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Se ha establecido por medio de ensayos clínicos que la detección del cáncer por medio de mamografía, acompañada o no de un examen clínico del seno, puede disminuir la mortalidad a causa de este tipo de cáncer. Consulte el sumario del PDQ "Screening for Breast Cancer" (Detección del cáncer de la mama) para obtener más información. El tratamiento del cáncer de la mama suele combinar cirugía, radioterapia, quimioterapia y hormonoterapia. El pronóstico y la selección de la terapia están determinados por la edad de la paciente, la etapa en que se encuentra la enfermedad, el grado histológico y nuclear del tumor primario, el estado del receptor de estrógeno (ER por sus siglas en inglés) y del receptor de progesterona (PR por sus siglas en inglés), medidas de su capacidad proliferativa, y la amplificación del gen HER2/neu.[1] Aunque ciertas mutaciones hereditarias poco comunes como las del BRCA1 y el BRCA2 predisponen a la mujer a desarrollar cáncer de la mama, la información existente sobre las portadoras de la mutación que han desarrollado cáncer de la mama es contradictoria. Puesto que los criterios de un estado menopáusico varían ampliamente, la edad mayor de 50 años ha sido sustituida en algunos estudios como definición del estado posmenopáusico. El cáncer del seno se clasifica en una variedad de tipos celulares, algunos de los cuáles son importantes en el pronóstico. Por ejemplo, entre los tipos histológicos favorables cabe mencionar el mucinoso, el medular y el carcinoma tubular.[2] Esta sección se limitará a presentar los cánceres epiteliales primarios de la mama. El seno puede ser afectado, con poca frecuencia, por otros tumores como el linfoma, el sarcoma y el melanoma. Estas enfermedades se comentan en otras partes del PDQ bajo el tipo específico de enfermedad.
El AJCC ha designado las etapas mediante la clasificación TNM [1]
*T1 incluye T1mic
*T1 incluye T1mic
**El pronóstico de los pacientes con enfermedad N1a es semejante al de las
pacientes con enfermedad pN0
*T1 incluye T1mic
A causa del éxito obtenido con la cirugía conservadora del seno en el tratamiento del carcinoma invasor, este método conservador se ha extendido a la entidad no invasora. No se han hecho comparaciones aleatorias entre la mastectomía y la cirugía para la preservación del seno más irradiación. Para tratar de determinar si la cirugía preservadora del seno es un método razonable de tratar el DCIS, el estudio B-17 del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) dividió de forma aleatoria a 818 mujeres con DCIS localizado y márgenes quirúrgicos negativos después de una biopsia de excisión en dos grupos: uno recibiría irradiación del seno (50 Gy) y el otro no recibiría ninguna otra terapia.[4] En este estudio, un 80% de las pacientes fueron diagnosticadas por medio de una mamografía y 70% de ellas tenían lesiones pequeñas (</=1,0 centímetro). Se definieron los eventos como presencia de nueva enfermedad ipsilateral, enfermedad contralateral, metástasis, segundo tumor primario y muerte por cualquier causa. En el grupo irradiado, la supervivencia libre de eventos a los 8 años fue de 75% comparada con 62% para las pacientes que solo se sometieron a una tilectomía (P=.00003).[4][Nivel de evidencia: 1iiDi] La incidencia acumulada de cáncer ipsilateral del seno recurrente fue reducida de 26% a 12% (P=,000005) al agregar radiación a la cirugía. Específicamente, la ocurrencia de cáncer invasor disminuyó de 13,4% a 3,9% cuando se añadió la radiación (P<,001), y el DCIS recurrente se redujo de 13,4% a 8,2% (P=.007). Hasta ahora, solo 1% de los pacientes en esta investigación han muerto de cáncer del seno, estadística similar a los datos históricos después de la mastectomía. Este ensayo indica que la excisión local con irradiación del seno es una terapia aceptable para el tratamiento del DCIS localizado. Estos resultados se han confirmado en un estudio con el mismo diseño llevado acabo por EORTC. [5]
Para determinar si era posible identificar a las pacientes con alto riesgo de recidiva del DCIS, el NSABP analizó material patológico presentado para su revisión central obtenido de 623 de las 814 mujeres que integraron la cohorte original de la prueba aleatoria B-17.[2] Sólo la comedonecrosis moderada o marcada fue un indicador independiente de recidiva de tumor ipsilateral del seno. El estudio original se proponía incluir nada más pacientes cuya escisión mostraba márgenes de histología negativa. Sin embargo, el examen patológico central encontró un pequeño grupo de pacientes con márgenes positivos o de histología desconocida. El número de pacientes en este grupo resultó insuficiente como para permitir una observación estadística válida del significado indicador de los márgenes positivos. A pesar del riesgo más elevado de recurrencia local con comedonecrosis, la tasa de recidiva local no fue lo suficientemente alta para descartar la preservación del seno como opción terapéutica. Los márgenes de menos de 1 milímetro han demostrado tener un grado de recurrencia local no aceptable, aun con radioterapia. [6]
Como la tilectomía y la radioterapia se aplican generalmente a la mayoría de las pacientes con DCIS, ¿podría identificarse un subgrupo de pacientes con tan bajo riesgo de recurrencia local que se pudiera omitir la radioterapia postoperatoria? Con el fin de identificar un grupo tan favorable de pacientes, varios sistemas de clasificación patológica se han desarrollado y probado retrospectivamente, pero no se ha logrado decidir qué recomendaciones hacer.[7-10] El ndice Indicador de Van Nuys (VNPI, siglas en inglés), que combina 3 indicadores de recurrencia local (tamaño del tumor, amplitud del margen y clasificación patológica), se usó para realizar un análisis retrospectivo de 333 pacientes tratadas ya sea con escisión sola o con escisión y radioterapia. [10] Usando este índice indicador, las pacientes con lesiones favorables que recibieron escisión quirúrgica nada más tuvieron una baja tasa de recurrencia (2% con un seguimiento medio de 79 meses). Otro análisis posterior de estos datos se realizó para determinar la influencia de la amplitud del margen en el control local. [11] Las pacientes cuyas lesiones extirpadas tenían márgenes de una amplitud de 10 milímetros o más en cada dirección tenían una probabilidad extremadamente baja de tener recurrencia local con la cirugía sola (4% con seguimiento promedio de 8 años). Es necesario hacer hincapié en que estos exámenes son retrospectivos, no controlados, y están sujetos a un error sistemático de selección considerable. En contraste, no se identificó ningún subconjunto de pacientes en el ensayo prospectivo del NSABP que no se beneficiara de la adición de radioterapia a la tilectomía en el manejo del DCIS.[2,4]
Con el propósito de determinar si el tamoxifeno añade algo a la eficacia de la terapia local en el manejo del DCIS, el NSABP realizó un ensayo prospectivo doblemente anónimo de 1.804 mujeres.[12] Las pacientes fueron divididas al azar en dos grupos: un grupo se sometería a tilectomía, radioterapia (50Gy) y placebo versus tilectomía radioterapia y tamoxifeno (20 mg diarios por 5 años)
[12]El 23% de las pacientes presentaron márgenes quirúrgicos positivos o desconocidos. Aproximadamente el 80% de las lesiones midieron 1 centímetro o menos y más del 80% fueron detectados por una mamografía. Se definieron los eventos de cáncer de la mama como presencia de nueva enfermedad ipsilateral, enfermedad contralateral y metástasis. Las mujeres en el grupo recibiendo tamoxifeno tuvieron menos eventos de cáncer de la mama a los 5 años que las que recibieron el placebo (8,2% en comparación con 13,4%, P=.0009).[12][Nivel de evidencia: 1iDi] Con el tamoxifeno, el cáncer ipsilateral invasor del seno se redujo de 4,2% a 2,1% a los 5 años (P=,03). El tamoxifeno también redujo la incidencia de neoplasmas del seno contralateral (invasor y no invasor) de 0,8% al año a 0,4% al año (P=.01). El beneficio del tamoxifeno se extendió a las pacientes con márgenes positivos o inciertos. Consulte el sumario del PDQ sobre prevención del cáncer de la mama, para obtener más información.
