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Los linfomas no Hodgkins (NHL, siglas en inglés) constituyen un grupo heterogéneo de malignidades linfoproliferativas que tienen diferentes modelos de comportamiento y diversas respuestas al tratamiento. [1]
Al igual que la enfermedad de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin (NHL) se origina generalmente en los tejidos linfoides y puede diseminarse a otros órganos. Sin embargo, el NHL es mucho menos previsible que la enfermedad de Hodgkin y tiene una mayor predilección por diseminarse a sitios extraganglionares. El pronóstico depende del tipo histológico, la etapa y el tratamiento.
Los NHL se pueden dividir en dos grupos de acuerdo a sus pronósticos: los linfomas indolentes y los linfomas agresivos. Los tipos indolentes de NHL tienen un pronóstico relativamente bueno, con supervivencia mediana de hasta 10 años, pero generalmente no son curables en sus etapas clínicas avanzadas. Las primeras etapas (I y II) del NHL indolente pueden tratarse eficazmente con radioterapia sola. La mayoría de los tipos indolentes son ganglionares (o foliculares) en morfología. Los tipos agresivos de NHL tienen una historia clínica natural más corta, pero un número significativo de estos pacientes puede curarse con regímenes agresivos de quimioterapia en combinación. En general, con tratamientos modernos para pacientes con NHL, la supervivencia general a 5 años es aproximadamente de 50% a 60%. Entre 30% y 60% de los pacientes con NHL agresivo pueden curarse. La gran mayoría de recaídas ocurre en los primeros 2 años después de administrada la terapia. El riesgo de recaída tardía es mayor en los pacientes con una histología divergente tanto de enfermedad indolente como agresiva. [2]
Mientras que el NHL indolente es sensible a la radioterapia y a la quimioterapia, por lo general se observa una tasa continua de recaída en las etapas más avanzadas. Sin embargo, los pacientes a menudo pueden volver a tratarse con bastante éxito mientras que la histología de la enfermedad permanezca de bajo grado. Los pacientes cuyo linfoma no-Hodgkiniano se presenta en forma agresiva o se vuelve agresivo, pueden tener remisiones completas sostenidas con regímenes de quimioterapia en combinación o con consolidación agresiva por medio de apoyo de células medulares o de células madres. [3,4]
Las técnicas de radiación difieren un poco de las usadas en el tratamiento para la enfermedad de Hodgkin. La dosis de radiación oscila generalmente de 2500 a 5000 cGy según tipo histológico del linfoma, la etapa y condición general del paciente, la meta del tratamiento (curativa o paliativa), la proximidad de órganos sensitivos adyacentes y si el paciente se está tratando con radioterapia sola o en combinación con quimioterapia. El tratamiento con radioterapia requiere el uso de aceleradores lineales con una potencia de 4 a 15 MV y simuladores de planificación del tratamiento. Los simuladores se usan para obtener radiografías detalladas del paciente en la posición de tratamiento de modo que se pueda ajustar los campos de radiación a la anatomía del paciente y se pueda fabricar bloques protectores individualmente configurados para proteger los tejidos normales de cada paciente. Los campos de tratamiento radiactivo se ajustan a cada paciente individual y se suelen limitar a las regiones comprometidas o extenderse a sitios adyacentes inmediatos. Dado el modelo de presentación y recaída de la enfermedad, podría necesitarse incluir en el tratamiento sitios poco comunes como el anillo de Waldeyer, los ganglios epitrocleares y los mesentéricos. Sin embargo, la morbilidad asociada con el tratamiento tiene que tomarse en cuenta concienzudamente. La mayoría de los pacientes que reciben radiación se tratan generalmente en un solo lado del diafragma. Las presentaciones localizadas de NHL extraganglionares pueden tratarse con técnicas del campo implicado con un éxito significativo (>50%).
En pacientes asintomáticos con formas indolentes de NHL avanzado, el tratamiento puede diferirse hasta que el paciente se torne sintomático a medida que la enfermedad progresa. Cuando el tratamiento es diferido, el curso clínico de pacientes con NHL indolente varía; se requiere observación frecuente y cuidadosa de manera que pueda iniciarse un tratamiento eficaz cuando el curso clínico de la enfermedad se acelere. Algunos pacientes presentan un curso indolente prolongado, mientras que otros presentan una enfermedad que evoluciona rápidamente en tipos más agresivos de NHL que requieren tratamiento inmediato.
Se está observando cada vez más linfomas agresivos en pacientes VIH positivos; el tratamiento de estos pacientes requiere consideración especial (Para mayor información, ver el sumario del PDQ sobre el tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA.)
Históricamente, el tratamiento uniforme de pacientes con linfoma no Hodgkin (NHL) ha sido impedido por la falta de un sistema uniforme de clasificación. En 1982, se publicó los resultados de un estudio de consenso bajo el nombre de Formulación de Trabajo. [3] La Formulación de Trabajo combinó los resultados de seis sistemas importantes de clasificación en una sola clasificación. Esto permitió la comparación de estudios de diferentes instituciones y países. La Clasificación de Rappaport, que también aparece a continuación, ya no se usa.
-- Formulación de trabajo --[3] -- Clasificación de Rappaport --
Bajo grado
A. linfocítico pequeño, compatible con linfocítico bien diferenciado
leucemia linfocítica crónica (SL difuso, (DLWD, por sus
por sus siglas en inglés) siglas en inglés)
B. folicular, predominantemente de células linfocítico mal diferenciado
hendidas pequeñas (FSC, por sus siglas nodular (NLPD, siglas en
en inglés) inglés)
C. folicular mixto, de células hendidas mixto, linfocítico e
pequeñas y células grandes (FM, histiocítico, nodular (NM,
siglas en inglés), siglas en inglés)
Grado intermedio
D. folicular, predominantemente de células histiocítico nodular
grandes (FL, siglas en inglés) (NH, siglas en inglés)
E. de células hendidas pequeñas, difuso linfocítico mal diferenciado
(DSC, siglas en inglés) difuso (DLDP, siglas en
inglés)
F. mixto difuso, de células pequeñas y mixto, linfocítico e
grandes (DM, siglas en inglés) histiocítico, difuso (DM,
siglas en inglés)
G. de células hendidas grandes histiocítico difuso (DH, siglas
o células no hendidas, difuso en inglés)
(DL, siglas en inglés)
Alto grado
H. inmunoblástico, de células grandes histiocítico difuso (DH,
(IBL, siglas en inglés) siglas en inglés)
I. linfoblástico, de células convolutas linfoblástico difuso (DL,
o no convolutas (LL, siglas en inglés) siglas en inglés)
J. de células no hendidas pequeñas, indiferenciado difuso,
de Burkitt o no de Burkitt (SNC, de Burkitt o no de Burkitt (DU,
siglas en inglés) Siglas en inglés)
Según se ha ido entendiendo mejor el NHL y su diagnóstico histopatológico ha llegado a ser más sofisticado con el uso de técnicas genéticas e inmunológicas, se ha descrito un cierto número de entidades patológicas nuevas. [4] Además, ha cambiado la manera de entender y de tratar muchos de los subtipos patológicos descritos anteriormente. Como resultado, la Formulación de Trabajo se ha vuelto obsoleta y menos útil para los clínicos y patólogos. Es por eso que patólogos europeos y americanos han propuesto una nueva clasificación, la Clasificación de linfomas europeo-americana revisada (REAL, por sus siglas en ingles). [5-8] Desde 1995 los miembros de las sociedades europeas y norteamericanas de hematopatología han estado colaborando en la elaboración de una nueva clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que representa una versión actualizada del sistema REAL. [9-11]
La modificación de la clasificación REAL por la OMS reconoce 3 categorías principales de malignidades linfoides basándose en la morfología y el linaje celular: neoplasmas de células B, neoplasmas de sellas T y células mortíferas naturales (MN), y linfoma de Hodgkiniano. Tanto los linfomas como las leucemias linfoides caen bajo esta clasificación porque tanto las fases sólidas como las circulantes se encuentran en muchos neoplasmas linfoides y la distinción entre ambos es artificial. Por ejemplo, la leucemia linfocítica crónica de células B y el linfoma linfocítico pequeño de células B no son más que diferentes manifestaciones del mismo neoplasma como lo son los linfomas linfoblásticos y las leucemias linfocíticas agudas. de células grandes, tipo sistémico primario. Dentro de las categorías de células B y células T, se reconocen 2 subdivisiones: neoplasmas precursores que corresponden a las etapas más tempranas de diferenciación y neoplasmas maduros diferenciados. [9- 11]
II. Neoplasma periférico de células B
II. Neoplasma periférico de células T y de células MN
II. Linfoma de Hodgkin clásico
I. Trastornos de células plasmáticas (Si desea más información, consulte el
sumario del PDQ sobre el Tratamiento del mieloma múltiple y otros neoplasmas
de células plasmáticas.)
