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Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de evidencia. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Si desea obtener más información, consulte el sumario del PDQ sobre los niveles de evidencia.)
El cáncer del recto es una enfermedad sumamente tratable y a menudo curable cuando está localizado. La cirugía es el tratamiento primario y da como resultado la curación en aproximadamente 45% de todos los pacientes. El pronóstico del cáncer rectal está claramente relacionado con el grado de penetración del tumor a través de la pared intestinal y la presencia o ausencia de complicación ganglionar. Estas dos características forman la base para todos los sistemas desarrollados para clasificar esta enfermedad. Los procedimientos preparatorios comprenden examen rectal digital, tomografía computarizada o imaginería de resonancia magnética del abdomen y la pelvis, evaluación endoscopia con biopsia, y ecografía endoscopia (EUS, por sus siglas en inglés).[1] La EUS es un método preciso de evaluar la etapa tumoral (hasta 95% de precisión) y el estatus de los nódulos perirrectales (hasta 74% de precisión). La clasificación precisa puede influir en la terapia ya que ayuda a determinar qué pacientes pueden ser candidatos para excisión local en vez de cirugía más amplia y qué pacientes pueden ser candidatos para la quimioterapia y radioterapia preoperatoria que eleven al máximo la probabilidad de resección con márgenes claros. Muchos otros marcadores han sido evaluados retrospectivamente en el pronóstico de los pacientes con cáncer del colon, aunque la mayoría como la pérdida alélica del cromosoma 18q o la expresión timidilato sintasa, no se han validado de manera prospectiva.[2-4] La inestabilidad microsatélite, no sólo la relacionada con el cáncer no poliposo rectal hereditario, ha mostrado estar relacionada también con una mejoría en la supervivencia independientemente de la etapa del tumor, esto, en una serie basada en la población, con 607 pacientes menores de 50 años de edad, con cáncer colorrectal.[5] Se ha observado diferencias raciales en cuanto a la supervivencia general después de la aplicación de terapia adyuvante, si observarse diferencia alguna en la supervivencia libre de enfermedad, lo cual indica que las condiciones comórbidas juegan un papel en los resultados de la supervivencia en diferentes poblaciones de pacientes.[6] Una de las principales limitaciones de la cirugía es la incapacidad de obtener márgenes radiales amplios debido a la presencia de la pelvis ósea. En los pacientes con penetración de la enfermedad a través de la pared intestinal o propagación a los ganglios linfáticos al momento del diagnóstico, la recaída local después de la cirugía constituye un problema serio y a menudo termina finalmente en la muerte.[7] El margen radial de la resección de tumores primarios del recto puede también predecir la recaída local.[8]
Debido a la frecuencia de la enfermedad, al crecimiento lento demostrado de las lesiones primarias, a la mejor supervivencia del paciente con lesiones en etapa inicial, y a la relativa sencillez y exactitud de los exámenes de detección, estos exámenes de detección del cáncer del recto deberían formar parte del cuidado médico rutinario para todos los adultos mayores de 50 años, especialmente para los que tienen parientes de primer grado con cáncer colorrectal.[9] Hay grupos que tienen una alta incidencia de cáncer colorrectal, entre ellos los que tienen condiciones hereditarias tales como poliposis familiar, cáncer hereditario del colon no relacionado con poliposis (HNPCC, por sus siglas en inglés), o variantes del síndrome de Lynch I y II y colitis ulcerosa.[10] (Para mayor información ver el sumario del PDQ sobre la genética del cáncer colorrectal). Juntos, estos grupos son responsables por un total de 10% a 15% de todos los canceres colorrectales. Se ha informado que los pacientes con HNPCC gozan de un mejor pronóstico en los análisis de supervivencia estratificados por etapas que los pacientes con cáncer colorrectal esporádico, pero la naturaleza retrospectiva del estudio, así como la posibilidad de factores de selección, hacen esta observación difícil de interpretar.[11] [Nivel de evidencia: 3iiiA] Otros trastornos más comunes que tienen un riesgo aumentado incluyen: historia personal de cáncer colorrectal o de adenomas, historia familiar de primer grado de cáncer colorrectal o adenomas, historia personal de cáncer de los ovarios, del endometrio o del seno.[12,13] Estos grupos de alto riesgo son responsables nada más por el 23% de todos los canceres colorrectales. Si se limita la evaluación y detección temprana a estos grupos de alto riesgo no identificaríamos la mayoría de los casos de cáncer colorrectal.[14] (Para obtener más información acerca de este tema, consulte los sumarios del PDQ sobre prevención y detección de cáncer colorrectal.)
Después del tratamiento para el cáncer rectal, las evaluaciones periódicas pueden conducir a la pronta identificación y control de la enfermedad recurrente.[15-18] Sin embargo, el impacto de tal seguimiento en la mortalidad general de los pacientes con cáncer rectal recurrente está limitado por la proporción relativamente pequeña de pacientes en quienes se encuentra metástasis localizadas potencialmente curables. Hasta la fecha, no ha habido pruebas aleatorias a gran escala que documenten la eficacia de un programa estándar de vigilancia postoperatoria.[19-23] El antígeno Carcinoembrionario, (CEA, por sus siglas en inglés) es una glicoproteína sérica que se usa con frecuencia en el manejo de los pacientes con cáncer rectal. Un examen del uso de este marcador de tumores indica que el CEA no es útil como prueba de detección; que el examen postoperatorio del CEA debe restringirse a pacientes que son candidatos para la resección del hígado o de metástasis pulmonares y que el uso rutinario del CEA solo para vigilar la respuesta de los pacientes al tratamiento no se debe recomendar.[24] Sin embargo la frecuencia y el régimen óptimo de seguimiento a estos análisis, no están bien definidos, ya que no resulta claro el impacto en la supervivencia del paciente y la calidad de los datos es precaria.[21-23] Nuevos métodos de vigilancia, incluyendo el CEA inmunoescintigrafía y tomografía de positrón, están bajo evaluación clínica.[25]
Los tumores del estroma gastrointestinal se pueden presentar en el colon. (Para mayor información, ver el sumario del PDQ sobre el tratamiento del sarcoma de tejido blando en adultos.)
A pesar de que un gran número de estudios han evaluado varios parámetros clínicos, patológicos y moleculares con pronósticos, hasta la fecha ninguno ha tenido un impacto mayor sobre el pronóstico o la terapia.[50] La clasificación clínica aún permanece como el indicador de pronóstico más importante.