2. Mastectomía total, con tamoxifeno o sin él.
3. Cirugía preservadora del seno sin radioterapia. En estos momentos se está
realizando un ensayo clínico nacional muy numeroso para comparar la
cirugía preservadora del seno y el tamoxifeno con radioterapia o sin ella.
[13]
La mayoría de los casos de LCIS se pueden manejar sin terapia local adicional después de la biopsia. No hay ninguna prueba de que se requiera una nueva excisión para obtener márgenes no afectados. Se ha mostrado que el tamoxifeno disminuye el riesgo de desarrollar cáncer de la mama en la mujer con LCIS y esto debe tomarse en cuenta en el manejo rutinario de la enfermedad. En el ensayo P-1 de Prevención del Cáncer de la Mama, que abarcó 13,388 mujeres de alto riesgo, se comparó el tamoxifeno con un placebo, y los resultados mostraron una disminución del 49% en el cáncer del seno invasor, con un seguimiento promedio de 47,7 meses.[2] El riesgo se redujo en un 56% en el subgrupo de 826 mujeres con antecedentes de carcinoma lobular in situ y la tasa de peligro anual promedio de desarrollar cáncer invasor disminuyó de 12,99 en 1000 mujeres a 5,59 en cada 1000. Sin embargo, este beneficio estuvo acompañado, en las mujeres mayores de 50 años de edad, de una incidencia de cáncer endometrial y episodios trombóticos de 1 a 2 por cada 1000. Consulte el sumario del PDQ sobre Prevención de cáncer del seno, para ver un estudio detallado de los riesgos y beneficios del tamoxifeno en el entorno preventivo. Las mujeres posmenopáusicas con LCIS llenan los requisitos necesarios para participar en un ensayo clínico P-2 de la NSABP, Estudio de tamoxifeno y raloxifeno (STAR por sus siglas en inglés).[3] Un grupo de tratamiento del ensayo STAR está comparando el tamoxifeno con el raloxifeno para determinar si el raloxifeno puede reducir los riesgos con menos episodios adversos de cáncer endometrial. Otro grupo de tratamiento del ensayo STAR está comparando el tamoxifeno y el raloxifeno en la prevención del cáncer de la mama en la mujer posmenopáusica a alto riesgo de desarrollar cáncer de la mama. A veces se considera la posibilidad de hacer una mastectomía profiláctica bilateral como tratamiento alterno para la mujer a alto riesgo de contraer cáncer de la mama. Sin embargo, muchos cirujanos estiman hoy día que este método es demasiado agresivo. Para la lesión in situ no es necesario hacer una disección del ganglio linfático axilar.
2. Tamoxifeno para reducir la incidencia de cáncer de la mama en el futuro.
3. Participación en ensayos clínicos en curso para la prevención del cáncer
de la mama, incluso en un amplio ensayo clínico que compara los riesgos y
beneficios del tamoxifeno con los del raloxifeno en la mujer posmenopáusica a
alto riesgo.[3]
4. Mastectomía profiláctica bilateral total, sin disección del ganglio
linfático axilar.
El cáncer del seno en etapas I, II y IIIA suele exigir un tratamiento multimodal. Independientemente del procedimiento que se seleccione después, la biopsia para el diagnóstico y el procedimiento quirúrgico que se usará como tratamiento primario deberán efectuarse como dos procedimientos separados. En muchos casos, el diagnóstico de carcinoma del seno mediante biopsia de aguja centrada o de citología de aspiración por aguja fina podría ser suficiente para confirmar una malignidad. Después de que se ha confirmado la presencia de una malignidad y se ha determinado la histología, debe explicarse las opciones de tratamiento a la paciente antes de recomendar un procedimiento terapéutico definitivo. A continuación, el cirujano puede seguir un procedimiento específico que pudiera incluir la biopsia, la confirmación del carcinoma por sección congelada y la cirugía elegida por la paciente. Se debe determinar el estado proteínico del receptor de estrógeno (ER) y del receptor de progesterona (PR) en el tumor primario.[1] Características patológicas adicionales, como el grado, actividad proliferativa, y el estatus del HER2/neu, podrían ser valioso [2-5]
Las opciones quirúrgicas para tratar el tumor primario incluyen la cirugía preservadora del seno más radioterapia, la mastectomía con reconstrucción y la mastectomía sola. Se debe efectuar una disección de ganglio linfático axilar para fines de clasificación. La supervivencia es equivalente con cualquiera de estas opciones como está documentado en pruebas aleatorias prospectivas.[6-13] La selección del enfoque terapéutico apropiado depende de la ubicación y el tamaño de la lesión, del análisis de la mamografía, del tamaño del seno y de cómo se siente la paciente acerca de la preservación del seno. La presencia de enfermedad multifocal en el seno o antecedentes de enfermedad vascular colagénica son contraindicaciones relativas a la terapia preservadora del seno.[14]
Todos los tipos histológicos de cáncer invasor del seno pueden tratarse bien con cirugía preservadora más radioterapia.[15] La tasa de recurrencia local en el seno sometido a un tratamiento conservador, es baja y varía ligeramente de según la técnica quirúrgica usada (tilectomía, cuadrantectomía, mastectomía segmental y otras). Existe cierta polémica acerca de si los márgenes microscópicos completamente claros son necesarios.[16-18] Los investigadores han mostrado que ciertas características tumorales, como los tumores grandes (lesiones T2), los ganglios axilares positivos, los tumores con un componente intraductal extenso,[19] tumores palpables y la histología lobular están correlacionados con una posibilidad mayor de encontrar tumor persistente en la segunda escisión. Los pacientes cuyos tumores presentan estas características pueden beneficiarse de una escisión inicial más generosa para evitar la necesidad de una segunda escisión.[20,21]
La radioterapia (como parte de la terapia local para la preservación del seno) consiste en radiación postoperatoria de haz externo a todo el seno con dosis de 45 Gy a 50 Gy, en fracciones diarias de 1.8 Gy a 2.0 Gy por un período de 5 semanas. Esquemas con hipofracciones más cortas están bajo evaluación clínica.[22] Se suele administrar un refuerzo al lecho del tumor. Dos ensayos aleatorios europeos han mostrado que un refuerzo de 10 Gy a 16 Gy, reduce el riesgo de una recurrencia local con un seguimiento mediano de 3,3 años (de 4,6% a 3,6%, P= 0,044). [23] [Nivel de evidencia: 1iiDii] y de 7.3% a 4.3% a los 5 años (p, .0001), respectivamente. [24] [Nivel de evidencia: 1iiDii] Si se usa un refuerzo, se puede administrar ya sea con un implante intersticial radiactivo o por radiación de haz externo, generalmente con electrones.[25]
La edad de la paciente no debe constituir un factor determinante en la selección del tratamiento preservador del seno contra la mastectomía. Un informe indicó que el tratamiento con tilectomía y radiación en mujeres de 65 años de edad y mayores produce tasas de supervivencia y ausencia de recurrencia similares a las de mujeres menores de 65 años de edad.[26] Aún no se sabe con certeza si las mujeres jóvenes con mutaciones de la línea germinal, o un decidido historial familiar canceroso son candidatas idóneas para recibir terapia de preservación del seno. Los estudios retrospectivos no indican diferencia alguna en cuanto a la tasa de fracaso o supervivencia general cuando se compara a las mujeres con antecedentes familiares cancerosos con mujeres sin ese tipo de historial que han recibido un tratamiento similar.[27] [Nivel de evidencia: 3iiiD]; [28] [Nivel de evidencia: 3iiiD] Sin embargo, el grupo con un historial familiar positivo sí parece tener mayor posibilidad de desarrollar cáncer del seno contralateral dentro de los 5 años.[27] Este riesgo de desarrollar tumores contralaterales puede ser aún mayor en la mujer que tiene mutaciones del BRCA1 y el BRCA2.[29][Nivel de evidencia: 3iiiDi] Teniendo en cuenta que la evidencia disponible no indica ninguna diferencia en los resultados, las mujeres con un historial familiar canceroso son candidatas para recibir una terapia preservadora del seno. Para las mujeres con mutaciones de la línea germinal en el BRCA1 y el BRCA2, se necesita estudiar más el tratamiento preservador del seno.