El linfoma linfoplasmacítico está generalmente asociado con una paraproteína sérica monoclonal de tipo inmunoglobulina M (macroglobulinemia de Waldenstron). [16,17] La mayoría de los pacientes tienen complicaciones de la médula ósea, los ganglios linfáticos y el bazo, y algunos pacientes pueden desarrollar el síndrome de hiperviscosidad. Otros linfomas también pueden estar asociados con las paraproteínas séricas. El manejo del linfoma linfoplasmacítico es similar al de otros linfomas de bajo grado, especialmente el linfoma linfocítico pequeño difuso y la leucemia linfocítica crónica.[17-19] Si la viscosidad relativa al agua es mayor de 4, el paciente podría estar presentando manifestaciones de hiperviscocidad. La plasmaféresis es útil en caso de síntomas agudos temporales (como la retinopatía, enfermedad congestiva cardiaca y trastornos del SNC), pero debe ser combinado con la quimioterapia para obtener un control más prolongado de la enfermedad. Los pacientes sintomáticos con viscosidad sérica de 4 o menos generalmente se les inicia directamente con un régimen quimioterapéutico. Es posible que se requiera de terapia para corregir la anemia hemolítica en pacientes que presentan la enfermedad crónica por aglutinina de frío crónica el clorambucilo con o sin prednisona, es lo fundamental. Ocasionalmente se requiere de una habitación caliente para aquellos pacientes cuyas aglutininas de frío se activan aun por pequeñas reducciones de temperatura. Se puede vigilar a los pacientes asintomáticos para descubrir cualquier evidencia de progresión de la enfermedad sin que haya necesidad de administrar quimioterapia inmediatamente. Los análogos del nucleósido clorodeoxiadenosina-2 y fludarabina han mostrado una significativa actividad en pacientes con linfoma linfoplasmacítico que no habían sido previamente tratados. [20-22] Los agentes alquilantes solos y la quimioterapia de combinación también son regímenes activos. [23,24] También el interferón alfa ha mostrado cierta actividad en esta enfermedad, en contraste con la respuesta precaria de pacientes con mieloma múltiple. [25] Está bajo evaluación clínica la terapia mileoablativa con apoyo hematopoyético autólogo de células madres. [26,27], El anticuerpo monoclonal antiCD20, rituximab, es activo en 30% de los pacientes que han recibido tratamiento previo [28]
Los linfomas de zona marginal fueron previamente incluidos entre los linfomas linfocíticos pequeños difusos. Cuando los linfomas de zona marginal implican a los ganglios, se llaman linfomas de células B monocitoides, y cuando implican a sitios extranodales (región gastrointestinal, tiroides, pulmón, seno y piel), se llaman linfomas de tejido linfático asociado con la mucosa (MALT pos sus siglas en inglés). [4,29-36] Muchos pacientes tienen una historia de enfermedad autoinmune, tal como la tiroiditis de Hashimoto, el síndrome de Sjogren o de gastritis Helicobacter. La mayoría de los pacientes se presenta con enfermedad extraganglionar en etapa I ó II, que está más frecuentemente en el estómago. El tratamiento de la infección Helicobacter pilori puede resolver muchos casos de complicación gástrica localizada. [36-41] Después de un régimen antibiótico regular, el 50% de los pacientes muestran resolución del MALT gástrico en endoscopia hecha después de tres meses. Otros pacientes pueden resolver después de 12 a 18 meses de observación. La mitad de los pacientes que alcanzaron una remisión total muestran una monoclonalidad en un arreglo de la cadena pesada de inmunoglobulina en biopsias del estómago que se llevaron acabo 2 a 4 años después. [42] Se desconoce la implicación clínica de este hallazgo. Los pacientes cuya enfermedad progresa se tratan con radioterapia, [43,44] cirugía (gastrectomía total o parcial más radioterapia), [45] quimioterapia [34] o una terapia de modalidad combinada. [46] La ultrasonografía endoscópica puede ayudar al seguimiento de la respuesta en estos pacientes. [47] La complicación localizada de otros sitios se puede tratar con radiación o cirugía. [44] Cuando se disemina a otros ganglios linfáticos, a la médula ósea o a la sangre, esta entidad se comporta como otros linfomas de bajo grado. [35] Los linfomas de células B grandes de los sitios MALT se clasifican y se tratan como linfomas de células grandes difusos. Una serie pequeña, retrospectiva, informa de remisiones completas durables después de llevarse a cabo un tratamiento contra el Helicobacter pilori en pacientes con linfoma agresivo.[48] La enfermedad conocida por varios nombres como "linfoma abdominal Mediterráneo", "enfermedad de cadena pesada" o "enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (IPSID)", que ocurre en los adultos jóvenes en los países del Mediterráneo oriental probablemente es otra versión del linfoma MALT que responde a antibióticos en sus etapas iniciales. [49]
El linfoma esplénico de zona marginal es un linfoma indolente que está marcado por esplenomegalia masiva y complicación periférica de sangre y médula ósea, generalmente sin adenopatía. [50,51] Este tipo de linfoma es también conocido como linfoma esplénico con linfocitos vellosos, una variante poco común de la leucemia linfocítica crónica de células B. La esplenectomía puede dar por resultado una remisión prolongada. El manejo es similar al de otros linfomas de bajo grado, pero este linfoma no responde tan bien a la quimioterapia que, por lo general, resulta eficaz contra la leucemia linfocítica crónica. [52-55]
El linfoma primario anaplásico, cutáneo de células grandes se presenta en la piel solamente sin que haya enfermedad linfoproliferativa previa ni sitios extracutáneos de complicación. [56,57] Estos pacientes abarcan un espectro que oscila de papulosis linfomatoide en el extremo clínicamente benigno, marcado por nódulos localizados que pueden tener regresión espontánea, hasta enfermedad progresiva y sistémica que requiera quimioterapia agresiva de combinación basada en doxorrubicina. Este espectro ha sido llamado trastorno cutáneo primario linfoproliferativo de células T y CD30 positivo. Pacientes que presentan una enfermedad localizada normalmente reciben radioterapia. En caso que implique una mayor propagación se trata ya sea mediante la observación o la quimioterapia combinada con base en la doxorubicina. [56,57]
(Para obtener más información, consulte el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica; el Tratamiento de la Micosis fungoides o síndrome de Sézary y el Tratamiento de la leucemia de células pilosas; y el Tratamiento de la enfermedad de Hodgkin en adultos [si se trata del linfoma de Hodgkin predominante en linfocitos]).