El AJCC ha definido las etapas por medio de la clasificación TNM.[1]
Ganglios linfáticos regionales (N)
Metástasis distante (M)
El tratamiento del cáncer rectal es la resección quirúrgica del tumor primario y los ganglios linfáticos regionales para la enfermedad localizada. La técnica de excisión podría repercutir en la tasa de recurrencia. Se ha observado tasas de fracaso local en el ámbito de 4% a 8% después de una resección rectal con excisión mesorrectal apropiada (excisión mesorrectal total para tumores rectales bajos/medios y excisiones mesorrectales al menos 5 centímetros por debajo del tumor para tumores rectales altos).[1-5] La baja incidencia de recaída local después de una meticulosa excisión mesorectal ha llevado a muchos investigadores a poner en tela de juicio el uso rutinario de la radioterapia adyuvante. La excisión mesorrectal total combinada con la anastomosis colorrectal o coloanal de bajo grapado evita para muchos pacientes la necesidad de realizar resección abdominoperineal y establecer el estoma permanente asociado con este procedimiento. Sin embargo el riesgo de dehiscencia anastomótica con este tipo de procedimiento preservador del esfínter es considerable (>15%), necesitando con frecuencia un desvío proximal rutinario. El papel desempeñado por el mapeo de ganglios linfáticos sentinelas en la clasificación ganglionar regional del cáncer rectal, está bajo evaluación clínica.[6] Debido a la creciente tendencia de padecer el primer fracaso en sitios locoregionales solamente, la repercusión de la irradiación perioperatoria es mayor en el cáncer rectal que en el cáncer del colon.[7] Ambas radioterapias preoperatorias y postoperatorias por sí mismas reducen el fracaso local.[8-11] No se ha demostrado una mejoría sustancial en la supervivencia en general con la radiación pre o postoperatoria solamente, excepto en un solo ensayo clínico en Europa.[10] [Nivel de evidencia: 1iiA]
Los recientes progresos en los tratamientos adyuvantes posoperatorios se relacionan con la integración de radioterapia sistémicas y la redefinición de las técnicas para ambas modalidades. La eficacia de la radiación posoperatoria y la quimioterapia basada en 5-FU para las etapas II y III del cáncer del recto se estableció de acuerdo a una serie de ensayos clínicos probables, al azar (protocolo 7175 del Grupo de Estudio del Tumor Gastrointestinal, (GITSG, por sus siglas en inglés), el protocolo 79-47-51 del Grupo de Tratamiento de Cáncer (NCCTG) y el R-01 del Proyecto Nacional de Cirugía Adyuvante del Seno y del Intestino (NSABP)).[12-14] Nivel de evidencia:1iiA]. Estos estudios demuestran un incremento tanto en el intervalo de superviviencia libre de enfermedad como en la superviviencia en general cuando se combina la radioterapia con quimioterapia después de la resección quirúrgica. Después de publicados estos estudios, el Instituto Nacional del Cáncer en la conferencia de Consensus Development de 1990, concluyó el tratamiento posoperatorio combinado es recomendado para los pacientes con carcinoma rectal en etapas II y III.[15]
Estudios subsiguientes han hecho intentos para incrementar el beneficio de supervivencia mejorando la radiosensitización e identificando los agentes óptimos quimioterapéuticos y los sistemas de transferencia. La quimioterapia asociada con los primeros tratamientos exitosos de modalidad combinada fue el fluorouracilo (5-FU) y la semustina. Esta última no está a la venta en el comercio y estudios previos la han vinculado con mayor riesgo de padecer efectos tóxicos renales y leucemia.
Un estudio de seguimiento aleatorio por parte del GITSG demostró que la semustina no produce un beneficio de sobrevivencia aditivo a la radioterapia y al 5-FU. [16][Nivel de evidencia: 1iiA] El ensayo del Intergrupo 86-47-51 ha demostrado un incremento del 10% en la superviviencia en general con el uso de infusiones prolongada de 5-FU (225 mg/m2/día)durante el curso de la radioterapia cuando se compara con la infusión en bolo de 5-FU (500mg/m2 por tres inyecciones en la primera y quinta semana de radioterapia)[17] [Nivel de evidencia: 1iiA] Los resultados finales del ensayo clínico 0114 del Intergrupo, no muestra beneficio de superviviencia o control local si se agrega leucovorina, levamisola o ambas al 5-FU administrado posoperatoriamente para las etapas II y III del cáncer del recto en un control promedio de 7.4 años.[18] [Nivel de evidencia: 1iiA] El Intergrupo 0144 es un ensayo clínico aleatorio de 3 grupos diseñado para determinar si la infusión continua de 5-FU durante todo el curso estándar de los 6 ciclos de quimioterapia adyuvante es más eficaz que la infusión continua de 5- FU sólo durante la radiación pélvica.[19] [Nivel de evidencia: 1iiA] En el momento, este estudio está cerrado y los resultados están pendientes.
Mientras que la información arriba mencionada muestra un beneficio de la radiación posoperatoria y la quimioterapia 5-FU para el cáncer rectal en etapas II y III, un siguiente estudio al R-01, el NSABP R-02 consideró si la adición de la radioterapia a la quimioterapia aumentará la ventaja de sobrevivencia que se demostró con el R-01.[20] [Nivel de evidencia 1iiA] La adición de la radiación aun cuando reduce significativamente la recaída local a los 5 años (8% para quimioterapia y radiación contra 13% para quimioterapia sola, P-2), no demuestra beneficios significativos en cuanto a superviviencia. Sin embargo, la interpretación de la interacción de la radioterapia con los factores pronósticos fue un reto. La radiación parece mejorar la supervivencia en pacientes menores de 60 años de edad, y en los pacientes sometidos a una resección abdominoperineal. Este estudio ha creado polémica en la comunidad oncológica en cuanto al papel apropiado de la radioterapia posoperatoria. El omitir la radioterapia parece prematuro ya que las recaídas locoregionales siguen siendo clínicamente un problema pertinente. Al utilizar las técnicas quirúrgicas actuales, como la excisión mesorectal total (TME) tal vez podamos identificar los pacientes cuya probabilidad de insuficiencia pélvica es tan baja que se puede omitir la radiación posoperatoria. En un ensayo clínico holandés (CKVO 95-04) en el que se seleccionó al azar a pacientes con cáncer rectal resecable (etapas I- IV) a una sesión corta de radioterapia (500 cGy x 5) seguida de TME comparada con el grupo de TME solo, no demostró diferencia en la superviviencia general a los 2 años,(82% para ambos grupos).[21] [Nivel de evidencia: 1iiA] Sin embargo, los porcentajes de recaída local se redujeron significativamente en el grupo de radioterapia más TME (2.4%) comparado con el grupo de TME solo (8.2%, p<0.001). En el momento, la terapia posoperatoria aceptable para pacientes con cáncer rectal en etapas II y III, que no están participando en ensayos clínicos, incluye la infusión prolongada de 5-FU durante radiación pélvica de 45 GY a 55 Gy, seguida de 4 ciclos de quimioterapia de mantenimiento con infusión de bolo 5-FU con o sin modulación con leucovorina.