La cirugía preservadora del seno sola sin radioterapia ha sido comparada con la cirugía preservadora del seno seguida de radioterapia en cuatro ensayos aleatorios prospectivos. [6,12,30-32] Todos los ensayos muestran una tasa general de recurrencia más alta en el seno con la cirugía preservadora del seno sola. No se ha identificado ningún subconjunto que no se haya beneficiado de la adición de radioterapia. Se están realizando investigaciones actualmente para determinar si algunas mujeres en ciertos subconjuntos de riesgo favorable pueden prescindir de la irradiación al seno.
Se debe efectuar una clasificación de los ganglios linfáticos axilares para ayudar a determinar la prognosis y la terapia. A pesar de que la mayoría de las autoridades concuerdan en que la disección de los ganglios linfáticos axilares en la presencia de ganglios clínicamente negativos es un procedimiento necesario de clasificación, existe gran polémica en cuanto a la extensión del procedimiento a causa de la morbilidad a largo plazo (molestia del brazo e inflamación) que se le asocia. También hay información que sugiere que el nivel de complicación de los ganglios linfáticos (I contra II contra III) no proporciona información adicional independiente indicadora al número total de ganglios axilares positivos.[33] Por lo tanto, la evaluación normal suele comprender solamente disección a nivel I y II, extirpando así un número satisfactorio de ganglios para su evaluación (entre 6 y 10 como mínimo) y reduciendo al mismo tiempo la morbilidad del procedimiento. Varios grupos han intentado definir una población de mujeres en quienes las probabilidades de metástasis ganglionar es lo suficientemente baja como para obviar una biopsia ganglionar auxiliar. En esta serie de casos en una sola institución, la prevalencia de ganglios positivos en pacientes con tumores T1a, varió de 9% a 16%.[33,34] En otras series, la incidencia de recaída de ganglios axilares en pacientes con tumores T1a, tratados sin disección de ganglio axilar fue de 2%. [35][Nivel de evidencia: 3iiiAi] Debido a que el estatus del ganglio axilar sigue siendo el factor más importante en cuanto a vaticinar los resultados en las pacientes de cáncer del seno, no existen pruebas suficientes para recomendar que se omitan las etapas de los ganglios linfáticos en la mayoría de las pacientes con cáncer del seno invasivo.
Para disminuir la morbilidad de la linfadenectomía axilar y al mismo tiempo mantener la precisión de la clasificación, varios investigadores han estudiado el mapa linfático y la biopsia del ganglio linfático centinela (SLN, siglas en inglés) en mujeres con cáncer invasor del seno.[36-39] El SLN se define como el primer ganglio en la cuenca linfática que recibe flujo linfático primario. Las investigaciones han mostrado que una inyección de azufre coloidal radiactivado con tecnecio solo, con colorante azul vital o con ambos alrededor del tumor, de la cavidad de biopsia o en la región subareolar, y el drenaje posterior de estos compuestos a la axila puede identificar el SLN en 92% a 98% de las pacientes.[40,41] Estos informes preliminares muestran una concordancia de 97,5% a 100% entre la biopsia SLN y la disección completa de ganglios linfáticos axilares.[36-39]
La tasa falsa negativa observada (el número de pacientes con biopsia SLN negativa dividido por el número de pacientes con ganglios axilares positivos en el momento de la disección de ganglios axilares) de la biopsia SLN varía entre 0% y 10%. La tasa de éxito varía según la experiencia del cirujano y las características del tumor primario. Por lo general, los estudios han limitado el uso de la biopsia SLN a las mujeres con enfermedad T1 y T2 que no presenten complicación multifocal ni ganglios linfáticos clínicamente positivos, o quimioterapia (neoadyuvante) previa. Antes de que la SLN pueda sustituir a la linfadenectomía axilar completa, será necesario efectuar ensayos clínicos aleatorios para confirmar que ambos procedimientos producen tasas de supervivencia comparables.
Reconstrucción:
Para las pacientes que optan por una mastectomía total, se puede usar la cirugía reconstructiva. Se puede hacer al momento de la mastectomía (reconstrucción inmediata) o algún tiempo después (reconstrucción retardada).[42-45] El contorno del seno puede restaurarse ya sea por la inserción submuscular de un implante artificial (lleno de solución salina) o por un injerto de músculo recto u otro colgajo. Para el implante salino, se puede insertar un expansor de tejido por debajo del músculo pectoral. Se inyecta una solución salina en el expansor para estirar los tejidos durante un período de semanas o meses hasta que se obtenga el volumen deseado. El expansor de tejido se reemplaza entonces por un implante permanente. Aunque no existe prueba firme de que un implante de silicona provoque cáncer o enfermedad autoinmunitaria, los implantes de silicona solo se pueden hacer a través de ensayos clínicos restringidos y aprobados por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA, siglas en inglés) (visite el sitio web de la FDA, Http: //www.fda.gov, para obtener más información sobre los implantes de silicona para el seno). Los colgajos de músculo recto requieren un procedimiento operatorio considerablemente más complicado y prolongado, y es posible que se requiera transfusiones de sangre. Después de la reconstrucción del seno, la radioterapia puede ser administrada a la pared torácica y a los ganglios regionales ya sea en el entorno adyuvante o si recurre la enfermedad local. La radioterapia cuando hay una prótesis del seno puede afectar la cosmesis y aumentar la incidencia de fibrosis capsular, dolor o necesidad de remover los implantes.[46]
Se administra radioterapia adyuvante a la pared torácica y a los ganglios linfáticos regionales a aquellas mujeres que se piensa que corren alto riesgo de desarrollar recurrencia locorregional después de la mastectomía. La radioterapia puede disminuir la recurrencia local regional en este grupo aun en aquellas pacientes que reciben quimioterapia adyuvante.[47] Las pacientes que corren el mayor riesgo de tener una recurrencia local incluyen aquellas con 4 ganglios positivos o más, con extensión ganglionar extracapsular muy evidente, con tumores primarios muy grandes y con márgenes de resección profundos positivos o muy cercanos.[48-50] Las pacientes que tienen entre uno y tres ganglios implicados sin ninguno de los factores de riesgo mencionados anteriormente no corren mucho riesgo de tener una recurrencia local y no se sabe a ciencia cierta si les beneficiaría el uso rutinario de radioterapia adyuvante.