Los linfomas anaplásicos de células grandes pueden ser confundidos con carcinomas y están asociados con el antígeno Ki-1 (CD30). Estos linfomas son generalmente de origen de células T y a menudo presentan enfermedad extranodal, especialmente de la piel. Los pacientes con estos linfomas son tratados, por lo general, de la misma manera que aquellos con linfomas de células grandes difusos y tienen un pronóstico tan bueno como el de pacientes en etapas similares. [65,66] El linfoma anaplásico de células grandes en los niños suele caracterizarse por enfermedad sistémica y cutánea, con altas tasas de respuesta y buena supervivencia global con quimioterapia de combinación basada en la doxorrubicina. [65,66]
La historia natural del linfoma folicular de célula grande sigue siendo polémica. [67] Mientras que hay acuerdo acerca del número significativo de supervivientes sin enfermedad a largo plazo que recibieron tratamiento cuando la enfermedad estaba en la etapa inicial, la curabilidad de pacientes con enfermedad avanzada (etapas III y IV) permanece incierta. Algunos grupos dan cuenta de una tasa continua de recaída similar a la de otros linfomas foliculares (una característica del linfoma indolente). [68] Otros investigadores informan de una estabilización en la falta de progresión a los niveles esperados de un linfoma agresivo (40% a 10 años).[69,70] Esta discrepancia se puede deber a variaciones en la clasificación histológica entre instituciones y a la rareza de pacientes con linfoma folicular de célula grande. El tratamiento para estos pacientes se parece más al tratamiento del NHL agresivo que al del NHL indolente. En respaldo a este enfoque, el tratamiento con quimioterapia de alta dosis y el transplante autólogo hematopoyético periférico de células madres, muestran el mismo potencial curativo en pacientes con linfoma folicular de células grandes que sufre una recidiva, que en los pacientes con linfoma de células grandes difusas con recidiva. [71][Nivel de evidencia: 3iiiA]
El linfoma y la leucemia de células T en adultos son causados por infección con el retrovirus linfotrópico humano de células T tipo I, y con frecuencia se asocia con la hipercalcemia, células leucémicas circulantes, complicación ósea y cutánea, un curso progresivo rápido y una respuesta precaria a la quimioterapia. [72] La combinación de zidovudina e interferón alfa tiene actividad contra el linfoma y la leucemia de células T en adultos, incluso para los pacientes que no tuvieron éxito con terapia citotóxica previa. Se observan remisiones duraderas en dos tercios de los pacientes que presentan la enfermedad y son tratados con esta combinación, pero la tasa de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo todavía no se conoce. [73,74]
La linfomatosis intravascular se caracteriza por linfoma de células grandes limitado al lumen intravascular; si se usa la quimioterapia en combinación agresiva, el pronóstico es similar al de presentaciones más convencionales. [75] Los órganos que se ven afectados más comúnmente por la linfomatosis intravascular son el cerebro, los riñones, los pulmones y la piel.
Al linfoma angioinmunoblástico de células T se le llamaba antes linfoadenopatía angioinmunoblástica con disproteinemia (LAID). Caracterizada por el reordenamiento clonal del gen receptor de células T, esta entidad se maneja como un linfoma de célula grande difuso. [76-78] Los pacientes que tienen linfadenopatía profunda presentan fiebre, sudación nocturna, pérdida de peso, erupción de la piel, una prueba de Coombs positiva e hipergammaglobulinemia policlonal. Frecuentemente las infecciones oportunistas se deben a una inmunodeficiencia subyacente. Se recomienda la quimioterapia en combinación basada en la doxorrubicina al igual que para otros linfomas agresivos. [76] Solamente se ha observado remisiones espontáneas ocasionales y respuestas prolongadas a los esteroides. Unos cuantos pacientes pueden progresar a un linfoma de células B grandes difuso de reacción positiva al virus Epstein-Barr (EBV por sus siglas en inglés). [79]
El linfoma extranodal de células MN y de células T (tipo nasal) es un linfoma agresivo caracterizado por una extensa necrosis y angioinvasión, que se presenta con mayor frecuencia en sitios extraganglionares, especialmente en la región de los senos nasales y paranasales. [80-85] Entre los otros sitios extraganglionares figuran el paladar, la tráquea, la piel y la región gastrointestinal. Puede ocurrir el síndrome hemofagocítico; históricamente estos tumores se consideraban parte del "granuloma mortal de la línea media". En la mayoría de los casos, los genomas EBV se pueden detectar en las células tumorales y el análisis inmunofenotípico resultó positivo a CD56. Los casos que tienen complicación de la sangre y la médula se consideran leucemia de células NK. El mayor riesgo de complicación del SNC y de recurrencia local ha llevado a que, además de la quimioterapia de combinación a base de doxorrubicina, se recomiende radioterapia local, muchas veces antes de empezar la quimioterapia, y profilaxis intratecal o irradiación profiláctica craneal o ambas. [81,85,86] El curso tan agresivo y la respuesta precaria y corta supervivencia con las terapias estándar, han llevado a algunos investigadores a recomendar la consolidación de transplante de médula ósea o de células madres periféricas. [82-84] El linfoma NK\T-cell que se presenta solo en la piel, tiene un pronóstico más favorable, sobre todo en pacientes con coexpresión del CD30 con CD56.[87]
La granulomatosis linfomatoide es un linfoma de células B grandes positivo al EBV con antecedentes predominantemente de células T.[88,89] La histología muestra asociación con angioinvasión y vasculitis, las cuales se manifiestan generalmente como lesiones pulmonares o complicación del seno paranasal. Los pacientes se manejan como otros con linfoma de células grandes difuso, y requieren quimioterapia de combinación a base de doxorrubicina.
El linfoma intestinal de células T de tipo enteropático afecta al intestino delgado de pacientes con enteropatía por gluten (Esprue celiaco). [90,91] Como una dieta sin gluten evita la formación de linfomas, los pacientes diagnosticados con esprue celíaco en la niñez pocas veces desarrollan linfomas. El diagnóstico de la enfermedad celíaca suele hacerse al encontrar una atrofia vellosa en el intestino resecado. Con frecuencia requiere cirugía para hacer el diagnóstico y para evitar perforación durante la terapia. El tratamiento consiste en quimioterapia en combinación a base de doxorrubicina, pero la tasa de recaída parece ser más alta que la del linfoma de células grandes difuso en la misma etapa. Entre las complicaciones del tratamiento se encuentran el hemorragia gastrointestinal, pequeña perforación intestinal, fistulas enterocólicas; a menudo los pacientes requieren de una nutrición. En el momento de la recaída se observa perforaciones multifocales del intestino y complicación visceral abdominal. La terapia de dosificación alta de rescate con células madres hematopoyéticas se ha administrado durante la primera remisión o en el momento de la recaída. [91] No hay indicación de esta estrategia.
