Informacion General

Clasificacion Celular Y Variables Pronosticas

Aspectos Generales De Las Opciones De Tratamiento

Leucemia Linfoblastica Aguda Infantil - No Tratada

Leucemia Linfoblastica Aguda Infantil - En Remision

Leucemia Linfoblastica Aguda Infantil - Recurrente

INFORMACION GENERAL

El cáncer es poco común en los niños y adolescentes. Los niños y adolescentes con cáncer deben ser referidos a centros médicos que cuenten con un personal médico multidisciplinario de especialistas en cáncer con amplia experiencia en el tratamiento de los cánceres que aparecen durante la niñez y la adolescencia. Dicho personal debe contar con la pericia del médico de cabecera, subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos y hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse de que los pacientes reciban el tratamiento, apoyo terapéutico y rehabilitación que determinen una calidad de vida y supervivencia óptima. Las pautas para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con cáncer han sido delineados por la Academia Americana de Pediatría.[1] Dado que el tratamiento de niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) potencialmente conlleva muchas complicaciones y requiere de apoyo terapéutico agresivo (transfusiones; manejo de complicaciones infecciosas y apoyo financiero, emocional y evolutivo), para coordinar este tratamiento lo mejor es contar con oncólogos pediatras ya sea en un hospital o centro oncológico, que disponga de las facilidades pediátricas necesarias. Resulta esencial el cuidado especializado de todo niño con LLA, incluso aquellos cuyos perfiles clínicos y de laboratorio indican un pronóstico favorable. Al mismo tiempo es igualmente importante que los centros clínicos y especialistas a cargo del cuidado del paciente, se mantengan en contacto con el médico de la comunidad que refirió a dicha persona. El mantener fuertes lazos de comunicación de hecho optimiza cualquier cuidado urgente o interino que el niño pudiera necesitar una vez esté de regreso en la casa.

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer más común entre los niños y representa el 23% de los diagnósticos de cáncer en niños menores de 15 años, este se presenta con una incidencia anual de 31 por millón. [2] Aproximadamente 2,400 niños y adolescentes menores de 20 años son diagnosticados con LLA cada año en los Estados Unidos.[3] Existe un aumento marcado en la incidencia entre niños de 2 a 3 de edad (> 80 por millón por año), con tasas que disminuyen a 20 por millón entre niños de 8 a 10 años de edad. La incidencia de LLA en pacientes de 2 a 3 años de edad es aproximadamente 4 veces mayor que entre niños menores de 2 años y casi 10 veces mayor que entre los de 19 años de edad. Debido a razones inexplicables la incidencia de LLA en niños blancos es mucho más alta que en los negros, con una incidencia casi tres veces más alta entre niños de 2 a 3 años blancos que negros.[3]

Se han identificado pocos factores que estén relacionados con un aumento en el riesgo de LLA.[3] El primer factor de riesgo no genético que se acepta, es el de la exposición prenatal a los rayos X y la exposición postnatal a altas dosis de radiación (como las que se usaban previamente en la radioterapia de la tinea capitis y el agrandamiento del timo).[4] Los niños con síndrome de Down tienen un aumento en el riesgo de desarrollar no solo LLA sino también leucemia mieloide aguda,[5] con un riesgo cumulativo de desarrollar leucemia de 2.1% al llegar a los 5 años de edad, y de 2.7% al llegar a los 30 años.[6] Aproximadamente dos tercios de los casos de leucemia aguda en niños con síndrome de Down son LLA.[6] El aumento en los casos de LLA se relaciona también con ciertos trastornos genéticos, como la neurofibromatosis,[7] el síndrome de Shwachman[8,9] el síndrome de Bloom,[10] y la ataxia telangiectasia.[11]

Entre un setenta y cinco a 80% de los niños con LLA sobreviven al menos 5 años después del diagnóstico, con tratamientos actualizados que incorporan terapia sistémica (p. ej., quimioterapia combinada) y terapia preventiva específica al sistema nervioso central (SNC) (p. ej., quimioterapia intratecal con o sin irradiación craneal).[2,3,12,13] Los resultados de varios ensayos prospectivos grandes, realizados en varios países, con niños que fueron tratados generalmente durante los 80 s, dan cuenta de que en 70% de los casos, tuvo una supervivencia sin complicaciones a 10 años.[14-20] Debido a que casi todos los niños con LLA alcanzan una remisión inicial, el mayor obstáculo para la cura es una recaída de médula ósea o extramedular (p.ej., SNC, testicular). La recaída después de una remisión se puede presentar durante la terapia o después de completarse el tratamiento. Dado que la mayoría de los niños con LLA recurrente logran una segunda remisión, las probabilidades de cura son generalmente precarias particularmente en aquellos que tienen recaídas de médula ósea después de una remisión inicial de corta duración.[21]

Los linfoblastos de cualquier paciente, poseen receptores de antígenos que son únicos para ese paciente en particular. Hay pruebas que indican que los receptores de antígenos específicos podrían hallarse presente en algunos pacientes con LLA al momento del nacimiento, lo cual podría indicar el origen prenatal del clon leucémico. De manera similar, algunos pacientes con LLA caracterizada por desplazamiento específico, han mostrado tener células que muestran dicho desplazamiento al momento del nacimiento [22,23]

A pesar de los avances logrados en el tratamiento del LLA pediátrico, aún quedan por contestar numerosas preguntas de tipo biológico y terapéutico antes de lograr la meta de proporcionar una cura para cada niño afectado de LLA. La investigación sistemática de estos factores, requiere de extensos ensayos clínicos y la oportunidad de participar en estos, se ofrece frecuentemente a la mayoría de los pacientes y familiares. Los ensayos clínicos de niños y adolescentes con LLA están generalmente diseñados para comparar una terapia que puede resultar potencialmente eficaz con el tratamiento actualmente considerado como estándar. La mayoría de los progresos que se han realizado en la identificación de terapias curativas no solo para el tratamiento del LLA infantil sino de otros tipos de cánceres pediátricos se han logrado a través de la conducción de ensayos clínicos.[24,25] Si necesita información sobre pruebas clínicas en curso del NCI, estas están disponibles en (Http: //cancer.gov/clinical_trials).