La indicación de radioterapia postoperatoria ganglionar regional y de la pared torácica se está evaluando nuevamente debido a la publicación de 3 ensayos a base de quimioterapia en combinación y radioterapia con seguimiento a largo plazo, en los que se ha observado ventajas en la supervivencia general. En el estudio 82b del Danish Breast Cancer Cooperative Group, se dividió al azar a 1708 mujeres premenopáusicas con ganglios positivos o con T3 N0 o que tenían invasión dermatológica o de la fascia pectoral para recibir tratamiento después de la mastectomía con ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU) (CMF) además de radioterapia o solamente con CMF. A los 10 años, la recurrencia local regional (9% contra 32%, P<0,001) y la supervivencia global (54% contra 45%, P<0,001) favorecieron al grupo recibió tratamiento combinado.[49][Nivel de evidencia: 1iiA] El mismo grupo estudió también mujeres posmenopáusicas con cáncer de la mama en etapa II y etapa III. Se asignó al azar a 686 mujeres para recibir radioterapia postoperatoria de la pared torácica y los ganglios linfáticos regionales además de 30 mg. diarios de tamoxifeno durante 1 año, mientras que otras 689 mujeres recibieron tamoxifeno solamente. Después de un seguimiento mediano de 10 años, la recurrencia locorregional (8% contra 35%, P<0,001) y la supervivencia global (45% contra 36% a los 10 años, P=0,03) favorecieron al tratamiento combinado.[51] [Nivel de evidencia: 1iiA] Cabe mencionar que la recurrencia axilar fue mayor en estos dos ensayos que de costumbre, posiblemente como resultado del bajo promedio de ganglios extirpados. Otro ensayo similar pero más pequeño llevado a cabo en Canadá estudió a 318 mujeres premenopáusicas con ganglios positivos, las cuales mostraron, con 15 años de seguimiento, una tendencia hacia mejor supervivencia global (54% contra 46%, P=0,07) con la terapia de modalidades combinadas; no obstante, la ventaja de supervivencia no alcanzo significación estadística.[48][Nivel de evidencia: 1iiA]
Estos 3 ensayos se deben colocar en el contexto de la totalidad de la evidencia que existe sobre este tema. La actualización de un metaanálisis realizado por el Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG, siglas en inglés) comparando la radioterapia después de la cirugía a la cirugía sola, que incluyó resultados de los ensayos realizados en Dinamarca y Canadá, no reveló ninguna diferencia clara en la supervivencia global a los 20 años.[47][Nivel de evidencia: 1iiA] Se observó una reducción en el número de muertes causadas por el cáncer del seno en las pacientes que recibieron radioterapia (coeficiente de supervivencia .911; p=.0001), pero esto resultó compensado por un exceso de muertes de otras causas (coeficiente de supervivencia 061; p=0003. Sin embargo un metaanálisis de 18 ensayos aleatorios que comparaban la radioterapia locoregional después de la cirugía con la cirugía sola en mujeres con cáncer de mama de ganglios positivos que recibieron terapia sistémica, reveló una disminución de la mortalidad en general entre las mujeres que recibieron radioterapia (coeficiente de probabilidad 0.83, 95% CI, 0.74-0.94, p=0.004).[52]
Después de la cirugía preservadora del seno:
Aunque la irradiación adyuvante a todo el seno es el tratamiento estándar, no hay ningún ensayo que haya investigado la función de la irradiación a los ganglios linfáticos regionales en este entorno. Hasta que no se haga este tipo de estudio, cualquier decisión relacionada con el uso de esta terapia tendrá que depender de extrapolaciones del entorno posmastectomía y del conocimiento de las tasas de recurrencia locorregional después de la terapia de preservación del seno con disección de los ganglios linfáticos axilares para una lesión dada.
Efectos tóxicos tardíos de la radioterapia adyuvante:
Los efectos tardíos de la radioterapia, aunque poco comunes, pueden comprender neumonitis de radiación, eventos cardiacos, edema del brazo, plexopatía braquial y riesgo de malignidades secundarias. Se pueden minimizar con la técnica imperante utilizada para administrar la radiación y con una cuidadosa delimitación del volumen que será irradiado.
En un análisis retrospectivo de 1.624 mujeres tratadas con cirugía preservadora e irradiación adyuvante del seno en una sola institución, la incidencia global de neumonitis sintomática de radiación fue 1,05% después de un seguimiento mediano de 77 meses. La incidencia de neumonitis aumentó a 3% con el uso de un campo supraclavicular de radiación, y a 8,8% cuando se administró quimioterapia concurrentemente. La incidencia fue solo de 1,3% en las pacientes que recibieron la quimioterapia en sucesión. [53][Nivel de evidencia: 3iiiB]
Todavía se está discutiendo si la radiación adyuvante a la pared torácica izquierda o al seno izquierdo, con inclusión de los linfáticos regionales o sin ella, tiene una posible asociación con el aumento de la morbilidad cardiaca. Se ha realizado un metaanálisis de 36 estudios aleatorios de cirugía sola (mastectomía o tilectomía) contra cirugía y radioterapia efectuados entre 1945 y 1985. [47][Nivel de evidencia: 1iiA] No se observó diferencias obvias en la supervivencia global entre los grupos experimentales de los estudios a 10 años. La radioterapia se asoció con un riesgo reducido de muerte debido al cáncer de la mama (coeficiente de probabilidad, 0,94, intervalo de confianza de 95%, 0,88 a 1,00, P=0,03). Sin embargo se observó un aumento en muertes por otros tipos de cáncer en los pacientes que recibieron radiación (coeficiente de probabilidad, 1,24, intervalo de confianza de 95%, 1,09 a 1,42, P=0,002). El aumento absoluto del riesgo fue mucho mayor en las mujeres mayores de 60 años de edad (15,3% contra 11,1%) que en las mujeres menores de 50 años de edad (2,5% contra 2,0%). Un análisis separado de los ensayos de Estocolmo y Oslo, que investigaron la mastectomía con radioterapia, se incluyó en el metaanálisis y mostró que el aumento en las muertes por otros cánceres, no de mama, estaba relacionado con un aumento en la mortalidad cardiaca observado en mujeres con cáncer de la mama izquierda, grandes volúmenes de cuyo miocardio fue incluido en los portales de radiación. Dos análisis basados en la población revelaron también un aumento en la mortalidad cardiaca, principalmente en mujeres con cáncer de la mama izquierda. Un análisis de 206.523 mujeres en el banco de datos Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER por sus siglas en inglés), reveló que el riesgo global relativo de infarto mortal del miocardio en el cáncer de la mama izquierda era 1,17 (intervalo de confianza de 95%: 1,01 a 1,36).[54][Nivel de evidencia: 3iB] Sin embargo, en comparación con el metaanálisis, este riesgo se observó principalmente en mujeres menores de 60 años de edad (riesgo relativo=1,98, intervalo de confianza de 95%: 1,31 a 2,97). El segundo análisis, de 54.617 pacientes de cáncer de la mama divulgado por el Registro Sueco del Cáncer, reveló una mortalidad mayor debida a infarto del miocardio en mujeres con cáncer de la mama izquierda contra cánceres de la mama derecha (riesgo relativo = 1,09, intervalo de confianza de 95%: 1,02 a 1,17). [55] [Nivel de evidencia: 3iB] No se observó diferencias globales de mortalidad. Las limitaciones de estos dos análisis consisten en que no se documentó la dosis, la fracción ni la técnica del tratamiento de radiación. Entre 1982 y 1990, el Danish Breast Cancer Cooperative Group realizó 2 ensayos aleatorios (82b y 82c) que abarcaron 3.083 mujeres a alto riesgo de padecer recidiva de cáncer de la mama (ganglios positivos, T3 N0 o complicación de la piel o de la fascia pectoral). Estos estudios compararon la mastectomía con terapia sistémica adyuvante (CMF para la mujer premenopáusica o perimenopáusica, y tamoxifeno para la posmenopáusica) con la radioterapia a la pared torácica, los ganglios periclaviculares, la axila y los ganglios mamarios internos ipsilaterales, o sin ella. [56] [Nivel de evidencia: 2iB] Un análisis retrospectivo mostró que la incidencia estadística acumulada de morbilidad y mortalidad a causa de enfermedad isquémica cardiaca e infartos agudos al miocardio aumentaron con el tiempo, sin que hubiera diferencia significativa entre el grupo que recibió radiación y el que no la recibió después de 12 años. La mortalidad en todas las pacientes por enfermedad isquémica cardiaca fue de 0,8% con radiación y 0,9% sin ella. Un análisis de subconjuntos no reveló ninguna diferencia de significación estadística en la morbilidad o la mortalidad de acuerdo a la lateralidad tumoral (izquierda contra derecha) y el estado menopáusico. Sin embargo, es imposible excluir diferencias de la magnitud observada en el SEER y los estudios del Registro Sueco del Cáncer debido al menor tamaño de las pruebas danesas.