El linfoma mediastínico primario (tímico) de células B grandes es un subtipo del linfoma de células grandes difuso caracterizado por una fibrosis significativa en histología. [92-98] Los pacientes suelen ser mujeres jóvenes (edad mediana de 30-40). Los pacientes se presentan con una masa mediastínica anterior localmente invasora que puede ocasionar síntomas respiratorios o síndrome de la vena cava superior. La terapia y el pronóstico son los mismos que para otros pacientes con linfoma de células grandes difuso en la misma etapa, excepto para los pacientes con efusión pleural que tienen un pronóstico extremadamente malo (supervivencia sin progresión menor de 20%), ya sea citológicamente positiva o negativa la efusión. La terapia de dosificación alta de rescate con células madres hematopoyéticas se ha administrado a estos pacientes que presentaron un pronóstico precario. No hay indicación de esta estrategia. [98]
Los pacientes con linfoma periférico de células T tienen linfoma de células grandes difuso o linfoma de células mezcladas difuso que expresa el fenotipo de superficie de célula de una célula T postímica (o periférica) expresando CD4 o CD8, pero no las dos juntas. [99-102] El linfoma periférico de células T comprende un grupo de linfomas glandulares de células T heterogéneos que requerirán descripción en el futuro. Esto incluye el llamado linfoma de Lennert, un linfoma de células T mixtas con preponderancia de células linfoepitelioides. La mayoría de los investigadores dan cuenta de respuestas y tasas de supervivencia peores que para los linfomas agresivos de células B en la misma etapa [100,101,103,104], mientras que otros investigadores no han observado diferencia significativa. [102,105] La terapia consta de quimioterapia en combinación a base de doxorrubicina para linfomas de células B grandes difusos. La mayoría de los pacientes se presentan con factores pronósticos múltiples adversos (edad mayor, estado IV, múltiples sitios extranodales, LDH elevado) y estos pacientes tienen una baja supervivencia global sin recaída a los 5 años (<20%). [105] Quimioterapia de dosificación alta con células madres hematopoyéticas se ha administrado a aquellos pacientes con linfoma periferal de células T en etapa avanzada. No hay indicación de esta estrategia. [106] Un tipo poco común de linfoma periférico de células T que ocurre en hombres jóvenes, linfoma de células T hepatosplénico, parece estar localizado en los sinusoides hepáticos y esplénicos, con expresión de superficie de célula del receptor de células T gamma y delta. [107-109] Otra variante, el linfoma de células T subcutáneo, tipo paniculitis, esta localizada en el tejido subcutáneo asociado con el síndrome hemofagocítico. [110-112] Estas entidades tienen un pronóstico extremadamente precario junto con un curso de tratamiento extremadamente agresivo y son tratadas con el mismo paradigma que el grupo de alto riesgo con linfoma de células grandes difuso.
El linfoma de células de manto se encuentra en los ganglios linfáticos, el bazo, la médula ósea, la sangre y a veces en el sistema gastrointestinal (poliposis linfomatosa).[4,113-115] El linfoma de células de manto se caracteriza por células B de manto folicular CD5 positivas, desplazamiento de los cromosomas 11 y 14, y sobreexpresión de la proteína ciclina D1. [116] Como los linfomas de bajo grado, el linfoma de células de manto parece incurable con quimioterapia a base de antraciclina y ocurre en pacientes más viejos con enfermedad generalmente asintomática en etapa avanzada. [117] Sin embargo, la supervivencia media es significativamente más corta (3-5 años) que la de otros linfomas y esta histología se considera ahora como linfoma agresivo. [118] El patrón difuso y una variante blastoide tienen un curso agresivo con supervivencia corta, mientras que el tipo de zona de manto puede tener un curso más indolente. [29,119] No se sabe bien cuál es la estrategia quimioterapéutica que ofrece la mejor supervivencia a largo plazo en esta entidad clinicopatológica: una de sus características comunes es que es refractaria a la quimioterapia. [115,118,120-122] Muchos investigadores están explorando la terapia de altas dosis con apoyo de células madre y medular o el uso de interferón o anticuerpos antiCD20 después de la quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona). [115,122-125]
El linfoma linfoblástico (precursor de células T) es una forma muy agresiva de linfoma no Hodgkin NHL. Ocurre con frecuencia, pero no exclusivamente, en pacientes jóvenes. [126] Se asocia comúnmente con masas mediastínicas grandes y tiene una gran predilección por diseminarse a la médula ósea y al sistema nervioso central (SNC). El tratamiento suele ser similar al de la leucemia linfoblástica aguda (ALL por sus siglas en inglés). La quimioterapia en combinación intensiva con transplante de médula ósea o sin él es el tratamiento normal para este tipo histológico agresivo de NHL. [127,128] A veces se usa irradiación de las áreas de masas voluminosas de tumor. Como estas formas de NHL tienden a progresar tan rápidamente, la quimioterapia en combinación se instituye enseguida que el diagnóstico ha sido confirmado. Una revisión cuidadosa de los especímenes patológicos, del aspirado de médula ósea y del espécimen de biopsia, la citología del líquido cefalorraquídeo y un marcador de linfocito constituyen los aspectos más importantes del proceder diagnóstico y de clasificación antes del tratamiento. (Para mayor información ver el sumario del PDQ sobre la leucemia linfoblástica aguda (ALL)en adultos.)
El linfoma de Burkitt y el linfoma de células pequeñas no hendidas difuso suele presentarse en pacientes jóvenes y representa el tipo más común de linfoma no Hodgkin pediátrico. [129] Estos agresivos linfomas extraganglionares de células B se caracterizan por la desplazamiento y el desarreglo del gen c-myc del cromosoma 8. Un subgrupo de pacientes con desplazamiento doble del c-myc y del bcl-2 parecen tener resultados extremadamente precarios a pesar del empleo de terapia agresiva (5 meses de supervivencia general). [130][Nivel de evidencia: 3iiiA] En algunos pacientes con células B mayores, hay un solapado morfológico con el linfoma difuso de células B grandes. Estos linfomas de células grandes semejantes al de Burkitt muestran una desreglación c-myc y tasas extremadamente altas de proliferación como se espera del linfoma clásico de Burkitt. [10] Los casos endémicos, generalmente de frica, afectan los huesos faciales o la quijada de los niños, y contienen más que nada genomas EBV. Casos esporádicos suelen afectar el sistema gastrointestinal, los ovarios o los riñones. Los pacientes presentan tumores de crecimiento rápido y un alto nivel de lactato sérico deshidrogenasa, pero se pueden curar con quimioterapia de combinación intensiva a base de doxorrubicina. El linfoma de Burkitt y el linfoma de células no hendidas pequeñas difuso suelen tratarse con regímenes de muchos fármacos agresivos similares a los que se usan para tratar los linfomas agresivos en etapa avanzada (células grandes difuso). [131-134] La quimioterapia agresiva en combinación similar a la que se usa para tratar el linfoma de Burkitt infantil ha sido descrita y ha resultado muy exitosa en pacientes adultos, dando como resultado que más del 60% de los pacientes con enfermedad en etapa avanzada no tengan enfermedad a los 5 años. [135-139] Aspectos de un pronóstico desfavorable incluyen enfermedad abdominal voluminosa y un alto nivel de deshidrogenasa láctica sérica. En algunas instituciones, el tratamiento incluye el uso de un transplante consolidante de médula ósea. [140,141] Los pacientes que padecen del linfoma de Burkitt tienen entre un 20% y un 30% de probabilidad de tener complicación del SNC en su vida. Se requiere la profilaxis con quimioterapia intratecal como parte de la terapia de inicial. (Para obtener más información, ver el sumario del PDQ sobre el tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) y los linfomas relacionados con el SIDA.)