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20. Eden OB, Harrison G, Richards S, et al.: Long-term follow-up of the United Kingdom Medical Research Council protocols for childhood acute lymphoblastic leukaemia, 1980-1997. Leukemia 14(12): 2307-2320, 2000.
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22. Yagi T, Hibi S, Tabata Y, et al.: Detection of clonotypic IGH and TCR rearrangements in the neonatal blood spots of infants and children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 96(1): 264-268, 2000.
23. Fasching K, Panzer S, Haas OA, et al.: Presence of clone-specific antigen receptor gene rearrangements at birth indicates an in utero origin of diverse types of early childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 95(8): 2722-2724, 2000.
24. Vietti TJ, Land V, et al, for the Pediatric Oncology Group: Progress against childhood cancer: the Pediatric Oncology Group experience. Pediatrics 89(4 pt 1): 597-600, 1992.
25. Bleyer WA: The U.S. pediatric cancer clinical trials programmes: international implications and the way forward. European Journal of Cancer 33(9): 1439-1447, 1997.

CLASIFICACION CELULAR Y VARIABLES PRONOSTICAS

Los tratamientos con base en el nivel de riesgo requieren de la disponibilidad de factores pronósticos que predigan los resultado de una manera confiable. En los niños que padecen de LLA, existe un número de indicadores clínicos y de laboratorio que han demostrado tener un valor pronóstico, alguno de los cuales describimos a continuación. Los factores descritos están agrupados en las siguientes categorías: Indicadores clínicos y de laboratorio al momento del diagnóstico; características moleculares de las células leucémicas al momento del diagnóstico; y la respuesta al tratamiento inicial. Como en cualquier discusión de los factores pronósticos, es esencial recordar que el orden relativo de importancia y la interrelación de las variables, con frecuencia dependen del tratamiento y requieren de un análisis multivariado para determinar cuales factores operan independientemente como variables pronósticas.[2,3] Debido a que los factores pronósticos dependen del tratamiento, las mejoras en el tratamiento podrían disminuir la importancia de, o anular cualquiera de estos presuntos factores pronósticos. Por ejemplo, un informe reciente del Grupo de Cáncer Infantil mostró que la importancia pronóstica adversa de la respuesta temprana lenta desaparece cuando estos pacientes reciben quimioterapia posinducción intensificada.[4]

A continuación se analiza un subgrupo de factores pronósticos, el cual se utiliza en la estratificación inicial de los niños con LLA para la asignación del tratamiento, y al final de esta sección se encontrarán breves descripciones de los grupos de pronósticos que se aplican actualmente en los ensayos clínicos en los Estados Unidos.

Entre los indicadores clínicos y de laboratorio al momento del diagnóstico relacionados con los resultados, tenemos los siguientes:

1. Edad al momento del diagnóstico: La edad al momento del diagnóstico es de
gran importancia pronóstica y refleja las diferentes características biológicas subyacentes de la LLA en los diferentes grupos de edades.

Los niños menores de dos años con LLA corren un riesgo particularmente alto de no responder al tratamiento el cual es mayor entre niños (<6 meses) cuando se les compara con niños mayores (>/= 6-9 meses).[5-8] El reordenamiento del gen MLL en la banda cromosómica 1q23 se puede detectar en las células leucémicas de un gran porcentaje de niños menores de 2 años con LLA.[9] y un resultado precario entre niños menores de 2 años con LLA está estrechamente relacionado a la presencia del desplazamiento t(4;11) vinculado al gen MLL.[10,11]El LLA entre niños menores de 2 años de edad, está también relacionado a una constelación de otras características vinculadas a un resultado precario, en el que vemos un conteo de glóbulos blancos elevado (GB), leucemia del sistema nervioso central, carencia de la expresión CD10 del(antígeno cALLa) y una respuesta precaria al tratamiento inicial. [5,7] Los niños más jóvenes (1-9 años de edad) tienen un resultado más favorable en comparación a ya sea niños mayores o adolescentes o en comparación a niños menores de 2 años de edad.[1,12,13] Los niños mayores o adolescentes (>/= 10 años tienen resultados menos favorables que los niños más jóvenes, y por tanto se emplea un tratamiento más agresivo en ellos, con el fin de mejorar los resultados.

2. Conteo de GB al momento del diagnóstico: Los pacientes con un conteo alto de
GB al momento del diagnóstico tienen probabilidades más altas de no responder al tratamiento que los pacientes con un conteo bajo de GB. Generalmente se usa un conteo de GB de 50,000/mm3 como umbral operacional entre un mejor o peor pronóstico,[1] a pesar de que la relación entre un conteo de GB y el pronóstico es más bien una función continua y no un paso.[13,14] Un conteo de GB elevado esta relacionado a otros factores pronósticos de alto riesgo, entre los que se encuentran desplazamiento cromosómico desfavorables tales como t(4;11) y t(9;22) (ver abajo).

3. Género: El pronóstico en la niñas con LLA es ligeramente mejor que en los
niños.[15-17] Una de las razones de porque las niñas tienen un mejor pronóstico que los niños se debe a los episodios de recaídas testiculares entre estos últimos, pero los niños también parecen tener un riesgo mayor de recaída de médula ósea debido a factores que aún no se comprenden en su totalidad.[17]

4. Raza: Las tasas de supervivencia entre niños negros con LLA son un poco más
bajas que entre niños blancos,[12,18-20] se desconocen las razones por la que los niños blancos tienen un resultado más positivo que los niños negros, pero no pueden ser explicadas en base a factores pronósticos conocidos.[19]

5. Morfología celular: En el pasado los linfoblastos LLA estuvieron clasificados
mediante la utilización del criterio Francoamericobritánico (FAB) como de morfología L1, morfología L2, morfología L3.[21] Debido a la carencia de un pronóstico independiente significativo y la naturaleza subjetiva de este sistema de clasificación, ya no se usa en los Estados Unidos. La morfología FAB L3 es morfológica y citogenéticamente idéntica a la del linfoma de Burkitt. El LLA de células B inmunoglobulina de superficie expresión (ig) generalmente con morfología FAB L3 y desplazamiento del gen c-myc) es una manifestación sistémica del linfoma no Hodgkin de Burkitt y del similar a Burkitt, su tratamiento es completamente diferente para otras formas de LLA infantil. (Nota: Algunos casos poco comunes de LLA FAB L3 con desplazamiento del gen c-myc, carecen de la expresión inmunoglobulina de superficie, y estos son tratados apropiadamente como LLA de células B).[22] Recíprocamente los casos poco comunes de LLA con expresión ig de superficie pero que carecen de la morfología L3 y no tienen el desplazamiento del gen c-myc, son tratadas apropiadamente como LLA de precursores B y no como LLA de células B.[23] (Para obtener mayor información, consulte los archivos de protocolos en el PDQ que tratan sobre el Linfoma no Hodgkin Infantil).