Será importante determinar si es posible modificar esta mortalidad cardiaca con los avances técnicos, mejores definiciones de los volúmenes que son el blanco de la radiación y la limitación del volumen cardiaco en los portales de radiación. En cuanto a la técnica, una sola institución observó un aumento, carente de significación estadística, de mortalidad cardiaca para las mujeres con lesiones de la mama izquierda en una serie de 745 pacientes irradiadas para preservar la mama y observadas durante 12 años. [57][Nivel de evidencia:
3iiiB] Podría ser necesario realizar estudios de gran escala a largo plazo de las técnicas radioterapéuticas modernas combinadas con los regímenes quimioterapéuticos agresivos actuales (especialmente los que contienen doxorrubicina y taxol) para definir mejor las ventajas y los riesgos de las terapias actuales de modalidad combinada en el marco de la posmastectomía y preservación de la mama.[58]
El linfedema como consecuencia del manejo del cáncer sigue siendo una preocupación importante para la calidad de vida del paciente con cáncer de la mama. El tratamiento de modalidad única de la axila (cirugía o radiación) está asociado con una baja incidencia de edema del brazo. La radioterapia axilar puede aumentar el riesgo de edema del brazo en las pacientes que se han sometido a disección axilar desde 2% a 10% con disección nada más, hasta 13% a 18% con radioterapia adyuvante. [59-61]
Es muy raro ver una lesión del plexo braquial causada por la radiación después de la irradiación ganglionar adyuvante del paciente con cáncer del seno. Para evaluar la tasa de lesiones al plexo braquial, en un estudio de una sola institución utilizando la técnica imperante de radiación, se observó durante 5,5 años a 449 pacientes de cáncer de la mama que habían sido tratadas con radioterapia postoperatoria al seno y a los linfáticos regionales. Se utilizó la tomografía computerizada para hacer un diagnóstico clínico de las lesiones de manera que se pudiera distinguir la lesión por radiación de la recurrencia del tumor. Cuando se administró 54 Gy en 30 fracciones a los ganglios regionales, la incidencia de lesión sintomática al plexo braquial fue de 1,0%, comparada con 5,9% cuando se aumentó el tamaño de las fracciones usadas (45 Gy en 15 fracciones). [62]
La tasa de malignidades secundarias después de la radioterapia adyuvante es muy baja. Los sarcomas en el campo del tratamiento son muy raros, siendo el riesgo a largo plazo de 0,2% a los 10 años.[63] Un informe indica un aumento de cáncer del seno contralateral en las mujeres menores de 45 años que han recibido irradiación a la pared torácica después de la mastectomía. [64] No existe un aumento en el riesgo de desarrollar cáncer del seno contralateral en la mujer de 45 años o más que recibe radioterapia. [65] Se debe utilizar técnicas modernas para minimizar la dosis de radiación al seno contralateral y mantener el riesgo absoluto tan bajo como sea posible.[66] En las pacientes que no fuman, el riesgo de cáncer del pulmón como resultado de la exposición a la radiación durante el tratamiento para cáncer del seno es mínimo cuando se usan técnicas modernas de dosimetría. Las que fuman, sin embargo, pueden correr un pequeño aumento del riesgo de desarrollar cáncer pulmonar en el pulmón ipsilateral. [67]
Si el estado del receptor de estrógeno (ER por sus siglas en inglés) se utiliza para la selección del tratamiento adyuvante, es importante que el análisis se efectúe en un laboratorio especializado y bien establecido. Los ensayos inmunohistoquímicos aparentan ser al menos tan confiables como los ensayos estándares de aglutinación de ligandos en predecir la respuesta a la terapia endocrina adyuvante.[68]
Tamoxifeno:
El EBCTCG llevó a cabo un metaanálisis del tratamiento sistémico del cáncer incipiente del seno por métodos terapéuticos hormonales, citotóxicos o biológicos en pruebas aleatorias que comprendieron a 75,000 mujeres con cáncer del seno en etapa I ó II. El análisis más reciente, que comprendió 37.000 pacientes en 55 pruebas de tamoxifeno adyuvante, se publicó en 1998.[69] En este análisis, se encontró que las ventajas del tamoxifeno estaban limitadas a la mujer cuyos tumores de la mama tenían ER positivo o desconocido. En estas mujeres, la reducción proporcional a los 10 años de la recurrencia y la mortalidad asociada con 5 años de uso fueron de 47% y 26% respectivamente.[69] [Nivel de evidencia: 1iiA] Una ventaja adicional que se observó fue una disminución de aproximadamente 50% en la incidencia de cáncer del seno contralateral en los pacientes que recibieron tamoxifeno, independientemente del estado del receptor de estrógeno del tumor primario. Esto a llevado a algunos investigadores a preguntarse si debe administrarse tamoxifeno también a la mujer que padece de tumores con ER negativo. Sin embargo, los resultados preliminares, presentados solamente en forma abstracta, de un ensayo aleatorio grande de quimioterapia con tamoxifeno o sin él en mujeres con cáncer de la mama y ganglios negativos muestra que el subconjunto de mujeres con tumores con ER negativo que recibieron tamoxifeno tuvieron peores resultados que aquéllas que recibieron solamente quimioterapia (supervivencia sin enfermedad a los 5 años de 83% contra 86%). Los resultados del protocolo B-23 del NSABP indican que estas mujeres no se benefician del tratamiento con tamoxifeno. [71]
El metaanálisis más reciente del EBCTCG también confirmó la ventaja del tamoxifeno adyuvante para la mujer premenopáusica con ER positivo. [69] Las menores de 50 años de edad obtuvieron una ventaja semejante de 5 años de tamoxifeno que el obtenido por mujeres mayores. Además la reducción proporcional tanto de recurrencia como de mortalidad asociada con el uso del tamoxifeno fue semejante en las mujeres con cáncer de la mama y ganglios negativos o positivos, aunque la mejora absoluta en supervivencia a los 10 años fue mayor en este último grupo (5,6% frente a 10,9% con 5 años de uso). [69] [Nivel de evidencia: 1iiA]
El asunto de la duración óptima del tratamiento con tamoxifeno ha sido investigado por el metaanálisis del EBCTCG y por varios otros ensayos aleatorios importantes. Los resultados del metaanálisis del EBCTCG muestran una tendencia altamente significativa a tener mayor efecto con el tratamiento más largo (1 año contra 2 años contra 5 años). La reducción proporcional de mortalidad fue de 12% en 1 año, 17% a los 2 años y 25% a los 5 años. Los resultados del protocolo B-14 del NSABP, (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) que evaluó 5 años contra 10 años de tamoxifeno adyuvante para cáncer del seno en sus primeras etapas, no indican ninguna ventaja en la continuación del tamoxifeno por más de 5 años en mujeres con cáncer del seno, ganglios negativos y receptor de estrógeno positivo.[72] [Nivel de evidencia:
1iA] Otra prueba que también incluyó a mujeres con ganglios positivos y con ganglios negativos demostró la equivalencia de 5 años y 10 años de terapia.[73] [Nivel de evidencia: 1iiDi] En ambos ensayos, la tendencia fue hacia resultados peores asociados con el tratamiento de mayor duración. En una de las pruebas, las mujeres con ganglios positivos que ya habían recibido 5 años de tamoxifeno después de la quimioterapia fueron asignadas al azar a seguir recibiendo terapia o a observación.[74] En el subconjunto con receptores de estrógeno positivos hubo un lapso mayor de tiempo antes de la recaída con el uso continuo del tamoxifeno, pero no hubo mejoría en la supervivencia global. [74] Todavía resulta polémica la duración óptima del tratamiento de tamoxifeno para las pacientes con ganglios positivos y se está estudiando en ensayos clínicos actuales.[75-77]. Se ha recomendado, que después de 5 años, se descontinúe el tamoxifeno adyuvante en todas las pacientes, como terapia estándar actual.[77]
El tamoxifeno y la quimioterapia:
Se ha postulado que la quimioterapia podría aumentar el efecto del tamoxifeno en las mujeres posmenopáusicas.[78,79] En un ensayo de mujeres con ganglios positivos mayores de 50 años de edad con tumores con receptores de estrógeno positivos, las tasas de supervivencia global y sin enfermedad a los 3 años fueron mejores en aquellas pacientes que recibieron doxorrubicina, ciclofosfamida y tamoxifeno en vez de tamoxifeno solo (supervivencia sin enfermedad de 84% contra 67%, P= 0,0004; supervivencia global de 93% contra 85%, P= 0,04). [80] [Nivel de evidencia: 1iiA] El protocolo B-20 del NSABP comparó el tamoxifeno solo con el tamoxifeno más quimioterapia (CMF o metotrexato y FU-5 en sucesión) en pacientes con cáncer del seno, ganglios linfáticos negativos y ER positivo. A través de los 5 años de seguimiento, el régimen de quimioterapia y tamoxifeno dio como resultado un 91% de supervivencia libre de enfermedad y un 96% de supervivencia global contra 87% de supervivencia libre de enfermedad y 94% de supervivencia global producido por el tamoxifeno solo. [81] [Nivel de evidencia: 1iiA] En otro estudio de mujeres posmenopáusicas cuya enfermedad comprende ganglios positivos, se comparó el tamoxifeno solo con el tamoxifeno acompañado de 3 cursos diferentes de CMF. Hubo una ligera ventaja en la supervivencia sin enfermedad otorgada por la adición de CMF temprano al tamoxifeno en las mujeres con ER positivo. [82] [Nivel de evidencia: 1iiDi] Sin embargo, otro ensayo efectuado con una población semejante de pacientes, en el cual las mujeres se dividieron al azar para recibir tamoxifeno adyuvante con CMF o sin él, no mostró ninguna ventaja en el grupo de quimioterapia; en este estudio se utilizó ciclofosfamida intravenosa (1 día cada 3 semanas) en vez de oral. [83] [Nivel de evidencia:
1iiA] Los resultados globales de la evidencia disponible indican que agregar quimioterapia al tamoxifeno en la mujer posmenopáusica con ER positivo da como resultado un ventaja significativa, pero pequeña, en la supervivencia.