Los pacientes que reciben transplantes de corazón, pulmón, hígado o riñón suelen requerir inmunosupresión el resto de su vida. Esto puede causar para entre 1% y 3% de estos pacientes un trastorno linfoproliferativo de postransplante (PTLD por sus siglas en inglés) que aparece en la forma de linfoma agresivo. [142] Un patólogo puede distinguir entre una hiperplasia policlonal de células B y un linfoma monoclonal de células B; ambos están asociados casi siempre con el virus de Epstein-Barr (EBV por sus siglas en inglés).[143] Un estatus de rendimiento precario y múltiples sitios de la enfermedad son factores de pronóstico precario de PTLD. [144] En algunos casos, generalmente en las formas policlonales de la enfermedad, la suspensión del tratamiento inmunosupresivo resulta en la erradicación del linfoma. [145] Cuando esto no es exitoso o no es conveniente, se debe considerar un ensayo con rituximab, con remisiones duraderas en aproximadamente un 60% de los pacientes y un perfil de toxicidad favorable. [146] Algunas veces se ha usado una combinación de aciclovir e interferón alfa. [142,147] Si estas medidas fallan, entonces se recomienda la quimioterapia en combinación basada en doxorrubicina, aunque la mayoría de los pacientes pueden evitar la terapia citotóxica. [148] Las presentaciones localizadas pueden ser controladas con cirugía o con radioterapia sola. Estas lesiones de masas localizadas, que pueden crecer durante un período de meses, con frecuencia son fenotípicamente policlonales y tienden a ocurrir unas cuantas semanas o meses después del transplante. [143] La enfermedad multifocal y rápidamente progresiva ocurre más tarde después del transplante (más de un año)y generalmente es fenotípicamente monoclonal y relacionada con EBV.[149] Estos pacientes podrían tener una remisión durable usando un régimen de quimioterapia estándar para el linfoma agresivo[149-151] Los trastornos linfoproliferativos que resultan EBV negativos después del transplante, ocurren de forma tardía (una media de 5 años postransplante) y tienen un pronóstico particularmente precario. [152] Se obtuvo una respuesta clínica sostenida cuando se usó inmunotoxina (antígeno de superficie de células B antiCD22 ligado con ricina, una toxina vegetal) después del fracaso de la quimioterapia. [153] También se encuentra bajo evaluación clínica un anticuerpo monoclonal de anti-interleucina 6. [154]
Los linfomas histiocítico verdaderos son unos tumores muy raros que muestran diferenciación histiocítica y expresan marcadores histiocítico en la ausencia de marcadores inmunitarios de linaje específico de células B o T.[155,156] Debe tenerse cuidado con las pruebas inmunofenotípicas para excluir linfomas anaplásicos de células grandes o síndromes hemofagocíticos debidos a infecciones virales, especialmente el virus de Epstein-Barr (EBV). La terapia imita el tratamiento del linfoma de células grandes difuso en una etapa comparable, pero el método óptimo aún está por definirse.
El linfoma de efusión primario se presenta exclusivamente o principalmente en las cavidades pleurales, pericárdicas o abdominales en la ausencia de una masa de tumor identificable. [157] Los pacientes suelen ser VIH seropositivos, y el tumor contiene por lo general un herpes virus asociado con el sarcoma de Kaposi/ herpesvirus humano 8. La terapia suele seguir el patrón del tratamiento de linfomas de células grandes difuso en etapa comparable, pero el pronóstico es extremadamente precario.
La mayoría de los pacientes con NHL presentan enfermedad avanzada (etapa III ó IV) que a menudo puede identificarse con procedimientos limitados de clasificación como una CT y biopsias de la médula ósea y de otros sitios de complicación accesibles. La biopsia laparoscópica o la laparotomía no son necesarias para la clasificación, pero puede ser necesaria para establecer un diagnóstico o tipo histológico.[1] La tomografía de emisión de positrones (PET por sus siglas en inglés) junto con fluorina-18-fluorodeoxiglucosa se puede utilizar en el estadeaje inicial y para seguimiento después de la terapia como suplemento de la tomografía computarizada. [2]
La designación "E" se usa cuando las malignidades linfoideas extraganglionares surgen en tejidos separados, pero cercanos, de los conglomerados linfáticos principales. La etapa IV se refiere a la enfermedad que está difusamente diseminada por todo un sitio extraganglionar, como el hígado. Si se ha documentado prueba patológica de la complicación de uno o más sitios extralinfáticos, se indica el símbolo del sitio complicado, seguido por un signo de más (+).
Los sitios se identifican con la siguiente notación (las siglas a continuación
corresponden a las palabras en inglés):
N = ganglios H = hígado L = pulmón M = médula ósea
S = bazo P = pleura O = hueso D = piel
La práctica actual asigna una etapa clínica (CS, siglas en inglés) basada en los resultados de la evaluación clínica y una etapa patológica (PS, siglas en inglés) basada en los resultados de procedimientos invasores más allá de la biopsia inicial.
Por ejemplo, en una biopsia percutánea, podría encontrarse que un paciente con adenopatía inguinal y un linfangiograma positivo sin síntomas sistémicos tiene complicación del hígado y de la médula ósea. La etapa precisa de dicho paciente sería CS IIA, PS IVA(H+) (M+). Varios otros factores no incluidos en el sistema anterior de clasificación son importantes para la clasificación y el pronóstico de los pacientes con NHL. Estos factores incluyen edad, nivel de funcionamiento, tamaño tumoral, valores de deshidrogenasa láctica (LDH, siglas en inglés) y número de sitios extraganglionares. Para identificar subgrupos de pacientes con más probabilidad de recidiva, se compiló un índice internacional de 2.031 pacientes con NHL agresivo. [5] Después de recibir la validación de parte de varios centros del cáncer, los grupos cooperativos más importantes han usado este índice en el diseño de nuevas pruebas clínicas. El modelo tiene una aplicación simple, reproducible y predice los resultados aun después de que los pacientes han logrado una remisión completa. El modelo identifica cinco factores de riesgo significativos en el pronóstico de supervivencia general; edad (<60 años contra >60), deshidrogenasa láctica sérica (normal contra elevada), nivel de funcionamiento (0 ó 1 contra 2-4), etapa (I ó II contra III ó IV) y complicación de sitio extraganglionar (0 ó 1 contra 2-4). Los pacientes con dos o más factores de riesgo tienen menos del 50% de posibilidad de supervivencia general y sin recaída a 5 años. Este estudio también identifica pacientes con alto riesgo de recaída basado en sitios específicos de complicación: incluso la médula ósea, el sistema nervioso central, el hígado, los pulmones y el bazo. Los pacientes con alto riesgo de recaída pueden beneficiarse de la terapia de consolidación y otros métodos bajo evaluación clínica. [5]
Aunque el tratamiento estándar para pacientes con linfomas puede curar una fracción significativa, se está llevando a cabo numerosas pruebas clínicas que exploran mejoras en el tratamiento. Los pacientes deben ser incluidos en estos estudios en la medida que sea posible. Se han indicado lineamientos estandarizados en la evaluación de la respuesta para ser usados en los ensayos clínicos. [1]
Se han observado efectos tardíos del tratamiento para el NHL. Se le ha relacionado la irradiación pélvica y dosis acumulativas grandes de ciclofosfamida con un alto riesgo de infertilidad permanente. [2] Hasta por 2 décadas después del diagnóstico, los pacientes tienen un riesgo elevado significativo de contraer un segundo cáncer primario, especialmente del pulmón, del cerebro, del riñón, de la vejiga, melanoma, enfermedad de Hodgkin o leucemia no linfocítica aguda. [3] La disfunción ventricular izquierda fue uno de los efectos tardíos más significativos que se identificaron en 8 de los 57 pacientes de NHL que sobrevivieron por largo tiempo, y quienes recibieron más de 200 miligramos por metro cuadrado de doxorrubicina. [4] El síndrome mielodisplásico y la leucemia mielógena aguda son complicaciones tardías de la terapia mieloablativa con apoyo autólogo de médula ósea o de células madres de la sangre periférica; [5-8] la mayoría de estos pacientes presentan hematopoyesis clonal aun antes del transplante, indicando que las lesiones hematológicas generalmente se presentan durante la quimioterapia de inducción o reinducción. [9,10] Se ha informado de embarazos exitosos en que los niños nacieron libre de anormalidades congénitas, en mujeres jóvenes después de un transplante de médula ósea autóloga. [11]
Los linfomas agresivos se están observando cada vez más en pacientes con VIH cuyo tratamiento requiere consideraciones especiales. (Para mayor información, ver el sumario del PDQ sobre el tratamiento de los linfomas relacionados con el SIDA.)