Un análisis de los pacientes tratados con quimioterapia postoperatoria y radioterapia indica que estos pacientes pueden tener más disfunción intestinal crónica que los que se someten a la resección quirúrgica sola.[22] La mejora en la planificación y las técnicas de radiación se puede utilizar para disminuir las complicaciones relacionadas con el tratamiento. Estas técnicas constan del uso de campos pélvicos múltiples, posición vertical, moldes personalizados de inmobilación intestinal (tabla abdominal), distención de la vejiga, visualización del intestino delgado mediante el contraste oral, y la incorporación de planificación del tratamiento tridimensional o comparativo.[23,24]
Aun cuando la quimioradioterapia combinada es estándar en Los Estados Unidos, los centros europeos por lo general usan sólo la radioterapia preoperatoria. Varios estudios indican que en ciertos pacientes con tumores rectales bajos, la radioterapia preoperatoria de alta dosis tal vez permita la sección del tumor primario con una tasa alta de preservación de la función esfinterial. [25-29]. Estos tratamientos dan como resultado tasas de supervivencia similares a las que se observan con una cirugía más radical sin aumentar el riesgo de recaída pélvica o perineal. En un ensayo aleatorio que evaluó el momento propicio para la cirugía después de la radioterapia, un lapso más prolongado (6 a 8 semanas) después de la radioterapia de 39 Gy en 13 fracciones, produjo una respuesta al significativamente mejor (53% contra 72%, p=.007) y una disminución en la etapa patológica (10% contra 26%, p=.005) cuando se comparó con un intervalo más corto para la cirugía (2 semanas) después de la radioterapia.[30] [Nivel de evidencia:
1iiD] Se notó un tendencia a la cirugía que preserva más esfínter para el grupo de intervalo más largo (76%) comparado con el otro grupo (68%, p=.27). Se está llevando a cabo un ensayo para saber si la quimioterapia agrega algún beneficio a la radiación preoperatoria.[31]
Debido a las sugerencias de aumentar la preservación de esfínter con la radiación preoperatoria con o sin quimioterapia para los cánceres del recto T3 clínicamente resectables, los ensayos clínicos aleatorio que comparan la modalidad de terapia combinada adyuvante preoperatoria y posoperatoria deben aclarar aun más el impacto de cada enfoque en la función intestinal, en el control local y en la supervivencia en general. Un análisis intervalo de los primeros 116 pacientes inscritos en el ensayo clínico aleatorio NSABP R-03, de quimioradiación preoperatoria contra posoperatoria reveló una incidencia similar de complicaciones postoperatorias en ambos grupos.[32] Este ensayo se cerró en 1999 y se esperan los resultados preliminares. Se está llevando a cabo un ensayo similar Alemán (COA/ARO/AIO 94). Los resultados preliminares en 417 pacientes indican una menor tasa de toxicidad aguda y mayor tasa de cirugía preservadora de esfínter y resección completa con márgenes negativos en los pacientes que reciben quimioradiación preoperatoria contra los que reciben quimioradiación posoperatoria.[33]
Cuando el PDQ designa a un tratamiento como "estándar" o "en evaluación clínica", esto no debe tomarse como base para determinar si se otorgan reembolsos
Opciones de tratamiento estándar:
1. Excisión local o polipectomía simple.[1]
2. Resección del recto en todo su espesor por vía transanal o trascoccígea para
lesiones grandes no susceptibles de excisión local.
3. Irradiación endocavitaria.[2-4]
4. Radioterapia local.[2]
Opciones de tratamiento estándar:
1. Resección quirúrgica amplia y anastomosis cuando puede realizarse una
resección baja anterior adecuada, (LAR, siglas en inglés), con suficiente recto
distal para permitir anastomosis convencional o anastomosis coloanal.
2. Resección quirúrgica amplia con resección abdominoperineal (APR, siglas en
inglés) para lesiones demasiado distales para permitir la resección anterior baja
(LAR, siglas en inglés).
3. La resección transanal local u otras[1,2] con radiación de haz externo
perioperatorio, o sin ella, más fluorouracilo (5-FU). No hay pruebas
aleatorias que comparen la excisión local con tratamientos de quimiorradiación
postoperatoria, o sin ellos, a la resección quirúrgica amplia (LAR y APR). Las
series retrospectivas sugieren que los pacientes bien clasificados con tumores
pequeños (<4 centímetros) con buenas características histológicas de pronóstico
(adenocarcinomas bien o moderadamente diferenciados), móvil y sin invasión
venosa, linfática o perineural tratados con excisión local en todo el grosor la
cual resulta en márgenes negativos y con radioterapia postoperatoria, o sin ella,
pueden tener resultados equivalentes a los tratados con LAR o APR.[3-5] Los
estudios de ultrasonido endoscópicos han sido útiles en la definición de estos
pacientes. Los pacientes con tumores de clasificación patológica T1 podrían no
necesitar terapia postoperatoria. Los pacientes con tumores T2 o mayores tienen
20% ó más de los ganglios linfáticos comprometidos y requieren terapia adicional,
como radiación y quimioterapia, o una extirpación quirúrgica más estándar.[6]
Los pacientes con características histológicas precarias deben ser considerados
para LAR o APR y tratamiento postoperatorio como lo indique una clasificación
quirúrgica completa. La selección de los pacientes para excisión local puede
también mejorarse con nuevas técnicas de imágenes, tales como la imaginería de
resonancia magnética endorrectal y el ultrasonido endorrectal.