Efectos tóxicos del tamoxifeno:
El uso de tamoxifeno adyuvante ha sido asociado con ciertos efectos tóxicos. El más importante de ellos es el desarrollo de cáncer endometrial que, en pruebas clínicas grandes, se ha observado que ocurre en las mujeres tratadas a una tasa entre 2 y 7 veces mayor que la observada en mujeres no tratadas. [84-87] El seguimiento de las pacientes que están tomando tamoxifeno debe ser rutinario incluir reconocimientos pélvicos y evaluárseles minuciosamente en caso de sangrado anormal del útero. Aunque un estudio retrospectivo manifestó la preocupación de que los cánceres endometriales en las mujeres tratadas con tamoxifeno (40 miligramos por día) tuvieron un desenlace peor y se caracterizaron por lesiones de grados más elevados y etapas más avanzadas que los observados en las mujeres no tratadas con tamoxifeno, otros estudios mayores que utilizaron dosis estándar de tamoxifeno (20 miligramos por día) no han podido obtener este resultado. [84,88,89] Siendo similar al estrógeno, el tamoxifeno produce hiperplasia endometrial, lo que puede ser un cambio premaligno. En una cohorte de mujeres sin antecedentes de cáncer del seno escogidas al azar para recibir tamoxifeno o un placebo en la Prueba Británica Piloto de Prevención de Cáncer del Seno, el 16% de las que estaban recibiendo tamoxifeno desarrollaron hiperplasia atípica en distintos momentos desde el comienzo del tratamiento (en un rango de 3-75 meses, mediana de 24 meses) mientras que en el grupo de control no ocurrió ningún caso. [90] El valor de la biopsia endometrial, la histeroscopía y el ultrasonido transvaginal como instrumentos de evaluación no es claro.[91,92] Algunos resultados han suscitado cierta inquietud respecto al mayor riesgo de malignidad gastrointestinal, pero estos resultados son tentativos y se necesita más investigación.[93]
El tamoxifeno está también relacionado con una alta incidencia de trombosis de venas profundas y embolia pulmonar. En varios estudios adyuvantes, la incidencia varió del 1% al 2%. [72,80,81,94,95] Se ha observado cambios en los factores de coagulación en estudios controlados de uso prolongado de tamoxifeno en dosis estándar; la antitrombina III, el fibrinógeno y el recuento de plaquetas se han reducido en forma mínima en las pacientes que reciben tamoxifeno.[96] La relación de estos recuentos con el fenómeno tromboembólico no está clara. El tamoxifeno está relacionado con aumento en el riesgo de derrames cerebrales.[95,97,98] En el ensayo de prevención del cáncer del seno NSABP, este incremento no fue estadísticamente significativo. [97]
Otro problema potencial es el desarrollo de quistes ováricos benignos, los cuales ocurrieron en cerca de 10% de las mujeres en un estudio.[99] Los médicos deberán estar pendientes de este efecto secundario durante el reconocimiento pélvico anual que se requiere de las mujeres que reciben tamoxifeno. La relación entre el tamoxifeno y los tumores ováricos requiere más investigación.[100] Los efectos tóxicos del tamoxifeno a corto plazo en pueden incluir síntomas vasomotores y síntomas ginecológicos (secreción vaginal o irritación).[101] La clonidina puede aliviar los calores repentinos en algunas pacientes.[102]
Se ha observado efectos tóxicos oftalmológicos en pacientes que reciben tamoxifeno; las pacientes que se quejan de problemas visuales deberán ser evaluadas cuidadosamente.[103,104] Debido a que el potencial teratogénico del tamoxifeno se desconoce, la anticoncepción es algo que debe discutirse con la paciente que no ha llegado a la menopausia o que está en edad de procrear y que es candidata para recibir tratamiento con este fármaco.
La terapia de tamoxifeno puede también estar asociada con ciertos efectos estrogénicos beneficiosos incluso menores niveles de lipoproteína total y de baja densidad.[105,106] Una prueba sueca grande controlada ha mostrado una incidencia menor de enfermedad cardíaca en mujeres posmenopáusicas que toman tamoxifeno. Los resultados en las mujeres que tomaron tamoxifeno por cinco años fueron mejores que en las mujeres que lo tomaron por 2 años.[107] En otra prueba, el riesgo de infarto fatal del miocardio disminuyó significativamente en pacientes que recibieron tamoxifeno adyuvante por 5 años en comparación con las tratadas con cirugía sola.[106] En la prueba del NSABP B-14 la tasa de mortalidad anual por enfermedad cardiaca coronaria fue inferior en el grupo de mujeres que habían tomado tamoxifeno en vez de un placebo (0,62/1000 contra 0,94/1000), pero esta diferencia no tuvo significación estadística.[108] Hay ahora tres estudios grandes controlados que han mostrado una disminución en las enfermedades cardíacas.[106-108]
Estudios controlados han asociado el uso del tamoxifeno a largo plazo con la preservación de la densidad mineral ósea de la región lumbar de la columna vertebral en mujeres posmenopáusicas.[109-111] En mujeres premenopáusicas, puede haber disminución de la densidad del mineral óseo.[112]
Ablación ovárica:
Aún no contamos con información sobre los resultados de ensayos clínicos de ablación ovárica médica utilizando agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH por sus siglas en inglés; también conocida como hormona liberadora de gonadotropina - GnRH). Se ha realizado un metaanálisis de 12 pruebas de ablación ovárica (por radiación o cirugía) en mujeres con cáncer de la mama en sus etapas iniciales. Hay datos de 15 años de seguimiento sobre más de 3.000 pacientes.[113] [Nivel de evidencia: 1iiA] El análisis comprendió ensayos de ablación ovárica comparada con ausencia de terapia, y de ablación ovárica además de quimioterapia comparada con la misma quimioterapia sola. Aproximadamente dos tercios de las mujeres eran premenopáusicas (menos de 50 años de edad) en el momento de la selección aleatoria. La supervivencia global a los 15 años se vio mejorada significativamente por la ablación en el grupo de mujeres premenopáusicas (reducción absoluta de mortalidad de 6,3%) pero no en el grupo de mujeres posmenopáusicas. Al igual que con el tamoxifeno, la ventaja proporcional fue semejante en las pacientes con ganglios negativos y positivos, pero la ventaja en la supervivencia absoluta fue mayor para este último grupo. No se sabe cuál era el estado de los receptores de estrógeno de ninguna de las mujeres que participaron en las primeras pruebas de ablación ovárica sola. En ensayos que compararon la ablación acompañada de quimioterapia con la quimioterapia sola, los beneficios de la ablación se vieron solamente en el subconjunto de receptores positivos de estrógeno.