Hay varias presentaciones poco comunes de linfoma que suelen requerir enfoques algo modificados de clasificación y terapia. El lector debe consultar las revistas para obtener una descripción más detallada de las presentaciones extraganglionares en el sistema gastrointestinal, [12-20] la tiroides, [21,22] el bazo, [23] los testículos, [24] senos paranasales [25-29] los huesos, [30,31]y piel. [32-35]
(Para mayor información, ver el sumario del PDQ sobre el tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central.)
Cuando el PDQ designa a un tratamiento como "estándar" o "en evaluación clínica", esto no debe tomarse como base para determinar si se otorgan reembolsos.
En las raras circunstancias en la que se contraindica la radioterapia, la quimioterapia puede ser empleada para pacientes sintomáticos (como se expone brevemente más abajo para los pacientes en etapas más avanzadas) o se puede considerar la observación atenta para los pacientes asintomáticos.
Los pacientes con complicación no abarcable por la radioterapia son tratados como se describe para pacientes con linfomas de bajo grado en etapas III y IV. Los NHL foliculares de células grandes y de células de manto suelen tratarse como linfomas agresivos (presentaciones ganglionares y extraganglionares).
Opciones de tratamiento estándar:
1. Irradiación del campo afectado
2. Irradiación extendida (regional) para cubrir ganglios profilácticos
adyacentes
3. Irradiación linfoide total o subtotal
4. Quimioterapia con radioterapia (en evaluación)
5. Quimioterapia sola u observación atenta si la radioterapia no es posible
Tradicionalmente, la radioterapia ha sido el tratamiento primario para los pacientes con linfoma no Hodgkin (NHL) agresivo en etapa I y etapa II contiguas. A través de la radioterapia sola se puede lograr el control de la enfermedad a largo plazo dentro del campo de radiación en aproximadamente 90% de los pacientes tratados. La dosis de radiación oscila entre 3.500 a 5.000 cGy y requiere el uso de equipo de megavoltaje. Sin embargo, la supervivencia libre de enfermedad usando radioterapia solamente es de 60% a 70% a 5 años. [1] El éxito de la quimioterapia en combinación en las etapas iniciales de la enfermedad ha llevado al uso de combinaciones de quimioterapia y radioterapia o de quimioterapia sola. [2-4] Dos grandes pruebas prospectivas, documentan mejores resultados con una combinación de ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina + prednisona (CHOP) y radioterapia que con CHOP solamente. [5,6] El Southwest Oncology Group dividió al azar en dos grupos a 401 pacientes con NHL agresivos localizados (etapas I o II): un grupo recibió 3 ciclos de CHOP y radioterapia del campo afectado; el otro grupo recibió 8 ciclos de CHOP. [5] [Nivel de evidencia: 1A] La supervivencia general a los 5 años favoreció la modalidad de combinación de tratamientos (82% contra 72%, p=0.02). El Eastern Cooperative Oncology Group dividió al azar en dos grupos a 210 pacientes con enfermedades de etapa I con masas tumorales voluminosas y de todo tipo de etapa II que habían logrado una remisión completa con los 8 ciclos de CHOP: un grupo recibió radioterapia y el otro no recibió ningún otro tratamiento. [6] [Nivel de evidencia 1Di] Durante un seguimiento mediano de 6 años, la supervivencia libre de enfermedad es favorecida por la modalidad combinada (73% contra 58%, p=0,03) y solamente se obtiene una significación marginal de la supervivencia general (84% contra 70%, p=0,06).
Los sitios extraganglionares pueden estar afectados con linfoma difuso agresivo sin que haya otros sitios de complicación. Estos sitios incluyen la región gastrointestinal, la tiroides y los huesos. La cirugía cumple una función importante en el diagnóstico y tratamiento de estos linfomas extraganglionares primarios con radiación adyuvante o quimioterapia en combinación o sin ellas. Debido a que las presentaciones del sitio extraganglionar a menudo presentan un modelo imprevisible de recaída, la quimioterapia se usa con frecuencia como modalidad de tratamiento primario. Sin embargo, al igual que en los pacientes con linfoma difuso agresivo en sitios ganglionares, la radiación adyuvante en las regiones iniciales de enfermedad después de la quimioterapia, parece tener la misma capacidad de mejoramiento en lo que respecta a la supervivencia en general y el permanecer libre de enfermedad como indicamos anteriormente. [5,6]
Opciones de tratamiento estándar:
Quimioterapia con radioterapia. [2-6]
CHOP: ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina + prednisona
Sobre la base de dos pruebas prospectivas grandes (como se expuso previamente), éste es sin duda el tratamiento preferido.
El tratamiento óptimo para etapas avanzadas del linfoma de bajo grado es polémico, y numerosas pruebas clínicas están llevándose a cabo para definir asuntos de tratamiento. Se debe animar a los pacientes a participar. La razón por la que existe controversia tiene que ver con el hecho de que la gran mayoría de los pacientes en etapas avanzadas de linfoma de bajo grado no se cura con la terapia actual. La tasa de recaída es bastante constante con el transcurso del tiempo, aun en pacientes que han logrado responder por completo al tratamiento. De hecho, puede ocurrir una recaída muchos años después del tratamiento. En esta categoría, se debería tener en cuenta un tratamiento diferido (vigilar cuidadosamente y esperar hasta que el paciente presente síntomas antes de iniciar el tratamiento). [1-4] Numerosos ensayos clínicos prospectivos del alfa interferon han mostrado que no existe un beneficio consistente; el papel que juega el interferón en pacientes con linfoma indolente es todavía un asunto polémico. [5-15]
El tratamiento estándar incluye análogos de los nucleósidos de las purinas tales como fludarabina o 2-clorodeoxiadenosina, [16] agentes alquilantes orales (con esteroides o sin ellos) o quimioterapia en combinación. Como ninguna de estas terapias es curativa en la etapa avanzada de la enfermedad, otros tratamientos innovadores están investigándose. Estos incluyen la quimioterapia intensiva y la irradiación total del cuerpo seguida de transplante autólogo o alogénico de médula ósea o de células madres periféricas, el uso de rituximab (anticuerpo monoclonal del CD20), y anticuerpos monoclonales marcados radiactivamente.
Para los pacientes con linfoma indolente no contiguo en etapas II y III, se ha propuesto la irradiación linfática central, pero ésta no suele recomendarse como forma de tratamiento. [17,18]
Opciones de tratamiento estándar:
1. Para pacientes asintomáticos, terapia diferida con observación cautelosa.
[2,3]
2. Análogo nucleósido de la purina:
4. Quimioterapia en combinación solamente:
6. Está en evaluación clínica la terapia intensiva con quimioterapia e
irradiación de todo el cuerpo seguida de trasplante autólogo o alogénico de
médula ósea o de células madres periféricas. [34-37]
7. Ensayos clínicos en fase III comparando la quimioterapia sola con la
quimioterapia seguida de una vacuna antiiodiotipo. [38,39]
Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de evidencia. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Si desea obtener más información, consulte el sumario del PDQ sobre los niveles de evidencia.)