Entre las características biologicomoleculares de las células leucémicas al momento del diagnóstico que se relacionan con los resultados tenemos:

1. Inmunofenotipo:

LLA de precursores B: La células de precursores B o LLA (de linaje B) definidas mediante la expresión CD19, HLA-DR, CD10 (cALLa)y otros antígenos asociados de las células B representa del 80% al 85% de la LLA infantil. Aproximadamente el 80% de la LLA de precursores de células B expresan el antígeno cALLa, CD10. También se ha mostrado en algunas series que la falta de expresión de cALLa está asociada a un pronóstico precario. Por ejemplo, se observa una negatividad CD10 en proporciones mucho más altas en niños menores de 2 años con LLA de precursores B la cual está relacionada con resultados precarios.[5]

Etapa de maduración de las células B: Existen 3 principales subtipos de LLA de linaje B: Pre-B temprana (inmunoglobulina no superficie o citoplásmica), Pre-B (presencia de inmunoglobulina citoplásmica), y células B (presencia de inmunoglobulina de superficie). Aproximadamente tres tercios de los pacientes con LLA de precursor B, tendrán el fenotipo pre B temprano y tendrán el mejor pronóstico. Las células leucémicas de pacientes con LLA pre-B, contienen inmunoglobulina citoplásmica(cIg), una etapa intermediaria de células B diferenciadas. El veinticinco por ciento de los pacientes de LLA pre-B, tienen el desplazamiento t(1;19)(ver más abajo). [24] Aproximadamente el 2% de los pacientes presentan LLA con células B (expresión Ig de superficie generalmente con morfología FAB L3 y desplazamiento del gen c-myc.[25] El LLA de células B es una manifestación sistémica del linfoma no Hodgking de Burkitt y del similar a Burkitt, y su tratamiento es completamente diferente del de otras formas de LLA infantil. (Nota: Algunos casos poco comunes de LLA FAB L3 con desplazamiento del gen c-myc, carecen de la expresión inmunoglobulina de superficie, y estos son tratados apropiadamente como LLA de células B).[22] Recíprocamente los casos poco comunes de LLA con expresión ig de superficie pero que carecen de la morfología L3 y no tienen el desplazamiento del gen c-myc, son tratadas apropiadamente como LLA de precursores B y no como LLA de células B.[23] (Ver el sumario del PDQ sobre el linfoma no Hodgkin infantil Para mayor información sobre el tratamiento de niños con LLA de células B)

LLA de células T: El LLA de células T se define mediante la expresión de células leucémicas de las células T relacionadas a los antígenos CD2, CD7, CD5, o CD3 y está con frecuencia relacionada con una constelación de características clínicas entre las cuales se encuentran el sexo masculino, la edad avanzada, la leucocitosis y la masa mediastínica.[2] Aproximadamente el 15% de los niños recién diagnosticados con LLA presentan el fenotipo de células T. Sin embargo, con terapia apropiada intensiva, los niños con LLA de células T, tienen resultados similares al de los niños con LLA de precursores B, cuando se aparean con base en la edad y el conteo de GB.[2] Las anormalidades citogenéticas comunes en el LLa de linaje de células B (p.ej., hiperdiploide) no son comunes en los LLA de células T, y cuando están presente, no están relacionados con la importancia pronóstica.[26]

Expresión del antígeno mieloide: Una minoría de los casos de LLA pediátrico contienen células leucémicas que expresan el antígeno de superficie mieloide. La expresión del antígeno mieloide parece estar relacionada con subgrupos específicos de LLA y de manera notable a aquellos con reordenamiento genético MLL y a aquellos con el reordenamiento genético TEL-AML1.[27] Los primeros informes indican la existencia de un pronóstico más precario para estos pacientes,[28] pero los informes provenientes de poblaciones de pacientes numerosas, no indican un pronóstico adverso significativo en la expresión del antígeno de superficie mieloide.[27,29,30]

2. Número de cromosoma:

Hiperdiploidia: Hiperdiploidia (>50 cromosomas por célula o índice de ADN >1.16 es la presencia de copias adicionales de cromosomas completos y se presenta en el 20 al 25% de los casos de LLA de precursores B, pero raras veces en los casos de LLA de células T.[25] La hiperploidia se puede evaluar midiendo el contenido celular de ADN (índice ADN)o mediante cariotipo. La Hiperdiploidia generalmente se presenta en casos con factores de pronóstico favorables (de 1-9 años de edad y un conteo de WB bajo), y está en sí misma relacionada con un pronóstico favorable.[12,31,32] Las células de leucemia hiperdiploide son particularmente susceptibles de atravesar por apoptosis, lo cual podría explicar los resultados favorables comúnmente observado en estos casos.[33]

Trisomía: Acorde a los enfoques utilizados por el Grupo de Oncología Pediátrica (POG, siglas en inglés), y el Grupo sobre Cáncer Infantil (CCG, siglas en inglés), las copias extras de ciertos cromosomas parecen estar relacionadas específicamente con un pronóstico favorable en los casos de LLA hiperdiploide. En los estudios POG, los pacientes con células leucémicas que poseen copias extras de ambos cromosomas, el 4 y el 10, parecen tener particularmente un pronóstico favorable.[34] En los estudios del CCG los niños con trisomías de los cromososmas 10 y 17, tienen un pronóstico excelente.[35]

Hipodiploide: Aproximadamente un 1% de los niños con LLA presentan células leucémicas que muestran hipodiploide con menos de 45 cromosomas. Estos pacientes corren un riesgo alto de no responder al tratamiento.[32,36,37]

3. Los desplazamientos cromosómicos recurrente se pueden detectar en un número
substancial de casos de LLA pediátrica, y algunos de estos desplazamientos según se describen más adelante, tienen importancia pronóstica.

TEL-AML1 (t(12;21) desplazamiento críptico): La fusión del gen TEL (ETV6) en el cromosoma 12, a el gen AML1 (CBFA2) en el cromosoma 21 se puede detectar en el 20 al 25% de los casos de LLA de precursor B, pero raras veces observado en el LLA de células T.[25,38] Los niños con desplazamiento críptico t(12;21) que resulta en fusión TEL-AML1 generalmente tienen de 2 a 9 años de edad.[38] Los pacientes con fusión TEL-AML1 tienen muy buenos resultados,[38-40] a pesar de que existe polémica en cuanto a si la tasa de curación final es realmente superior a la de otros pacientes con LLA de precursor B, o si la tasa de curación final es similar pero el tiempo en que acontece la recaída es significativamente posterior en aquellos pacientes con fusión TEL-AML1 en comparación con otros pacientes con LLA de precursor B.[32,39,41-44]

El cromosoma Filadelfia t(9;22) está presente aproximadamente en el 4% de los LLA pediátricos y confiere un pronóstico desfavorable, sobre todo cuando se relaciona ya sea con un conteo alto de GB o una respuesta inicial lenta al comenzar la terapia. [32,45-47] El LLA positivo al cromosoma Filadelfia es más común entre los pacientes mayores con LLA de precursor B y un conteo alto de GB.