Se ha indicado que parte del efecto de la quimioterapia sistémica podría deberse a la amenorrea inducida por el tratamiento. Ese mecanismo de acción ha sido postulado en varios ensayos clínicos. [114] En un estudio, un régimen de quimioterapia de 12 semanas indujo la menopausia menos frecuentemente que un régimen de 36 semanas y estuvo relacionado con una supervivencia precaria, Pero los regímenes terapéuticos eran difernetes.[115]
Ablación ovárica, tamoxifeno y quimioterapia:
También se ha examinado el asunto de que pudiera haber un efecto aditivo de la quimioterapia a la ablación ovárica en mujeres premenopáusicas En el metaanálisis, la ventaja de la ablación pareció ser menor en el grupo de mujeres que también recibieron quimioterapia, aunque este subconjunto era pequeño. [113] Un solo estudio de más de 300 pacientes que comparó un régimen de ciclofosfamida, metotrexato, 5-FU y prednisona (CMFP) con el mismo régimen acompañado de ooforectomía quirúrgica no mostró que la ooforectomía tuviera ninguna ventaja en la supervivencia. [116] [Nivel de evidencia: 1iiA] Los resultados preliminares de un estudio que abarcó 1.500 pacientes, presentado solo en forma de abstracto, indicó que el análogo de la LHRH, goserelina, no mejoró la supervivencia global a los 5 años cuando fue agregada al régimen quimioterapéutico adyuvante de ciclofosfamida, doxorrubicina y 5-FU (CAF), quimioterapia con tamoxifeno o sin él. [117] [Nivel de evidencia: 1iiA] El VIII Ensayo Internacional de Cáncer del Seno, en curso, compara el tratamiento de CMF en combinación con la supresión ovárica (CMF contra goserelina contra CMF en sucesión y goserelina).[118]
La ablación ovárica también se ha comparado, como estrategia adyuvante, a la quimioterapia en la mujer premenopáusica. En una comparación directa del CMF contra la ablación ovárica quirúrgica o por radiación , las tasas de supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad fueron idénticas en 332 mujeres premenopáusicas con enfermedad en etapa II.[119] [Nivel de evidencia: 1iiA] Los resultados finales de ensayos similares, incluso aquéllos que comparan la ablación médica a la quimioterapia, se conocerán próximamente. [120] Aún no se sabe con certeza si el tamoxifeno tiene un efecto aditivo a la ablación ovárica. También se está comparando la combinación estratégica de tamoxifeno más ablación ovárica con la quimioterapia sola. Se ha informado de un ensayo de CMF versus tamoxifeno más ablación ovárica (mediante cirugía, radioterapia o GnRH) en mujeres pre o perimenopáusicas con tumores de receptores positivos.[121][Nivel de evidencia: 1iiA]En este pequeño ensayo, que no logró el quorum deseado, la combinación de tamoxifeno y ablación ovárica dió como resultado tasas similares de supervivencia en general y supervivencia libre de enfermedades. Se esperan datos ya maduros de un ensayo más grande de diseño similar. [122]
El metaanálisis del EBCTCG resumió los resultados de todas las pruebas aleatorias que comenzaron antes de 1990 y abarcaron grupos de tratamiento que diferían solamente con respecto a los regímenes de quimioterapia que se comparaban. [69] En 47 pruebas que compararon la quimioterapia de combinación frente a no emplear ninguna quimioterapia, ocurrió una reducción significativa en la mortalidad de las pacientes que recibieron la quimioterapia, independientemente del estado ganglionar (negativo o positivo), del estado de los receptores de estrógeno (ricos, desconocidos o pobres), y de si se administraba tamoxifeno o no. Sin embargo, la ventaja de la quimioterapia varió bastante de acuerdo con la edad de la paciente y el estado menopáusico. Para todas las mujeres menores de 50 años de edad en el momento de comenzar el estudio, la quimioterapia de combinación mejoró la supervivencia a los 10 años de 71% a 78% para aquellas con enfermedad de ganglios negativos, o sea (un beneficio absoluto de 7%), y de 42% a 53% para las que tenían ganglios positivos, (un beneficio absoluto de 11%.) [69] [Nivel de evidencia: 1iiA] En las mujeres entre 50 y 69 años de edad en el momento de ser asignadas al azar, la quimioterapia de combinación mejoró la supervivencia a los 10 años de 67% a 69% para las que padecían enfermedad con ganglios negativos, o sea (una ganancia absoluta de 2%), y de 46% a 49% para las que tenían ganglios positivos, una ganancia absoluta de 3%. [69] [Nivel de evidencia: 1iiA]
Cabe señalar que el metaanálisis muestra que la reducción en el riesgo de recidiva era semejante en la presencia o ausencia del tamoxifeno, independientemente de la edad (<50 o entre 50 y 69), aunque el resultado no logró significación estadística en las mujeres que eran menores de 50 años de edad en el momento de ser asignadas al ensayo. Es probable, no obstante, que este resultado se deba al pequeño número de mujeres menores de 50 años que participan en los ensayos de quimioendocrinoterapia combinadas.
Los resultados de las pruebas individuales concuerdan por lo general con las conclusiones del metaanálisis. El protocolo B-13 del NSABP mostró una ventaja para la quimioterapia con metotrexato y 5-FU en sucesión frente a la cirugía sola en las pacientes con ganglios negativos y tumores con receptores negativos de estrógeno. Se probó que las mujeres de todas las edades que recibieron quimioterapia gozaron de mejoras significativas en la supervivencia libre de enfermedad, a los 8 años. Hubo una ventaja evidente en la supervivencia del grupo de pacientes mayores: 89% frente a 80%, P= 0,03, pero no en al del grupo más joven: 78% frente a 76%, P= 0,48. [123] [Nivel de evidencia: 1iiA] Un estudio del U.S. Intergroup (INT-0011) comparó el régimen de CMFP al tratamiento sin quimioterapia en mujeres con cáncer de la mamá de alto riesgo con ganglios negativos, o sea, (con tumores con ER negativos o >/= 3 centímetros). A los 10 años, este ensayo mostró diferencias de significación estadística en la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global. [124] [Nivel de evidencia: 1iiA] El protocolo B-20 del NSABP comparó el tamoxifeno solo con el tamoxifeno más quimioterapia (CMF o metotrexato y FU-5 en sucesión) en pacientes con cáncer del seno con ganglios linfáticos negativos y ER positivo. A través de los 5 años de seguimiento, el régimen de quimioterapia más tamoxifeno resultó en una supervivencia libre de enfermedad y una supervivencia general similar al tamoxifeno solo.[81] Pero los beneficios fueron mayores en las mujeres de 49 años o más jóvenes. El protocolo B-16 del NSABP, un ensayo que abarcó mujeres entre 50 y 59 años de edad con ganglios positivos, tumores con receptores de progesterona positivos y mujeres de 60 años y mayores sin importar el estado de los receptores de estrógeno o de progesterona, mostró las mujeres tratadas con tamoxifeno y quimioterapia (doxorrubicina y ciclofosfamida) tuvieron mejor supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global comparadas con las tratadas con tamoxifeno solo. [80] [Nivel de evidencia: 1iiA]
Duración de la quimioterapia a base de CMF:
El metaanálisis del EBCTCG evaluó la información de 5 ensayos comparando el tratamiento de 6 meses por lo menos con períodos terapéuticos más largos, de 9 a 24 meses. No se mostró que el tratamiento durante períodos de más de 6 meses tuviera ningún beneficio en la prolongación de la supervivencia. [69] [Nivel de evidencia: 1iiA]
Regímenes a base de antraciclina comparados con regímenes a base de CMF:
El metaanálisis del EBCTCG analizó 11 ensayos que comenzaron entre 1976 y 1989 y en los cuales las mujeres se dividieron en grupos: unas recibieron tratamiento con regímenes a base de antraciclinas, por ejemplo, doxorrubicina o epirrubicina; otras, recibieron CMF solamente. A los 5 años, las diferencias en la ausencia de recaídas y la supervivencia favorecieron a los regímenes a base de antraciclinas: 57% frente a 54%, P=0,006, y 72% contra 69%, P=0,02 respectivamente. [69] [Nivel de evidencia: 1iiA] La mayor comparación directa del CAF, 6 ciclos, con el CMF, 6 ciclos, ocurrió en el estudio 0102 del U.S. Intergroup, que no se incluyó en el metaanálisis. En este estudio, 2.691 pacientes fueron divididas al azar para recibir CAF o CMF, con una segunda división aleatoria a 5 años con tamoxifeno o sin tamoxifeno. A los 5 años, el CAF fue marginalmente superior al CMF tanto en la supervivencia sin enfermedad, 86% frente a 84%, P=0,03, como en la supervivencia global, 92% contra 91%, P=0,03. [70] [Nivel de evidencia: 1iiA] Como comparación, el subconjunto de pacientes de bajo riesgo, los grupos de tumor pequeño y de baja fracción de fase S, presentaron una tasa de supervivencia de 96% a los 5 años sin quimioterapia.