El tratamiento predilecto para las etapas avanzadas del linfoma no Hodgkin (NHL) agresivo es la quimioterapia en combinación, ya sea sola o acompañada por irradiación al campo local.[1]
La quimioterapia de combinación con base en la doxorrubicina produce períodos de supervivencia a largo plazo libre de enfermedad en 35% a 45% de los pacientes. [2-4] Se ha observado tasas de curación más altas en estudios llevados a cabo en una sola institución que en los estudios de grupos cooperativos.
Un estudio aleatorio prospectivo de cuatro regímenes (CHOP, ProMACE CytaBOM, m-BACOD y MACOP-B) para pacientes con linfoma de células grandes difuso mostró que no hay diferencia entre ellos en cuanto al tiempo que demora que fracase el tratamiento y la supervivencia general a los 3 años. [4][Nivel de evidencia: 1A] Otros ensayos clínicos aleatorizados han confirmado que no hay ventaja cuando se compara la combinación estándar a base de doxorrubicina con el régimen CHOP (ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina + prednisona).[5,6][Nivel de evidencia: 1A]. Un ensayo clínico aleatorizado no pudo mostrar que la radioterapia adyuvante tiene un efecto beneficioso en pacientes con NHL agresivo en etapas avanzadas. [7]
La combinación de rituximab junto con CHOP ha mostrado mejoría en la supervivencia libre de recaídas (EFS) y la supervivencia en general (OS) en comparación al tratamiento con CHOP solo administrado a 400 pacientes en etapa avanzada de 60 años de edad (EFS 68% versus 49%, p<.0005, y OS 83% versus 68%, p<.01, en el primer año) en un análisis preliminar publicado solamente en forma de abstracto. Se requiere de más seguimiento para confirmar dichos resultados. [12][Nivel de evidencia: 1iiA] Una prueba aleatoria prospectiva que compara el CHOP al CNOP (ciclofosfamida + mitoxantrona + vincristina + prednisona) para pacientes de 60 años de edad y mayores con linfoma de células grandes difuso, muestra que el CHOP tiene una ventaja significativa en términos de supervivencia global y libre de enfermedad.[8][nivel de evidencia:
1iiA] Otros dos ensayos en pacientes de 70 años y mayores confirman la superioridad del régimen CHOP sobre otros regímenes menos tóxicos en cuanto a supervivencia sin progresión de la enfermedad y supervivencia general. [9,10][Nivel de evidencia: 1iiA] A pesar que se han propuesto regímenes de infusión , un estudio aleatorio de CHOP versus l terapia estándar de CHOP no mostró mejoría en la supervivencia libre de recaída o la supervivencia en general. [11] [Nivel de evidencia: 1iiA]
Un índice internacional para el NHL agresivo (linfoma de células grandes difuso) identifica cinco factores significativos de riesgo en el pronóstico de la supervivencia general: edad (<60 años contra >60), deshidrogenasa láctica sérica (normal contra elevada), nivel de funcionamiento (0 ó 1 contra 2-4), etapa (I ó II contra III ó IV) y complicación de sitio extraganglionar (0 ó 1 contra 2-4).[13] Los pacientes con dos o más factores de riesgo tienen menos del 50% de posibilidad de supervivencia general y sin recaída a los 5 años. Este estudio también identifica a pacientes con alto riesgo de recaída sobre la base de los sitios específicos de complicación: la médula ósea, el sistema nervioso central, el hígado, los pulmones y el bazo. Los pacientes con alto riesgo de recaída pueden tenerse en cuenta para participar en los ensayos clínicos. [14]
Varios ensayos prospectivos aleatorios, evaluaron la función de la consolidación del transplante autólogo de médula ósea o células madres en contraposición a la quimioterapia sola en aquellos pacientes en primera remisión con linfomas de células grandes difusas.[15-19] Prospectivamente, no se pudo demostrar una diferencia significativa en cuanto a la supervivencia en general en ninguna de las series, [Nivel de evidencia: 1iiA]pero en análisis retrospectivos subsiguientes, los pacientes con alto riesgo, según lo define el índice internacional de pronósticos, indicaron una mejor supervivencia con el transplante de médula ósea. Estos estudios no establecen fuera de toda duda, que la consolidación de dosis elevada pueda tener un valor para los pacientes con linfoma agresivo que verdaderamente tienen un alto riesgo de recaída. [20] El hecho de si el trasplante autólogo de médula ósea, el trasplante de células madres periféricas o el trasplante alogénico de médula ósea cumplen una función definitiva en el tratamiento de pacientes en alto riesgo en su primera remisión, está por verse en los resultados de pruebas aleatorias que se están llevando a cabo. [21]
Se recomienda la profilaxis del sistema nervioso central (SNC) (generalmente con 4-6 inyecciones de metotrexato intratecal) en pacientes con complicación testicular o de los senos paranasales. Algunos investigadores clínicos están empleando altas dosis de metotrexato intravenoso(generalmente 4 dosis) como alternativa a la terapia intratecal debido a que mejora la administración del fármaco y reduce la morbilidad [22] La profilaxis del SNC cuando hay extensión a la médula ósea es polémica; algunos investigadores la recomiendan y otros no. [4] Un análisis retrospectivo de 605 pacientes con linfoma de células grandes difusa que no recibieron terapia profiláctica intratecal identificó lactatodeshidrogenasa sérica elevada y más de un sitio extraganglionar como factor de riesgo independiente para la recurrencia en SNC. Los pacientes con ambos factores de riesgo tienen una probabilidad de recurrencia en el SNC de 17% a un año después del diagnóstico (95% CI, 7-28%) versus 2.8 (95% CI, 2.7- 2.9%) para el resto de los pacientes. [23] [Nivel de evidencia: 3iiiDii] Los pacientes con linfoma de Burkitt/ de células no hendidas pequeñas difuso o linfoma linfoblástico tienen de 20% a 30% de riesgo de por vida de complicación del SNC. La profilaxis del SNC se recomienda en estos tipos histológicos de linfomas.
Opciones de tratamiento estándar:
1 CHOP más rituximab.[8]
2 Quimioterapia en combinación solamente:
Los pacientes que tienen linfoma difuso de células pequeñas no hendidas / linfoma de Burkitt tienen entre 20% y 30% de riesgo de por vida de tener complicaciones del sistema nervioso central (SNC). Se recomienda la profilaxis del SNC (por lo general con 4-6 inyecciones intratecales de metotrexato) para todos los pacientes. En una serie de 41 pacientes tratados con quimioterapia sistémica e intratecal, 44% de los que se presentaron con enfermedad en el SNC y 13% de los que tuvieron recurrencias con compromiso del SNC se convirtieron en sobrevivientes a largo plazo sin enfermedad. [8] Los patrones de recidiva fueron similares independientemente de que el paciente fuera irradiado o no, pero hubo un aumento en déficit neurológico en aquellos que fueron irradiados.
En general, el tratamiento con agentes estándar rara vez produce la curación en pacientes cuya enfermedad ha recurrido. A menudo puede obtenerse remisión sostenida en pacientes con linfomas indolentes, pero generalmente sobrevendrá una recaída. Los linfomas indolentes pueden recurrir con una histología agresiva (lo que se conoce con el nombre de "conversión histológica"). Por lo general, un linfoma agresivo puede reaparecer como linfoma de células pequeñas (indolente). Esta situación ocurre con linfomas indolentes en la médula ósea y con linfomas agresivos en un sitio ganglionar. Los pacientes pueden presentarse con esta situación y la quimioterapia podría erradicar con éxito la enfermedad periférica aunque fracase en la eliminación del componente de células pequeñas de la médula ósea. La historia natural y la importancia clínica de este tipo de enfermedad no están bien definidas.