4. Radiación endocavitaria, con haz externo, o sin él, en pacientes
seleccionados con tumores de menos de 3 centímetros de tamaño, con tumores bien
diferenciados y sin ulceración profunda, sin fijación de tumor ni ganglios
linfáticos palpables.[7-10] Se requiere equipo especial y experiencia para
obtener resultados equivalentes a los de la cirugía.
Una prueba aleatoria efectuada por el Gastrointestinal Tumor Study Group o (Grupo de estudio sobre los tumores gastrointestinales)ha mostrado un aumento tanto en el intervalo libre de enfermedad como en la supervivencia general cuando se combina la radioterapia con la quimioterapia después de la resección quirúrgica en pacientes cuyo cáncer rectal ha penetrado a través de la pared intestinal a el tejido adiposo perirrectal,(etapa II). O ha hecho metástasis a los ganglios linfáticos regionales,(etapa III).[4] Se ha observado una ventaja en la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con cáncer rectal en etapas II y III tratados con quimioterapia y radioterapia, en comparación con los tratados con radioterapia sola.[5] Una prueba del Intergroup ha mostrado una mejoría de 10% en la supervivencia con el uso del fluorouracilo (5-FU) de infusión continua en el curso de la radioterapia cuando se compara con el 5-FU de bolo. Este método de administración 5-FU debe ser considerada estándar.[6] Los resultados finales del ensayo intergrupal 0114, no mostró beneficio alguno en cuanto a supervivencia cuando se le añadió leucovorina, levamisole o ambas al 5-FU cuando este se administró después de la operación con un seguimiento medio de 7.4 años.[7] En la actualidad se están llevando a cabo ensayos clínicos que evalúan la modulación del 5-FU e inclusive el uso de profármacos orales del 5-FU.[8] La radiación debe administrarse en niveles de dosis altas (de 45 a 55 Gy) ya sea en forma preoperatoria o postoperatoria, con atención meticulosa a la técnica. Un análisis de pacientes tratados con quimioterapia postoperatoria y radioterapia indica que estos pacientes pueden tener más disfunción intestinal crónica que los que se someten a resección quirúrgica sola.[9] Se puede utilizar una mejoría en las técnicas y planificación de la radiación, para minimizar las complicaciones relacionadas con el tratamiento. Estas técnicas inmplican el uso de campos pélvicos múltiples, posición prona, moldes de inmobilización intestinal personalizados (tabla para barriga), distención intestinal, visualización del intestino delgado a través del contraste oral, y la incorporación de una planificación del tratamiento que sea comparativa o tridimencional.[10,11] También han sido observados efectos tardíos a la radiación en pacientes que reciben radiación preoperatoria sola, con dosis altas por cada fracción. Los resultados de la prueba suiza sobre el cáncer rectal indican un aumento en los trastornos intestinales a largo plazo en aquellos pacientes tratados mediante radioterapia preoperatoria de alta dosis de ciclo corto, cuando se les comparó con pacientes que fueron tratados con cirugía sola.[12] Las pruebas clínicas en curso que comparan la quimiorradioterapia adyuvante preoperatoria y postoperatoria deben aclarar todavía más la repercusión de cualquiera de los enfoques en la función intestinal y otros puntos importantes de la calidad de vida (p. ej., la preservación del esfínter) además de los fines más convencionales de supervivencia general y supervivencia libre de enfermedad.
Opciones de tratamiento estándar:
1. Resección quirúrgica amplia y resección anterior baja con reanastomosis
colorrectal o coloanal cuando sea factible, seguida de quimioterapia y
radioterapia postoperatoria, preferiblemente mediante participación en una prueba
clínica.[4,5,13-16]
2. Resección quirúrgica amplia con resección abdominoperineal con quimioterapia
adyuvante y radioterapia postoperatoria, preferiblemente mediante la
participación en una prueba clínica.[7,13,17,18]
3. Exenteración pélvica parcial o total en la rara situación en que haya
invasión vesical, uterina, vaginal o prostática, con quimioterapia adyuvante y
radioterapia postoperatoria, preferiblemente mediante participación en una prueba
clínica.
4. Radioterapia preoperatoria con quimioterapia, o sin ella, seguida de cirugía
con intento de preservar la función del esfínter con quimioterapia adyuvante
subsecuente, preferiblemente a través de la participación en una prueba
clínica.[9,19-22]
5. En instituciones que cuentan con los instrumentos apropiados, se podría
considerar la radioterapia intraoperatoria con haz de electrón (IORT por sus
siglas en inglés) en los sitios con residuos microscópicos o masivos de
enfermedad, después de una extirpación quirúrgica. Cuando se ha combinado con
quimioterapia y radioterapia de haz externo en pacientes bien seleccionados, la
IORT con o sin 5- FU ha dado como resultado mejor control local en las
experiencias obtenidas en instituciones individuales.[23] [Nivel de evidencia:
3iiiDi][24].