El desplazamiento relacionado con el gen MLL (11q23) se presenta en alrededor del 6% de los niños con casos de LLA pediátrico, y generalmente están ligados a un aumento en el riesgo de no responder al tratamiento.[25] El t(4;11) es el desplazamiento más común relacionado con el gen MLL en niños con LLA y se presenta aproximadamente en el 4% de los casos.[48] Los pacientes con t[4;11] generalmente presentan durante la infancia un conteo alto de GB y están más propensos que otros niños con LLA a desarrollar enfermedad del SNC y responder precariamente a la terapia inicial.[49] Si bien tanto los adultos como los niños menores de 2 años con presencia de t(4;11) corren un riesgo alto de no responder al tratamiento, los niños con t(4;11) parecen tener un mejor resultado que los niños menores de dos años o los adultos, aunque esta observación no es consistente entre los diferentes informes. [32,49-51] Otro desplazamiento relacionado con el gen MLL en los niños con LLA es el t(11;19) que se presenta en aproximadamente el 1% de los casos tanto de precursores B, como de LLA de células T.[52] Los resultados en niños con t(11;19) es precario, pero el resultado parece relativamente favorable para los niños con LLA de células T y el desplazamiento t(11;19).[52]

El desplazamiento t(1;19) se presenta en el 5% al 6% de los casos de LLA pediátrico, y consta de la fusión del gen E2A en el cromosoma 19 a el gen PBX1 en el cromosoma 1.[24,25,53] El t(1;19) podría presentarse ya sea como un desplazamiento balaceado o sin balance, y se relaciona principalmente con LLA pre-B (inmunoglobulina citoplásmica positiva). Su presencia fue inicialmente relacionada con un resultado inferior en el contexto de una terapia basada en los antimetabolito.[24] Los estudios demuestran que el pronóstico precario relacionado con el t(1;19) puede ser vencido en gran medida aplicando una terapia más intensiva.[54,55] Sin embargo, la mejoría en los resultados, parece ser primordialmente para los pacientes con t(1;19) no balanceado (aproximadamente tres cuartos de todos los casos de t(1;19), Los pacientes con t(1;19) balanceado permanecen teniendo un mayor riesgo de no responder al tratamiento.[54,56]

La rapidez con la que son eliminadas la células leucémicas después de iniciado el tratamiento, también está relacionada con el tratamiento. Se han utilizado varias formas de evaluar la forma en que responden las células leucémicas al tratamiento entre las que tenemos:

1. La respuesta de la médula ósea en el séptimo y catorceavo día: Los pacientes
con una reducción rápida de células leucémicas en su médula ósea en un plazo de 7 o 14 días después de iniciarse una quimioterapia multifármaca, tienen un pronóstico más favorable que los pacientes que desechan las células leucémicas de la médula ósea más lentamente.[32,57-59] este factor pronóstico "respuesta al tratamiento", es utilizado por el Children Cancer Group para estratificar los pacientes en categorías pronósticas antes de ser asignados a un tratamiento.

2. Respuesta sanguínea periférica a la prefase esteroide: Los pacientes con una
reducción del conteo de blastos de menos de 1000/mm3 después de una prefase de inducción de 7 días con prednisona y una dosis de metotrexato intratecal ("buena respuesta a la prednisona") tienen un pronóstico más favorable que los pacientes cuyo conteo de blastos periférico permanece por encima de 1000/mm3 ("respuesta precaria a la prednisona"). [7,46,60] La estratificación de tratamientos para los protocolos del Grupo de Ensayos Clínicos Alemán BFM, se basa en la respuesta inicial a la prefase de inducción de 7 días a la predinisona. Los pacientes cuyo conteo de blastos es menos de 1,000/mm3 al momento del diagnóstico, tienen unos resultados ligeramente mejor, comparado con otros que responden bien a la prednisona.[61]

3. Respuesta sanguínea periférica a la terapia de inducción multifármaca: Los
pacientes con circulación persistente de células leucémicas después de 7 a 10 días después de iniciada la quimioterapia multifármaca, corren un riesgo mayor de recaída en comparación a los pacientes que desechan los blastos periféricos a la semana de iniciado el tratamiento.[62,63] Se ha determinado que la tasa de eliminación de los blastos periféricos Tienen importancia pronóstica en las LLA tanto de linaje T como B.[64]

4. Enfermedad residual mínima: Los pacientes en remisión clínica después de una
terapia de inducción podrían presentar "enfermedad residual mínima," p.ej., células leucémicas que solo pueden detectarse mediante técnicas sumamente sensitivas como la de la cadena de reacción de la polimerasa (PCR) o citometría de flujo especializada. Numerosos grupos han informado de la relación existente entre la enfermedad residual mínima y los resultados. Una ausencia temprana de enfermedad residual mínima se relaciona con mejores resultados, mientras que la presencia de enfermedad residual mínima está relacionada con resultados precarios.[65-70]

Hasta la fecha ningún estudio ha demostrado que el disminuir la intensidad terapéutica en los pacientes con bajos índices tempranos o sin enfermedad residual mínima, puede mantener la eficacia mientras disminuye la morbilidad. De la misma forma, ningún estudio hasta la fecha ha demostrado que el aumentar la intensidad terapéutica en los pacientes con altos índices tempranos o enfermedad residual mínima, mejora los resultados. Los ajustes terapéuticos basados en la determinación de enfermedad residual molecular mínima, solo deben utilizarse en ensayos clínicos.

El CCG asigna inicialmente los pacientes como de "riesgo promedio" o "riesgo alto" basado en el consenso de edad del NCI o el criterio de GB.[1] La categoría de riesgo promedio incluye a pacientes de 1 a 9 años de edad que tienen al momento del diagnóstico un conteo de GB de menos de 50,000/uL. El resto de los pacientes están clasificados como LLA de riesgo alto. La asignación final a un tratamiento de protocolo CCG se basa en la respuesta a la terapia temprana(7mo o 14avo día de la respuesta de la médula ósea), y asignando a los que responden lentamente y temprano a una terapia más agresiva.

