresión sucede antes de 3 meses del diagnóstico, el
paciente se observa sistemáticamente.
2. Si la progresión o recaída metastásica con biología completamente favorable
ocurre más de tres meses después del diagnóstico, o no está dentro del patrón
4S, entonces el tumor primario se reseca de ser posible y se administra
quimioterapia durante 12 a 24 semanas.
3. Si el tumor en el lactante con recurrencia metastática o progresión tiene una
histología shimada desfavorable o es diploide, el tumor primario se extirpa de
ser posible y se aplica quimioterapia por 24 semanas.
La quimioterapia consiste en dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulativa de cada fármaco se mantiene baja con el fin de minimizar la lesión permanente a causa del régimen quimioterapéutico.[13]
Todo niño clasificado inicialmente como de bajo riesgo y que tenga más de un año de edad al momento de la recaída o progresión de la enfermedad, tiene un pronóstico desfavorable y debe ser tratado con un régimen agresivo de quimioterapia de combinación, consistente en dosis muy altas de los medicamentos enumerados anteriormente, pero incluyendo a menudo ifosfamida y dosis altas de cisplatino. Tanto la terapia mieloablativa como el ácido retinóico después de la quimioterapia podrían mejorar el resultado de pacientes con un pronóstico desfavorable.[14]
Recaída local o regional:
La recurrencia local o regional del neuroblastoma con biología favorable, que ocurre más de tres meses después de haber terminado las 12 semanas de quimioterapia, se trata quirúrgicamente. Si la resección no alcanza a ser casi total, entonces se administran 12 semanas adicionales de quimioterapia. La quimioterapia consiste en dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulativa de cada fármaco se mantiene baja con el fin de minimizar la lesión permanente causada por el régimen quimioterapéutico.[13]
Enfermedad metastásica recurrente:
Si la recidiva es metastásica y ocurre mientras el paciente está en quimioterapia o antes de tres meses de haber completado la quimioterapia y tiene propiedades biológicas desfavorables, el pronóstico es malo y el paciente se debe tratar con un régimen agresivo de quimioterapia de combinación, consiste en dosis muy elevadas de los medicamentos antes mencionados, pero incluyendo a menudo ifosfamida y dosis altas de cisplatino. Tanto la terapia mieloablativa como el ácido retinóico después de la quimioterapia podrían mejorar el resultado de pacientes con un pronóstico desfavorable.[14]
Cualquier recaída en pacientes clasificados inicialmente como de alto riesgo tiene un pronóstico desfavorable. El tumor ha repetido a pesar de la administración de altas dosis de quimioterapia de combinación en forma agresiva, a menudo junto con terapia mieloablativa y rescate con células primordiales. Los estudios clínicos en fase I o II son apropiados en este caso y se deberían tener en cuenta.[2]
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