Una prueba aleatoria efectuada por el Gastrointestinal Tumor Study Group demostró un aumento tanto en el intervalo libre de enfermedad como en la supervivencia general cuando se combina la radioterapia con la quimioterapia después de la resección quirúrgica, en pacientes cuyo cáncer rectal ha penetrado a través de la pared intestinal a la grasa perirrectal (etapa II) o ha producido metástasis en los ganglios linfáticos regionales (etapa III).[4] Se ha observado una ventaja de supervivencia libre de enfermedad similar en pacientes con cáncer rectal en etapa III tratados con quimioterapia y radioterapia comparados con los tratados con radiación sola.[5,6] Estas pruebas fueron revisadas en la Conferencia sobre Desarrollo de Consenso del National Institutes of Health, y se confirmó una ventaja de la terapia de modalidad combinada con radiación y quimioterapia.[6] La quimioterapia asociada con estos estudios iniciales de terapia exitosa de modalidad combinada fue el fluorouracilo (5-FU) más semustina. Ensayos clínicos posteriores han confirmado que la semustina puede ser omitida de la terapia de modalidad combinada, y el 5-FU solo con radioterapia debe considerarse tratamiento estándar.[7,8] Una prueba del Intergroup ha mostrado una mejoría de 10% en la supervivencia con el uso del fluorouracilo (5-FU) de infusión continua en el curso de la radioterapia cuando se compara con el 5-FU de bolo. Ésta u otra modulación del 5-FU con leucovorina debe ser considerada estándar.[9] En la actualidad se están llevando a cabo ensayos clínicos que evalúan la modulación del 5-FU e inclusive el uso de profármacos orales del 5-FU.[10] La radiación debe administrarse en niveles de dosis altas (de 45 a 55 Gy) ya sea en forma preoperatoria o postoperatoria, con atención meticulosa a la técnica. Un análisis de pacientes tratados con quimioterapia postoperatoria y radioterapia sugiere que estos pacientes pueden tener más disfunción intestinal crónica que los que se sometieron a resección quirúrgica sola.[11] También han sido observados efectos tardíos a la radiación en pacientes que reciben radiación preoperatoria sola. Los resultados de la prueba suiza sobre el cáncer rectal indican un aumento en los trastornos intestinales a largo plazo en aquellos pacientes tratados mediante radioterapia preoperatoria de alta dosis de ciclo corto, cuando se les comparó con pacientes que fueron tratados con cirugía sola. [12] La mejora en la planificación y las técnicas de radiación se puede utilizar para disminuir las complicaciones relacionadas con el tratamiento. Entre estas técnicas se encuentra el uso de campos pélvicos múltiples, posición vertical, moldes personalizados de inmobilación intestinal (tabla abdominal), distención de la vejiga, visualización del intestino delgado mediante el contraste oral, y la incorporación de planificación del tratamiento tridimensional o comparativo. [13,14] Sin embargo, un análisis de la calidad de vida sugiere que el incremento de los efectos tóxicos iniciales y tardíos asociados con la terapia de combinación está equilibrado por la morbilidad reducida de la recurrencia tardía y mayor supervivencia.[15][Nivel de evidencia: 1iiA,1iiB 1iiC] Las pruebas clínicas en curso que comparan la quimiorradioterapia adyuvante preoperatoria y postoperatoria debe aclarar más la repercusión de cualquiera de los enfoques en la función intestinal y otros puntos importantes de la calidad de vida (p. ej., la preservación del esfínter) además de los fines más convencionales de la supervivencia general y de la supervivencia libre de enfermedad.[16]
Opciones de tratamiento estándar:
1. Amplia resección quirúrgica y resección anterior baja con reanastomosis
colorrectal o coloanal cuando sea factible, seguida de quimioterapia y
radioterapia postoperatoria, preferiblemente mediante la participación en una
prueba clínica.[4-6,17,18]
2. Resección quirúrgica amplia con resección abdominoperineal con quimioterapia
adyuvante y radioterapia postoperatoria, preferiblemente mediante la
participación en una prueba clínica.[6,19-21]
3. Exenteración pélvica total o parcial en el caso inusual de que haya
invasión vesicular, uterina, vaginal o prostática, con quimioterapia adyuvante y
radioterapia postoperatoria, preferiblemente mediante la participación en una
prueba clínica.
4. Radioterapia preoperatoria con quimioterapia o sin ella, seguida de cirugía
con intento de preservar la función del esfínter con quimioterapia adyuvante
posterior, preferiblemente mediante la participación en una prueba
clínica.[22-24]
5. En instituciones que cuentan con los instrumentos apropiados, se podría
considerar la radioterapia intraoperatoria con haz de electrón (IORT por sus
siglas en inglés) en los sitios con residuos microscópicos o masivos de
enfermedad, después de una extirpación quirúrgica. Cuando se ha combinado con
quimioterapia y radioterapia de haz externo en pacientes bien seleccionados, la
IORT ha dado como resultado mejor control local en la experiencia obtenida en una
sola institución.[25][Nivel de evidencia:3iiiDi].
6. Quimiorradiación paliativa.
El cáncer del recto en etapa IV denota una enfermedad con metástasis distantes. Los métodos para tratar las metástasis hepáticas incluyen la resección del hígado y/o la administración de quimioterapia intra arterial con portas de infusión o bombas implantables. Para los pacientes con metástasis hepáticas limitadas (tres o menos) se puede tener en cuenta la resección que ha dado como resultado una tasa de 20% a 40% de supervivencia de 5 años.[1-7] Se ha usado otras técnicas ablativas locales para tratar las metástasis del hígado, incluso criocirugía, embolización y radioterapia intersticial.[8,9] Para aquellos pacientes con metástasis hepática considerada no resecable (debido a factores tales como el lugar en que se encuentra, distribución y exceso) se considera que la ablación crioquirúrgica está relacionada con un control tumoral a largo plazo.[10] Las variables de pronóstico que predicen un resultado positivo de la crioterapia, son similares a las de resecado hepático, e incluyen niveles bajos del Antígeno carcinoembriónico (CEA, por sus siglas en inglés) preoperatorio, ausencia de enfermedad extrahepática, márgenes negativos, y primarios de ganglios linfáticos negativos.[11] [Nivel de evidencia: 3iiiA] Lo pacientes con metástasis pulmonar limitada, así como aquellos con tanto metástasis pulmonar como hepática, también podrían ser tomados en cuenta para resección quirúrgica y se puede esperar una supervivencia posible de 5 años en pacientes altamente seleccionados.[7,12,13] Resulta incierto el papel de la terapia sistémica adicional, después de una resección potencialmente curativa de una metástasis del hígado. Un ensayo de floxuridina hepática arterial más fluoracilo sistémico (5FU) más leucovorina, mostró una mejoría a 2 años en cuanto a la supervivencia en general y la supervivencia libre de enfermedades (86% versus 72%, p=.03) en comparación con la terapia sistémica de 5 FU sola.[14] [Nivel de evidencia: 1iiA] Se requiere de un mayor seguimiento para confirmar estos hallazgos y para determinar si quimioterapias de combinación más eficaces por si solas podrían proveer resultados similares cuando se les compara con la terapia intra arterial hepática más tratamiento sistémico.
La quimioterapia intraarterial hepática con floxuridina para tratar las metástasis hepáticas ha producido tasas mayores de respuesta general pero sin una mejora constante de la supervivencia cuando se compara con la quimioterapia sistémica.[15-20] La polémica con respecto a la eficacia de la quimioterapia regional ha llevado al inicio de un ensayo clínico de fase III con participación de múltiples instituciones (CALGB-9481) comparando la infusión hepática arterial con la quimioterapia sistémica. Varios estudios muestran mayor efecto tóxico local cuando se usa la terapia de infusión hepática, incluso anormalidades en la función hepática y esclerosis biliar mortal.