El POG define su grupo de "riesgo bajo" basado en el consenso de edad del NCI o el criterio de GB para bajo riesgo, y adicionalmente requiere la ausencia de desplazamiento adverso, ausencia de enfermedad testicular y del SNC y la presencia de ya sea del desplazamiento TEL/AML1 o la trisomía de los cromosomas 4 y 10. El grupo de "alto riesgo" requiere de la ausencia de desplazamientos favorables y la presencia de leucemia testicular o del SNC, o del reordenamiento del gen MLL, o edad y recuento de GB desfavorables.[71] la categoría de "riesgo estándar" consta de pacientes que no llenan el criterio de inclusión en ninguna de las categorías de otros grupos de riesgo.

La categoría de "riesgo muy alto" tanto en CCG como en POG, se define de manera que uno de los siguientes toma precedencia sobre las demás consideraciones:

presencia de la médula M3 t(9;22); en el duodécimo noveno día o médula M2 o M3 en el cuadragésimo tercer día; o hipodiploide (índice ADN <0.95)los niños menores de dos años con LLA se les considera de "alto riesgo" y se les trata bajo un protocolo especial diseñado especialmente para estos niños.

Los niños con LLA de células T, son mucho más propensos que los niños con LLA de precursor B, de cumplir con el criterio de edad y GB de "alto riesgo" (75% de LLA de células T versus 32% de LLA de precursor B).[1] en POG, los niños con LLA de células T, son agrupados con los niños que tienen linfoma linfoblástico y son tratados en protocolos específicos para células T. En el CCG los niños con LLA de células T son tratados bajo el mismo protocolo que los niños con LLA de precursor B, en que la asignación de protocolos se basa en el mismo criterio de factor de riesgo en ambas poblaciones de pacientes.

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ASPECTOS GENERALES DE LAS OPCIONES DE TRATAMIENTO

Generalmente existen ensayos clínicos a nivel nacional disponibles para niños con LLA, con protocolos específicos diseñados tanto para niños con un riesgo de fracasar al tratamiento considerado estándar o (bajo) como para aquellos con riesgo alto de fracasar al tratamiento. Los ensayos clínicos para niños con LLA están generalmente diseñados para comparar la terapia que en ese momento se considera estándar para un grupo de riesgo particular, con un enfoque de tratamiento potencialmente mejor que podría mejorar los resultados en cuanto a supervivencia o disminuir la toxicidad relacionada con el régimen de tratamiento estándar. Muchos de los avances terapéuticos que han dado como resultado un aumento en la tasa de supervivencia de niños con LLA, han sido logrados a través de ensayos clínicos a nivel nacional,[6,7] y resulta apropiado el ofrecerle tanto a niños como adolescentes con LLA, que participen en estos ensayos. Además, se requiere planificar un tratamiento que conste de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer pediátrico con experiencia y habilidad en el tratamiento de las leucemias pediátricas para determinar e implementar el mejor tratamiento. El mejor lugar para llevar a cabo este tratamiento es en un centro oncológico pediátrico.[8]

El éxito en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (LLA) requiere el control de la enfermedad sistémica (de la médula, el hígado y el bazo, los nódulos linfáticos, etc.) así como el tratamiento (o prevención) de la enfermedad extramedular, particularmente en el sistema nervioso central (SNC). Sólo el 3% de los pacientes tienen comprometido el SNC mediante el criterio aceptado al momento del diagnóstico(>/= 5 GB/mm3 con presencia de células de linfoblastos), sin embargo, a menos que se administre una terapia dirigida específicamente al SNC (administración intratecal de medicamentos, irradiación craneal, quimioterapia sistémica de dosis elevada con metotresate o citarabina), de un 50 a un 70% o más de los niños padecerá tarde o temprano leucemia manifiesta del SNC. Por lo tanto, todos los niños con LLA deberían recibir quimioterapia de combinación sistémica y profilaxis del SNC. Los pacientes con leucemia establecida en el SNC en el momento del diagnóstico requieren la administración de terapia intratecal seguida de irradiación craneal con o sin radiación espinal.

El tratamiento de los niños con LLA se divide en etapas: inducción a la remisión, consolidación o intensificación, y terapia de mantenimiento (continuación), generalmente se provee terapia santuario al SNC en cada etapa. En todos los pacientes se lleva a cabo una fase de intensificación de la terapia después de una inducción a la remisión. La intensidad, tanto de la terapia de inducción como posinducción se determina mediante factores de pronósticos clínicos y biológicos que se utilizan para las asignaciones de tratamiento basadas en el riesgo. La duración media de la terapia de mantenimiento en los niños con LLA, varía entre 2 y 3 años.

Los subgrupos de pacientes con pronóstico precario bajo la terapia estándar del momento, podrían requerir tratamiento diferente. Por ejemplo, los niños con LLA representan una categoría distintiva de niños cuyo riesgo de que el tratamiento fracase es más alto, teniendo el pronóstico más precario aquellos con redespliegues del gen MAL.[9-11] Estos niños son generalmente tratados con regímenes diseñados específicamente para niños menores de dos años.[12-15]Los regímenes actuales para niños menores de dos años de edad con LLA, emplean enfoques de tratamientos intensificados y podrían ofrecer control de la enfermedad, comparados con los enfoques menos intensivos utilizados previamente, pero se desconocen los resultados a largo plazo así como su toxicidad.[15-17] Ciertos niños con LLA mayores de un año de edad, también tienen menos del 50% de probabilidades de remisión a largo plazo con la terapia actual (p. ej., t(9;22)LLA positivo al cromosoma Filadelfia y pacientes con linfoblastos hipodiploides). En estos pacientes se podría tomar en cuenta el llevar a cabo un transplante de médula ósea alogénica de un hermano con el mismo antígeno de histocompatibilidad a la primera remisión.[18-20] Sin embargo, los transplantes entre donantes hermanos con el mismo antígeno de histocompatibilidad, no han demostrado ser beneficiosos en pacientes que han sido catalogados como de alto riesgo solamente por su conteo de GB, género y edad.[21]

Ya que la mielosupresión y la inmunosupresión generalizada es una consecuencia prevista tanto de la leucemia como de su tratamiento con quimioterapia, es imperativo que los pacientes sean vigilados cuidadosamente durante el tratamiento. Debe haber instalaciones adecuadas inmediatamente disponibles tanto para apoyo hematológico como para el tratamiento de complicaciones infecciosas en todas las fases del tratamiento a la leucemia.