La supervivencia favorable después de una recaída ha sido asociada con una edad menor de 60 años, remisión completa en lugar de remisión parcial y duración de la respuesta mayor de 1 año. Sin embargo, aun el subgrupo más favorable tiene una mortalidad 10 veces mayor en comparación con las tasas ajustadas según la edad de la población estadounidense. [1]
En muchas instituciones se está usando el trasplante de médula ósea para pacientes cuya enfermedad ha reaparecido. Este enfoque aún se encuentra bajo evaluación pero debe tomarse en cuenta. [2-7]
Los pacientes que experimentan una recidiva del linfoma indolente a menudo pueden controlar su enfermedad con radioterapia paliativa, quimioterapia o anticuerpos monoclonales antiCD20 (rituximab). [8] Sin embargo, el estar libre de una segunda recidiva a largo plazo es poco común y generalmente ocurrirán recaídas múltiples. Ocasionalmente, los pacientes pueden experimentar una recidiva con una histología más agresiva. Si el modelo clínico de recidiva sugiere que la enfermedad está comportándose de una manera más agresiva, se deberá efectuar una biopsia. La documentación de la conversión a una histología más agresiva requiere el cambio apropiado a una terapia compatible con ese tipo histológico. El crecimiento rápido o el crecimiento discordante entre diversos sitios de la enfermedad puede indicar una conversión histológica. Aproximadamente el 20% de los pacientes con transformación histológica gozan de supervivencia a largo plazo (más de 10 años) después de volver a ser tratados. [9]
Las conversiones histológicas deben tratarse con los regímenes descritos en la sección del NHL agresivo y recurrente en adultos de este sumario. La segunda remisión puede ser corta, y se deben tener en cuenta pruebas clínicas como el trasplante de médula ósea. [9-11]
En el caso de la recaída que se mantiene en bajo grado, suele usarse quimioterapia con agentes alquilantes solos (a menudo administrados por vía oral) o con combinaciones como ciclofosfamida, vincristina y prednisona. Se ha demostrado una actividad significativa de fludarabina y 2- clorodioxiadenosina en recidivas de linfomas de bajo grado, como agentes solos y en combinación con otros fármacos. [12-16] El anticuerpo monoclonal antiCD20 resulta en una tasa de respuesta del 40-50% en aquellos pacientes con recidiva de linfomas indolentes de células B [17] [Nivel de evidencia:
3iiiDiii];[18-21] También se ha informado de respuestas durables a los anticuerpos monoclonales radiomarcados [22-26] esta es un área activa de evaluación clínica. [27] Una recidiva local puede tratarse con irradiación. Se está evaluando los anticuerpos monoclonales radiomarcados anti-CD20 como el tositumonab de yodo-131 y el ibritumomab de ittrium-90 en pacientes con linfoma de células B refractaria a la quimioterapia [28,29].
El trasplante de médula ósea es el tratamiento seleccionado para los pacientes cuyo linfoma ha recurrido. [1] Estudios preliminares indican que aproximadamente entre 20% y 40% de los pacientes tendrán un estado libre de enfermedad a largo plazo, pero el porcentaje preciso depende de la selección de los pacientes y del tratamiento específico usado. Los regímenes de fármacos de preparación han variado; algunos investigadores también usan irradiación de todo el cuerpo. Un éxito similar se ha logrado usando médula autóloga, con purga de la médula o sin ella, y médula alogénica. [2-6]
En una prueba aleatoria prospectiva conocida como ensayo PAMA, se les administró a 215 pacientes en la primera o segunda recaída de linfoma agresivo, menores de 60 años y sin ninguna complicación de la médula o del sistema nervioso central (SNC), dos ciclos de quimioterapia en combinación intensiva. [7] Los 109 pacientes que respondieron fueron divididos al azar para recibir cuatro ciclos más de quimioterapia y radioterapia de los campos implicados o para recibir trasplante autólogo de médula ósea seguido de radioterapia de los campos implicados. Con un seguimiento mediano de cinco años, la supervivencia libre de eventualidades mejoró considerablemente con el trasplante (46% contra 12%). La supervivencia en general también mejoró considerablemente con el trasplante (53% contra 32%).[Nivel de evidencia: 1A] No tuvo éxito el trasplante de médula ósea de recuperación en los pacientes con recaída de la enfermedad en el grupo que no recibió trasplante.
En general, los pacientes que respondieron a la terapia inicial y que han respondido a la terapia convencional para recaída antes del trasplante de médula ósea han tenido los mejores resultados. En un estudio prospectivo, los pacientes que presentaron una recaída tardía, (más de 12 meses después del diagnóstico) tuvieron una mejor supervivencia en términos generales que los pacientes que tuvieron una recaída más temprana (la supervivencia a 8 años fue de 29% versus 13%, p=,00001).[8] [Nivel de evidencia: 3iiiA] El trasplante de células madres periféricas ha proporcionado resultados equivalentes a los del trasplante autólogo estándar. [9,10] Aun aquellos pacientes que nunca tuvieron una remisión total con la quimioterapia convencional podrían prolongar la supervivencia libre de enfermedad (31% a los 5 años) después del tratamiento con dosis altas de quimioterapia y transplante de células madres hematopoyéticas si retienen quimiosensitividad a la terapia de reinducción. [11] [Nivel de evidencia: 3iiiDii]Puesto que la toxicidad puede ser severa y los pacientes requieren un manejo especializado en equipo, los trasplantes de médula ósea se deberán hacer en instituciones que tengan la pericia apropiada y los recursos disponibles.
En general, el re-tratamiento con agentes estándares rara vez produce curación en pacientes cuyo linfoma es recidivante. El paciente que tiene una recaída con linfoma agresivo después de tres años en remisión, tiene un pronóstico similar al del paciente afectado por un linfoma nuevo que recibe terapia curativa. [12] Los regímenes que usan la quimioterapia de infusión continua están siendo evaluados, y los primeros informes indican que pueden ser más eficaces que la administración en bolo. [13,14] Hay otros regímenes quimioterapéuticos de recuperación disponibles. [15,16] Rituximab, el anticuerpo monoclonal antiCD20, puede inducir a una respuesta a un tercio de los pacientes con linfoma agresivo recidivante de fenotipo apropiado (CD20 positivo).[17][Nivel de evidencia: 3iiiDiii] Los anticuerpos monoclonales radiomarcados con anti-CD20 como el tositumomab de yodo-11 y ibritumomab itrium-90, se están evaluando para el tratamiento de pacientes con linfoma de células B refractaria a la quimioterapia. [18,19]
Los linfomas indolentes pueden recurrir presentando una histología agresiva (llamada "conversión histológica"). El tiempo de duración de la segunda remisión podría ser corto y deberían tomarse en cuenta ensayos clínicos de transplantes autólogos o alogénicos de células madres periféricas[20-22] Se ha informado de respuestas duraderas de anticuerpos monoclonales radiomarcados en linfomas de células B de bajo grado transformados. [23] Con cierta frecuencia, un linfoma agresivo puede reaparecer como linfoma de células pequeñas (indolente). Esta situación ocurre con linfomas indolentes en la médula ósea y linfomas agresivos en un sitio ganglionar. Los pacientes pueden presentarse con esta situación y la quimioterapia puede erradicar exitosamente la enfermedad periférica aunque fracase en la eliminación del componente de células pequeñas de la médula ósea. La historia natural y la importancia clínica de este tipo de enfermedad no están bien definidas. En general los pacientes con linfomas agresivos que reaparecen con una histología indolente se pueden beneficiar de la terapia paliativa. [12]
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