La quimioterapia ha sido usada paliativamente en el cáncer recurrente del recto y en el que se encuentra en etapa IV, considerándose estándar el tratamiento a base de 5-FU.[21-23] 5-FU ha resultado ser más citotóxico y, al modularse con leucovorina[24-30] y metotrexato,[31,32] muestra mejores tasas de respuesta pero con efectos variables en la supervivencia. Algunos ensayos clínicos aleatorios muestran que el interferón alfa parece agregar toxicidad a la terapia de 5-FU pero sin contribuir ningún beneficio clínico.[33,34] Los regímenes de infusión continua de 5-FU también han dado como resultado una tasa más elevada de respuesta en algunos estudios y un beneficio modesto en la supervivencia media.[35] Los beneficios de la infusión continua de 5-FU en comparación con regímenes de bolo han sido resumidos en un metaanálisis.[36] Regímenes orales que usan profármacos de 5-FU o inhibidores de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) simulan farmacológicamente infusiones continuas y están bajo evaluación clínica. [37] La opción de quimioterapia a base de 5-FU para un paciente individual debe fundarse en las tasas de respuestas conocidas y en el perfil de toxicidad del régimen escogido, al igual que asuntos relacionados con en el costo y la calidad de vida.[38,39] En un metaanálisis de 1219 pacientes en estudios aleatorios en los que se a los pacientes se les asignó para recibir 5-FU con o sin leucovorina ya sea mediante infusión continua o bolo, se notó neutropenia en el 4% de los pacientes que recibieron infusión continua versus el 31% de los pacientes que recibieron bolo, y se descubrió el síndrome manos-pies en el 34% de los pacientes que recibieron infusión continua versus el 13% de los pacientes que recibieron bolo. Los demás efectos tóxicos se suscitaron con severidad y frecuencia similar, independientemente de si se uso infusión continua o bolo.[40]
La DPD es la enzima limitadora de la velocidad de degradación del 5-FU. Aunque el polimorfismo genético suele resultar en una variabilidad individual considerable en los niveles de esta enzima, entre 0,5% y 3% de la población tienen una severa deficiencia de DPD. En los pacientes con esta deficiencia, la mucositis severa, la neutropenia, la diarrea y la disfunción cerebelar pueden dar como resultado una muerte por intoxicación. Aún no se encuentra lo suficientemente disponible una prueba estándar que detecte la deficiencia de DPD, pero un estudio encontró que los pacientes que tenían antes del tratamiento una razón de dihidrouracilo a uracilo de 1,8 o menor corrían el riesgo de padecer más efectos tóxicos con el 5- FU.[41-43]
El irinotecan (CPT-11) es un inhibidor de la topoisomerasa-I con una tasa de respuesta parcial de 10% a 20% en los pacientes con cáncer del recto metastásico, en los pacientes que no han recibido quimioterapia previamente y en los pacientes que están progresando con terapia de 5-FU.[44,45] Hoy día es considerado como terapia estándar en aquellos pacientes en etapa IV que no responden o muestran señales de progreso ante el 5-FU.[46]
En un par de ensayos europeos aleatorios con pacientes de cáncer colorrectal refractarios al FU-5, el CPT-11 ha sido comparado con ambos; el re-tratamiento con FU-5 y el mejor apoyo terapéutico.[47][Nivel de evidencia: 1iiA, 1iiC];[48][Nivel de evidencia: 1iiA, 1iiC]
Se diseñaron dos ensayos controlados, aleatorios, prospectivos en fase III, para evaluar la combinación de FU-5, leucovorina y CPT-11 con FU-5 y leucovorina sola. El primero de estos ensayos comparó el bolo de FU-5, leucovorina, y CPT-11, con el bolo de FU-5 y leucovorina sola y al CPT-11; el objetivo primario fue la supervivencia sin progreso de enfermedad.[49] El ensayo demostró un beneficio significativo en términos de tasas de respuestas confirmadas, tiempo transcurrido hasta el progreso del tumor y supervivencia en general.[49][Nivel de evidencia:
1iiA] El tratamiento combinado mostró respuestas confirmadas en el 39% de los pacientes en comparación con el 21% de los pacientes tratados con FU-5 y leucovorina solamente, y el 18% de los pacientes de los pacientes tratados con CPT-11. Este beneficio favoreció de manera significativa el uso de la combinación. Además, el tiempo transcurrido hasta el progreso del tumor, se prolongó de forma significativa con el uso de la combinación. (7.0 versus 4.3 meses, P=004). También la combinación mejoró la supervivencia media; la supervivencia media fue de 14.8 meses en los pacientes bajo el grupo de combinación y de 12.6 meses para pacientes bajo el FU-5 y leucovorina (P= 042).
El segundo ensayo fundamental con quimioterapia de combinación con CPT-11, comparó 2 regímenes diferentes de FU-5 de infusión y ácido folínico(ya sea AIO [Arbeitsgemeinschaft Internische Onkologie] o el régimen de deGramont).[50] Se administró CPT-11 semanal o quincenalmente acorde al horario de infusión de FU-5. Este ensayo también demostró una mejoría en cuanto a la tasa de respuesta, el tiempo transcurrido hasta el progreso del tumor y supervivencia media. En cuanto al objetivo primordial del ensayo, la supervivencia media, el grupo bajo el tratamiento combinado estuvo relacionado con una supervivencia media de 17,4 meses en comparación con 14,1 mes en el grupo de FU-5 y ácido folínico(P= .032).[50] [Nivel de evidencia: 1iiA] Un análisis combinado de la ventaja de supervivencia que hemos observado en estos dos ensayos, se presentó en convención 2000 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica.[51] La supervivencia combinada de la combinación de CPT-11, FU-5, y leucovorina fue de 15,9 meses, en comparación con 13.3 meses del régimen que no contenía CPT-11 (P= .003). Esto representa un coeficiente de riesgo de supervivencia de 0.79
Otro fármaco, el Tomudex, es un inhibidor específico de la sintasa de timidilato el cual ha demostrado una actividad similar a la del bolo 5-FU y la leucovorina.[52][Nivel de evidencia: 1iiA];[53] Una variedad de fármacos se encuentran bajo evaluación para el tratamiento del cáncer del recto.[54]
El oxaliplatino solo o combinado con 5-FU y leucovorina ha mostrado resultados alentadores en pacientes de cáncer colorrectal metastásico; tanto en pacientes que habían recibido tratamiento previo como en los que no, y en pacientes refractarios al 5-FU.[55-57] Un ensayo llevado a cabo en múltiples centros, da cuenta de una tasa de respuesta del 21%, una supervivencia media sin progreso de la enfermedad de 5 meses, y una supervivencia media de 11 meses.[58] la supervivencia general a partir de la quimioterapia de primera línea fue de 19 meses. En este ensayo el oxaliplatino se administró primero, seguido de una infusión de 48 horas con FU-5, con infusiones cortas de leucovorina.