Cuando el PDQ designa a un tratamiento como "estándar" o "en evaluación clínica", esto no debe tomarse como base para determinar si se otorgan reembolsos.

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LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA INFANTIL - NO TRATADA

Quimioterapia de inducción

Se prefiere la dexametasona sobre la prednisona en pacientes más jóvenes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) esto, según datos obtenidos en un estudio del Children's Cancer Group (CCG, por sus siglas en inglés), en el cual se comparó la dexametasona con la prednisona en niños de 1 a 9 años de edad con LLA de bajo riesgo.[8] Los pacientes que fueron aleados para recibir dexametasona tuvieron significativamente menos recaídas del SNC, y significativamente una mejor tasa de supervivencia libre de recaídas.[8] Si existe algún beneficio en usar dexametasona en la terapia de inducción entre adolescentes es algo que requiere investigación, debido a un aumento en el riesgo de una necrosis aséptica inducida por esteroides en el grupo comprendido en esta edad.[9] La dexametasona debe emplearse con cuidado en aquellos pacientes que reciben terapia de inducción intensiva (de más de 3 fármacos)ya que su uso parece aumentar la frecuencia y severidad de complicaciones infecciosas.[10]

Existen varias formas de L-asparaginasa disponibles para usarse en el tratamiento de los niños con LLA, la L-asparaginasa E. coli es la más usada.[11] La pegaspargasa representa una forma alternativa de la L-asparaginasa en la que la enzima E. coli está modificada por el adjunto covalente glicol polietileno. La pegaspargasa tiene una vida media sérica mucho más larga que la L-asparaginasa E. coli nativa, lo cual le permite propiciar una reducción de la asparagina con una administración menos frecuente.[12] Una dosis única intramuscular de pegaspargase administrada conjuntamente con vincristina y prednisona durante la terapia de inducción, parece tener una actividad y toxicidad similar a la de 9 dosis de L- asparaginasa E. coli intramuscular (3 veces a la semana por 3 semanas).[13]

En general, los pacientes lograrán una remisión completa en las primeras 4 semanas. Los pacientes que requieren más de 4 semanas para lograr una remisión tienen un pronóstico precario.[14] El resultado también es menos favorable para los pacientes que muestran más del 25% de blastos en la médula ósea o blastos persistentes en la sangre periférica después de 1 semana de terapia de inducción intensiva,[2,15,16] los protocolos del Children's Cancer Group basan su decisión de tratamiento en la respuesta de la médula ósea en el 7mo día (para protocolos de alto riesgo) o en la respuesta de la médula ósea en el 14avo día (para protocolos de riesgo promedio).[17] Si necesita información sobre pruebas clínicas en curso del NCI, estas están disponibles en la siguiente dirección (Http: //cancer.gov/clinical_trials).

Terapia santuario del sistema nervioso central

La quimioterapia intratecal podría ser la única forma de terapia presintomática del SNC, o podría combinarse con una sistémica moderada a infusiones de alta dosis de metotrexato con leucovorina de rescate y\o radiación craneal(1200-1800 cGy). La terapia sistémica apropiada combinada con la quimioterapia IT, dan como resultado una tasa de recaída del SNC de menos del 5% en niños con riesgo estándar de LLA.[6,19,20] Ya sea que los pacientes con alto riesgo de sufrir una recaída del SNC (por ejemplo, una edad mayor o igual a 10 años, presencia de hiperleucocitosis o LLA de células T) continúen requiriendo irradiación craneal además de terapia intratecal prolongada, resulta polémico,[21,22] aunque los pacientes que han sido designados como de alto riesgo, generalmente reciben radiación craneal como parte de la terapia santuario del SNC.[17,23,24] Sin embargo, los pacientes de alto riesgo, con una respuesta temprana rápida, parecen tener una profilaxis del SNC adecuada, solo con la terapia intratecal.[25] Los niños con LLA que presentan enfermedad del SNC al momento del diagnóstico (definido como mayor o igual a 5 glóbulos blancos por milímetro cúbico en el líquido cerebroespinal (CSF, por sus siglas en inglés) con presencia de linfoblastos) generalmente recibe radiación craneal con o sin radiación espinal concurrente, además de la quimioterapia sistémica e intratecal apropiada.

Los efectos tóxicos de la terapia dirigida al SNC para el LLA infantil, se puede dividir en dos grupos amplios. Toxicidad aguda\subaguda la cual incluye convulsiones, derrames, síndrome de somnolencia y parálisis ascendente. La toxicidad crónica incluye la leucoencefalopatía y una variedad de trastornos conductuales, neuropsicológicos y neuroendocrinos.[26]

Durante años se ha reconocido los efectos nocivos que a largo plazo ocasiona la irradiación craneal, cuando esta se utiliza como profilaxis del SNC sobre todo cuando las dosis sobrepasan los 1800 cGy. Los niños que recibieron estas irradiaciones de altas dosis, tuvieron un riesgo significativo de presentar una secuela de trastornos neurocognitivos y neuroendocrinos.[27-30]

Los pacientes pediátricos que recibieron 1800 cGy de irradiación craneal, corrieron un riesgo menor de toxicidad neurológica que aquellos que recibieron 2400 cGy,[24] aunque se ha observado efectos neurocognocitivos y neuroendocrinos durante esta dosis bajas.[31,32] En los estudios alemanes BFM, muchos pacientes solo reciben 1200 cGy de radiación al sistema nervioso central.[33] Se necesita de un proceso de seguimiento mayor para determinar si 1200 cGy estaría relacionado con una menor incidencia de secuela neurológica. Los niños más jóvenes (por ejemplo, menores de cuatro años) corren un mayor riesgo de disminución neurocognitiva, y otras secuelas después de someterse a radiación craneal.[31,34,35] Parece ser que las niñas corren un riesgo mayor que los niños de presentar una secuela de trastornos neuropsicológicos y neuroendocrinos inducidos por la radiación.[34-36] En general, no se recomienda la administración de altas dosis de metotrexato después de la radiación craneal.