Los comités de datos y seguridad en el monitoreo de los grupos cooperativos que conducen estudios en los que se compara que tan valioso es el 5-FU/leucovorina/CPT-11 con 5-FU/leucovorina en el entorno adyuvante y a 5- FU/leucovorina/oxaliplatino o oxaliplatino/CPT-11 en el entorno de enfermedad avanzada, ha suspendido el registro de nuevos pacientes en estos ensayos debido al inesperado aumento en la tasa de mortalidad en el grupo de 5-FU/leucovorina/CPT-11.[59] Este régimen de 3 fármacos parece ser más tóxico de lo que se había informado inicialmente. La mayor parte de los decesos ocurridos en ambos estudios se presentaron en los primeros 60 días, generalmente durante el primer ciclo de quimioterapia. Esto podría implicar una mayor sensibilidad en una minoría de los pacientes, posiblemente con base en diferencias genéticas en los pasos claves en la activación/desactivación metabólica del irinotecan, 5-FU, o ambos agentes. Análisis adicionales podrían proveer cierta guía en el ajuste de las dosis para el ciclo inicial, la selección de pacientes o ambos. Por el momento, el uso de este régimen debe estar acompañado de una atención cuidadosa a las primeras señales de diarrea, deshidratación, neutropenia, u otros efectos tóxicos, sobre todo durante el primer ciclo de quimioterapia.
Opciones de tratamiento estándar:
1. Resección quirúrgica/anastomosis o derivación de las lesiones obstructoras en
casos seleccionados o resecado como paliativo.[60]
2. Resección quirúrgica de metástasis aisladas (hígado, pulmón,
ovarios).[1,3,15,61-64]
3. quimioradiación como paliativo local.[65]
4. Quimioterapia sola con enfermedad distante después de la resección de la
enfermedad local.
5. Ensayo clínico en el que se evalúan nuevos fármacos y bioterapias.
El cáncer rectal que recurre localmente puede ser resecable, particularmente si se había realizado una operación anterior con resultados inadecuados. Para los pacientes con recurrencia local sola después de un intento inicial de resección curativa, la terapia local agresiva con resección anterior inferior repetida y la anastomosis coloanal, la resección abdominoperineal o exenteración pélvica total o posterior puede llevar a un período de supervivencia prolongado sin enfermedad. [1] El uso de la quimiorradiación inducida en pacientes no irradiados previamente con recurrencias pélvicas localizadas en estado avanzado (invasión de la pared pélvica, el sacro, o los órganos adyacentes), puede aumentar la posibilidad de resección permitiendo la preservación del esfínter anal.[2,3] La radioterapia intraoperatoria en aquellos pacientes con enfermedad local recurrente que hubieron recibido radiación de haz externo previamente, podrían mejorar el control local con morbilidad aceptable.[4] La presencia de hidronefrosis asociada con la recurrencia parece ser una contraindicación para la cirugía con intenciones curativas.[5] Para pacientes con metástasis limitadas del pulmón, o con metástasis tanto pulmonar como hepática, se pueden considerar para resección quirúrgica y se puede esperar una posibilidad de supervivencia de 5 años.[6-8]
La quimioterapia ha sido usada paliativamente en el cáncer recurrente del recto y en el que se encuentra en etapa IV, considerándose estándar el tratamiento a base de fluorouracilo (5-FU).[9,10] 5-FU ha mostrado ser más citotóxico y, al modularse con leucovorina,[11-17] metotrexato,[18] u otros agentes,[19-23] muestra mejores tasas de respuesta pero con efectos variables en la supervivencia. Algunos ensayos clínicos aleatorios muestran que el interferón alfa parece agregar toxicidad a la terapia de 5-FU sin contribuir ningún beneficio clínico.[24,25] Los regímenes de infusión continua de 5-FU también han dado como resultado una tasa más elevada de respuesta en algunos estudios, y un beneficio modesto en la supervivencia media.[26] Los beneficios de la infusión continua de 5-FU en comparación con regímenes de bolo han sido resumidos en un metaanálisis.[27] Regímenes orales que usan profármacos de 5-FU o inhibidores de DPD simulan farmacológicamente infusiones continuas y están bajo evaluación clínica.[28] La opción de quimioterapia a base de 5-FU para un paciente individual debe fundarse en las tasas de respuestas conocidas y en el perfil de toxicidad del régimen escogido, al igual que asuntos relacionados con en el costo y la calidad de vida.[29,30] Entre los métodos innovadores que intentan alterar los patrones de toxicidad y mejorar potencialmente los beneficios clínicos figura la terapia cronomodulada en la que se varían las dosis de fármacos durante el día para poder administrar dosis de mayor intensidad sin aumentar los efectos tóxicos.[31,32] En un metaanálisis de 1219 pacientes en estudios aleatorios en los que se a los pacientes se les asignó para recibir 5-FU con o sin leucovorina ya sea mediante infusión continua o bolo, se notó neutropenia en el 4% de los pacientes que recibieron infusión continua versus el 31% de los pacientes que recibieron bolo, y se descubrió el síndrome manos-pies en el 34% de los pacientes que recibieron infusión continua versus el 13% de los pacientes que recibieron bolo. Los demás efectos tóxicos se suscitaron con severidad y frecuencia similar, independientemente de si se uso infusión continua o bolo.[33]
El irinotecan (CPT-11) es un inhibidor de la topoisomerasa-I con una tasa de respuesta parcial de 10% a 20% en los pacientes con cáncer del recto metastásico, en los pacientes que no han recibido quimioterapia previamente y en los pacientes que están progresando con terapia de 5-FU.[34,35] Hoy día es considerado como terapia estándar en aquellos pacientes en etapa lV que no responden o progresan al 5-FU.[36]
En un par de ensayos europeos aleatorios con pacientes de cáncer colorrectal refractarios al FU-5, el CPT-11 ha sido comparado con ambos; el re-tratamiento con FU-5 y el mejor apoyo terapéutico. En ambos ensayos hubo una ventaja tanto en la calidad de vida como en la supervivencia entre los pacientes tratados con CPT-11 sobre los tratados con FU-5 o apoyo terapéutico.[37][Nivel de evidencia:
1iiA, 1iiC];[38][Nivel de evidencia: 1iiA, 1iiC]
Se diseñaron dos ensayos controlados, aleatorios, prospectivos en fase III, para evaluar la combinación de FU-5, leucovorina y CPT-11 con FU-5 y leucovorina sola. El primero de estos ensayos comparó el bolo de FU-5, leucovorina, y CPT-11, con el bolo de FU-5 y leucovorina sola y al CPT-11; el objetivo primario fue la supervivencia sin progreso de enfermedad.[39] El ensayo demostró un beneficio significativo en términos de tasas de respuestas confirmadas, tiempo transcurrido hasta el progreso del tumor y supervivencia en general.[39][Nivel de evidencia:
1iiA] El tratamiento combinado mostró respuestas confirmadas en el 39% de los pacientes en comparación con el 21% de los pacientes tratados con FU-5 y leucovorina solamente, y el 18% de los pacientes de los pacientes tratados con CPT-11. Este beneficio favoreció de manera significativa el uso de la combinación. Además, el tiempo transcurrido hasta el progreso del tumor, se prolongó de forma significativa con el uso de la combinación. (7.0 versus 4.3 meses, P=004). También la combinación mejoró la supervivencia media; la supervivencia media fue de 14.8 meses en los pacientes bajo el grupo de combinación y de 12.6 meses para pacientes bajo el FU-5 y leucovorina (P= 042).
El segundo ensayo fundamental con quimioterapia de combinación con CPT-11, comparó 2 regímenes diferentes de FU-5 de infusión y ácido folínico(ya sea AIO [Arbeitsgemeinschaft Internische Onkologie] o el régimen de deGramont).[40] Se administró CPT-11 semanal o quincenalmente acorde al horario de infusión de FU-5. Este ensayo también demostró una mejoría en cuanto a la tasa de respuesta, el tiempo transcurrido hasta el progreso del tumor y supervivencia media. En cuanto al objetivo primordial del ensayo, la supervivencia media, el grupo bajo el tratamiento combinado estuvo relacionado con una supervivencia media de 17,4 meses en comparación con 14,1 mes en el grupo de FU-5 y ácido folínico(P= .032).[40] [Nivel de evidencia: 1iiA] Un análisis combinado de la ventaja de supervivencia que hemos observado en estos dos ensayos, se presentó en la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica.[41] La supervivencia combinada de la combinación de CPT-11, FU-5, y leucovorina fue de 15,9 meses, en comparación con 13.3 meses del régimen que no contenía CPT-11 (P= .003). Esto representa un coeficiente de riesgo de supervivencia de 0.79
Otro fármaco, el Tomudex, es un inhibidor específico de la sintasa de timidilato el cual ha demostrado una actividad similar a la del bolus 5-FU y la leucovorina.[42][Nivel de evidencia: 1iiA];[43] Una variedad de fármacos se encuentran bajo evaluación para el tratamiento del cáncer del recto.[44]
El oxaliplatino solo o combinado con 5-FU y leucovorina ha mostrado resultados alentadores en pacientes de cáncer colorrectal metastásico; tanto en pacientes que habían recibido tratamiento previo como en los que no, y en pacientes refractarios al 5-FU.[45-47] Un ensayo llevado a cabo en múltiples centros, da cuenta de una tasa de respuesta del 21%, una supervivencia media sin progreso de la enfermedad de 5 meses, y una supervivencia media de 11 meses.[48] la supervivencia general a partir de la quimioterapia de primera línea fue de 19 meses. En este ensayo el oxaliplatino se administró primero, seguido de una infusión de 48 horas con FU-5, con infusiones cortas de leucovorina.
Los comités de datos y seguridad en el monitoreo de los grupos cooperativos que conducen estudios en los que se compara que tan valioso es el 5- FU/leucovorina/CPT-11 con 5-FU/leucovorina en el entorno adyuvante y a 5- FU/leucovorina/oxaliplatino o oxaliplatino/CPT-11 en el entorno de enfermedad avanzada, ha suspendido el registro de nuevos pacientes en estos ensayos debido al inesperado aumento en la tasa de mortalidad en el grupo de 5-FU/leucovorina/CPT-11.[49] Este régimen de 3 fármacos parece ser más tóxico de lo que se había informado inicialmente. La mayor parte de los decesos ocurridos en ambos estudios se presentaron en los primeros 60 días, generalmente durante el primer ciclo de quimioterapia. Esto podría implicar una mayor sensibilidad en una minoría de los pacientes, posiblemente con base en diferencias genéticas en los pasos claves en la activación/desactivación metabólica del irinotecan, 5-FU, o ambos agentes. Análisis adicionales podrían proveer cierta guía en el ajuste de las dosis para el ciclo inicial, la selección de pacientes o ambos. Por el momento, el uso de este régimen debe estar acompañado de una atención cuidadosa a las primeras señales de diarrea, deshidratación, neutropenia, u otros efectos tóxicos, sobre todo durante el primer ciclo de quimioterapia.
Opciones de tratamiento estándar:
1. La resección del cáncer rectal que recurre localmente puede ser paliativa o
curativa en pacientes seleccionados.[50]
2. La resección de metástasis hepáticas en pacientes seleccionados (la tasa de
curación a 5 años con resección de metástasis solitarias excede el
20%).[37,51-56]
3. Resección de metástasis aisladas pulmonares u ováricas.
4. Radioterapia paliativa.[38]
5. Quimioterapia paliativa.[4,11-15,19,57]
6. Quimiorradiación paliativa.
7. Colocación endoscópica de férula para eliminar la obstrucción a manera de
paliativo.[58]
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