La toxicidad más frecuente relacionada con la terapia intratecal sola, en ausencia de radiación craneal, suele ser convulsiones. Aproximadamente del 5% al 10% de los pacientes con LLA presentarán al menos una convulsión durante la terapia.[37] A los pacientes con LLA que desarrollan convulsiones en el transcurso del tratamiento y que requieren de tratamiento anticonvulsivo, no se les recomienda el uso de fenobarbital o dilantin como tratamiento anticonvulsivo, ya que estos fármacos podría aumentar la eliminación del sistema, de algunos fármacos quimioterapéuticos. El ácido valproíco o la gabapentina constituyen anticonvulsivos alternativos con menos capacidad de inducción enzimática.[38] En general, los pacientes que reciben terapia intratecal sin radiación craneal como profilaxis del SNC, parecen presentar una baja incidencia de secuela neurocognitiva, y el déficit que surge, representa disminuciones relativamente modestas en un número limitado de dominios del funcionamiento neuropsicológico.[32,39,40] Sin embargo, los regímenes que utilizan un horario quincenal de 12 dosis de metotrexato intravenoso de alta dosis con rescate de leucovorina y quimioterapia intratecal durante la semana libre, ha sido relacionado con toxicidad neurológica excesiva.[41] El hecho de si los pacientes que reciben dexametasona corren riesgo de experimentar trastornos neurocognitivos es aún polémico.[42]

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LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA INFANTIL - EN REMISION

Consolidación/Intensificación

En los niños con enfermedad de riesgo promedio, se ha hecho un intento de limitar la exposición a fármacos, tales como la antraciclinas y agentes alquilantes, los cuales están relacionados con un aumento en el riesgo de desarrollar efectos tóxicos tardíos.[3,11,12] Por ejemplo, se han usado regímenes con un número limitado de cursos de metotrexato intermedio o de alta dosis en niños con leucemia linfoblástica aguda estándar (LLA) con buenos resultados.[1,3,4] Otro enfoque de tratamiento para reducir los efectos tardíos de la terapia, utiliza antraciclinas y agentes alquilantes, pero limita la dosis cumulativa a una cantidad no relacionada con una toxicidad substancial a largo plazo. Un ejemplo de este enfoque es el uso de la "intensificación tardía," en la que los pacientes reciben un régimen de "reinducción" basado en la antraciclina y una "reconsolidación" que contiene ciclofosfamida, aproximadamente 3 meses después de lograda la remisión. El uso de "intensificación tardía" mejora los resultados en niños con LLA de riesgo promedio, en comparación con la lograda sin la fase de intensificación.[5,13] Dos bloques de "intensificación retardada" podrían mejorar el resultado para algunos pacientes con un ALL de riesgo estándard, aunque se necesita llevar acabo mas estudios para determinar cuales son los pacientes que se benefician de una terapia adicional. [14]

En los pacientes de alto riesgo, se ha usado un sin número de enfoques de eficacia comparable.[6,7,15-17] El tratamiento de pacientes de alto riesgo, generalmente incluye bloques de terapia intensificada, tales como las de bloques de "intensificación tardía" (reinducción/reconsolidación) usada por el Children's Cancer Group (CCG) y por el grupo alemán Berlin-Frankfurt-Munster (BFM).[2,8,15] Para los pacientes de alto riesgo, con una respuesta lenta a la terapia temprana (M3 medular al 7mo día de la terapia de inducción), la terapia BFM aumentada parece mejorar los resultados.[18] El régimen de BFM aumentado, utiliza dos cursos de "intensificación tardía" mientras también intensifica la terapia con cursos repetidos de metotrexato intravenoso (sin rescate de leucovorin) administrado con vincristina y asparginasa. El régimen de BFM aumentado, está siendo evaluado ahora en otros grupos de pacientes de alto riesgo. La incidencia de osteonecrosis, aumenta con mediante el uso de esteroides en este enfoque de tratamiento.[19]

Mantenimiento

Con frecuencia se agregan pulsos de vincristina y prednisona/dexametasona al régimen de mantenimiento estándar. Un ensayo aleatorio del CCG mostró una mejoría en los resultados de los pacientes que recibieron pulsos de vincristina/prednisona,[24] y un metaanálisis en el que se combinaron datos de 6 ensayos clínicos mostró ventajas en cuanto a la supervivencia libre de enfermedades en los pulsos de vincristina/prednisona.[24,25] Se prefiere la dexametasona sobre la prednisona en los pacientes jóvenes con LLA en base a los datos obtenidos en el estudio CCG, en el que se comparó la dexametasona con la prednisona en niños de 1 a 9 años de edad con LLA de bajo riesgo.[26] Los pacientes que fueron aleados para recibir dexametasona tuvieron mucho menor cantidad de recaídas del SNC y una tasa de supervivencia libre de enfermedades significativamente mejor.[26] Se requiere de más investigación para determinar si existe algún beneficio en usar dexametasona en los adolescentes, debido a un aumento en el riesgo de una necrosis aséptica inducida por esteroides y una mayor incidencia de fracturas óseas en el grupo comprendido en esta edad.[27,28]

La quimioterapia de mantenimiento generalmente continúa hasta los 2 o 3 años de remisión completa continua. El extender la duración de la terapia de mantenimiento a 5 años, no mejora los resultados.[25,29]

• El papel del transplante de médula ósea para el LLA positivo al cromosoma

El transplante de médula ósea (BMT, por sus siglas en inglés) en el que se usa un hermano con el mismo antígeno de histocompatibilidad como donante, parece mejorar las probabilidades de supervivencia libre de enfermedad en los LLA positivos al cromosoma Filadelfia. Los resultados de un transplante de médula ósea en los que se usa un donante no emparentado y sólo parcialmente apareado, es inferior a la quimioterapia.[30]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Niños con riesgo de recaída promedio o bajo:

1. El Grupo de Oncología Pediátrica (POG) está evaluando si el metotrexato en
alta dosis, se puede administrar de forma más conveniente en un infusión de 4 horas, en vez de la infusión estándar de 24 horas, también se encuentra evaluando si la intensificación tardía con un régimen multiagente mejora los resultados cuando se le agrega a la parte principal del tratamiento que incluye cursos secuenciales con altas dosis de metotrexato.

2. El protocolo CCG para pacientes de riesgo promedio, está comparando el
metotrexato oral versus metotrexato intravenoso sin rescate de leucovorina, en dosis escaladas, después de una terapia de inducción a la remisión. El protocolo también enfoca las interrogantes de si 2 cursos de intensificación tardía, mejora los resultados cuando se le compara con un solo curso.

Niños con alto riesgo de recaída:

1. El POG está evaluando el régimen aumentado del BFM en comparación a la terapia
que utilizaron con anterioridad en niños con LLA con alto riesgo de recaída.

2. El protocolo CCG para niños con alto riesgo de recaída está estratificado en
base a si el paciente tiene una respuesta rápida o lenta a los primeros 7 días de terapia de inducción. En los niños con una respuesta temprana rápida, la primera interrogante de la terapia es, determinar si los componentes del régimen BFM aumentado, un régimen identificado previamente como eficaz en niños con una respuesta temprana lenta a la terapia de inducción,[31] puede mejorar los resultados en comparación a la terapia estándar con intensificación tardía. En los niños con una respuesta temprana lenta a la terapia de inducción, la primera interrogante de la terapia es, si la intensificación de la terapia con idarubicina y ciclofosfamida puede mejorar los resultados en comparación a el tratamiento con el régimen BFM aumentado.

Niños con LLA de células T:

1. El CCG da tratamiento a los niños con LLA de células T, bajo el mismo
protocolo que los niños con LLA de precursores B. Los protocolos y las asignaciones de tratamiento se basan en las características clínicas del paciente (p. ej., edad y GB)y su respuesta a la terapia inicial.

2. El POG da tratamiento a los niños con LLA de células T de manera distinta que
a los niños con LLA de precursores B. El protocolo de tratamiento POG para pacientes con LLA de células T estuvo designado para evaluar el papel que juega el metotrexato en alta dosis y el papel del cardioprotector dexrazoxane. La espina dorsal de esta quimioterapia de multifármaco se basa en un régimen eficaz de leucemia desarrollado en el instituto de Cáncer Dana Farber (DFCI, siglas en inglés) la cual produjo una tasa de supervivencia de 5 años sin complicaciones (EFS, siglas en inglés) tasa de 79% en un número relativamente pequeño de niños con LLA de células T(n=29).[7] Los resultados de un análisis interino del protocolo POG llevó a los investigadores a concluir que el añadir metotrexato de alta dosis a la quimioterapia basada en un régimen DFCI, da como resultado una mejoría significativa en el EFS debido en gran medida a una disminución en la tasa de recaídas del SNC.[32] El estudio POG es el primer ensayo clínico que provee pruebas convincentes de que las dosis altas de metotrexato puede mejorar los resultados en niños con LLA de células T, y en base a estos resultados, todo paciente que entre ahora a participar en el protocolo POG, recibe metotrexato de altas dosis.

Niños menores de dos años con LLA:

Estos niños, debido a sus distintivas características biológicas y su alto riesgo a sufrir de recaídas leucémicas, son sometidos a tratamiento bajo protocolos estrictamente diseñados para esta población de pacientes.

1. En la actualidad se encuentra bajo evaluación, el papel de la inducción
intensiva y la quimioterapia de consolidación, incluyendo el metotrexato de alta dosis.

2.Se encuentra bajo evaluación el papel que juega el transplante de médula ósea con donantes emparentados o no, apareados con HLA, para los niños menores de dos años con LLA, cuyas células leucémicas tienen anormalidades del cromosoma 11q23, y quienes por consiguiente corren un alto riesgo de fracasar ante el tratamiento.

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LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA INFANTIL - RECURRENTE

La selección de terapia para el niño cuya enfermedad recurre durante o poco antes de la terapia depende de varios factores entre los cuales se encuentran el tratamiento previo, si la recidiva es medular o extramedular y las consideraciones individuales de cada paciente. Los enfoques agresivos, incluyendo el trasplante de médula ósea, son apropiados y deben considerarse seriamente para pacientes con recidiva medular durante el tratamiento o antes de pasar 6 meses desde el fin de la terapia, o recidiva medular tardía de alta carga tumoral indicada por medio de un recuento de 10,000 blastos o más por microlitro en el recuento de blastos periféricos.[8] En los pacientes con recidiva de médula ósea temprana, el trasplante alogénico de un hermano(a) con HLA idéntico o un donante no familiar que ha sido debidamente pareado llevado a cabo durante una segunda remisión ha dado como resultado una supervivencia libre de leucemia, más larga que un enfoque quimioterapéutico. [5,12-14] Un estudio retrospectivo de control de control de caso indica que los regímenes acondicionadores de transplantes que incluyen irradiación corporal total (TBI, por sus siglas en inglés) producen tasas de curación más altas que los regímenes preparativos de quimioterapia sola.[15] Los efectos neurotóxicos potenciales del TBI deben ser tomados en cuenta especialmente cuando se trata de pacientes muy jóvenes. Para los pacientes con relapso medular tardío se debe considerar un enfoque de quimioterapia principalmente, reservando el trasplante de médula para un relapso medular subsecuente.[7,16,17] Se está investigando el valor del trasplante de células madres apareadas, no relacionadas en la terapia de niños con LLA recurrente.[18-21]

Con el éxito optimizado en el tratamiento de la LLA, la incidencia de recidivas extramedulares aisladas se ha reducido. Actualmente la incidencia de ambos relapsos aislados del sistema nervioso central (SNC) y la de relapsos testiculares es menos del 10%. Aunque el pronóstico para los niños con relapsos aislados del SNC había sido bastante precario en el pasado, la terapia agresiva sistémica e intratecal combinada con irradiación craneoespinal ha mejorado el panorama, particularmente para pacientes que no recibieron irradiación craneal durante su primera remisión.[22-24] En los niños cuya remisión inicial fue de 18 meses o más, se ha observado durante esta estrategia una tasa de supervivencia a 4 años (EFS) de aproximadamente 80%, en comparación con una tasa EFS de 45% en niños con recaídas del SNC dentro de los 18 meses después del diagnóstico.[24] Los resultados del tratamiento de relapso testicular aislado dependen del momento en que ocurre el relapso. La supervivencia libre de eventos (EFS, siglas en inglés) a 3 años en los niños con relapso testicular manifiesto durante la terapia es aproximadamente un 40%, y de aproximadamente 85% en los niños con recaída testicular tardía.[25] Un estudio que examinó la biopsia testicular al finalizar la terapia, no logró demostrar ventaja en cuanto a la supervivencia en aquellos pacientes en que hubo detección temprana de enfermedad oculta.[26]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:

En el presente existen ensayos clínicos que investigan nuevos agentes y combinaciones terapéuticas que deben ser tomadas en cuenta en los niños con LLA recurrentes. Se están desarrollando terapias específicas para la LLA, como la terapia monoclonal basada en los anticuerpos y la utilización de medicamentos que inhiben las señales de los conductos transductales que son necesarios para el crecimiento y desarrollo de las células leucémicas. Si necesita información sobre pruebas clínicas en curso del NCI, estas están disponibles en (Http: //cancer.gov/clinical_trials/).

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