Varios investigadores han intentado mejorar los resultados combinando CMF y regímenes que contienen antraciclinas. Dos estudios realizados en Italia han evaluado estos regímenes. En un estudio, 490 mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas que tenían entre 1 y 3 ganglios linfáticos ancilares fueron divididas al azar para recibir 12 ciclos de CMF, u 8 ciclos de CMF, seguidos de 4 ciclos de doxorrubicina. No se notó ninguna diferencia en la supervivencia sin recaída ni en la supervivencia global. [125] En el otro estudio, 403 mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con 4 ganglios linfáticos axilares positivos fueron asignadas al azar a recibir 4 ciclos de doxorrubicina seguidos de 8 ciclos de CMF o 2 ciclos de CMF alternando con 1 ciclo de doxorrubicina por un total de 12 ciclos. Las mujeres que recibieron la doxorrubicina seguida del CMF tuvieron mejor supervivencia sin recaídas, 42% contra 28%, P=0,002, y supervivencia global, 58% contra 44%, P=0,002). [Nivel de evidencia: 1iiA] La prueba B-15 del NSABP dividió al azar a 2.194 pacientes con cáncer de la mama, ganglios axilares positivos y tumores que no habían respondido al tratamiento con tamoxifeno. Un grupo recibiría ciclofosfamida y 4 ciclos de doxorrubicina (AC), otro recibiría 6 ciclos de CMF y el tercero, 4 ciclos de AC seguidos después de un intervalo de 6 meses por 3 ciclos de CMF. No se observó ninguna diferencia en la supervivencia libre de enfermedad ni en la supervivencia global entre los 3 grupos. [126] [Nivel de evidencia: 1iiA] Este estudio también mostró que no hay diferencia alguna en las tasas de supervivencia entre 4 ciclos de AC Y 6 ciclos de CMF.
Los resultados de estos diferentes estudios comparando y combinando CMF y regímenes que contienen antraciclinas muestran una ligera ventaja para los regímenes de antraciclinas tanto en las pacientes premenopáusicas como en las posmenopáusicas. No obstante, no se sabe con certeza si hay alguna ventaja en combinar ambos regímenes.
La evidencia indica que quizás ciertas características particulares de los tumores puedan predecir si la paciente responderá al tratamiento con antraciclinas. La información obtenida de análisis retrospectivos de ensayos clínicos aleatorios incica que, en pacientes con cáncer de la mama y ganglios positivos, el beneficio derivado del tratamiento con la dosis normal de CAF adyuvante, en vez de una dosis más baja, [2] o de la adición de doxorrubicina al régimen adyuvante, [3] está limitado a las pacientes cuyos tumores sobreexpresan el oncogén HER2/neu. [Nivel de evidencia: 1iiA] En estos momentos, el método óptimo de medir el HER2/neu sigue siendo un asunto polémico. [127,128] El empleo rutinario del HER2/neu para seleccionar a las pacientes que deben recibir o no deben recibir regímenes a base de antraciclinas debe esperar confirmación de estos resultados y el llegar a un acuerdo respecto a la técnica de ensayo apropriada.
Intensidad de la dosis:
La información retrospectiva y algunos datos prospectivos respaldan la opinión de que se debe evitar reducir arbitrariamente la intensidad de la dosis. [129,130] Sin embargo, la información a favor de la ventaja de intensificar la dosis en el tratamiento del cáncer de la mama es algo más polémica. El ensayo 8541 del Cancer and Leukemia Group B (CALGB) comparó dosis de 3 intensidades de CAF en 1.550 pacientes con cáncer del seno y ganglios positivos. Las pacientes fueron divididas en tres grupos: el grupo de dosis baja recibió 300/30/300 mg de CAF por metro cuadrado cada 4 semanas en 4 ciclos; el grupo de dosis moderada recibió 400/40/400 mg de CAF por metro cuadrado cada 4 semanas en 6 ciclos; y el grupo de dosis elevada recibió 600/60/600 mg de CAF por metro cuadrado cada 4 semanas en 4 ciclos. El grupo de dosis elevada recibió una dosis cuya intensidad era el doble y cuyo medicamento era el doble de los recibidos por el grupo de dosis baja. El grupo de dosis moderada tenía el doble de intensidad de dosis que el grupo de dosis elevada, pero la misma dosis total de fármacos que el grupo de dosis baja. Después de un seguimiento mediano de 9 años, la supervivencia sin enfermedad y la supervivencia global fue superior para los grupos de dosis elevada y dosis intermedia que las medidas de supervivencia correspondientes del grupo de dosis baja (P=0,0001), sin que se observara diferencia en estas medidas entre los grupos de dosis elevada y dosis intermedia. [Nivel de evidencia: 1iiA] Las dosis de niveles más elevados utilizadas en este ensayo se consideran hoy día como estándar, lo que hace que no se sepa a ciencia cierta si este ensayo respalda el valor de la intensidad de la dosis o si bien respalda el concepto de un nivel umbral debajo del cual el tratamiento resulta ineficaz.
Otros ensayos han intensificado manifiestamente las dosis más allá del uso normal. Los protocolos B-22 y B-25 del NSABP intensificaron la dosis de la ciclofosfamida a 1.200 miligramos por metro cuadrado, sin el factor estimulador de la colonias de granulocitos (G-CSF por sus siglas en inglés), y a 2.400 miligramos por metro cuadrado con el factor G-CSF, respectivamente, sin que se observara ninguna ventaja significativa en la prolongación de la supervivencia sin enfermedad ni de la supervivencia global al compararlas con la dosis estándar de 600 miligramos por metro cuadrado. [131] [Nivel de evidencia: 1iiA]; [132] [Nivel de evidencia: 1iiA]
El estudio C9344 del U.S. Intergroup separó al azar a mujeres con tumores y ganglios positivos en tres grupos que recibirían dosis de 60 mg, 75 mg y 90 mg de doxorrubicina por metro cuadrado. Después del tratamiento con doxorrubicina, se hizo una segunda asignación aleatoria para recibir tamoxifeno o no recibir ninguna otra terapia. Después de la quimioterapia, se le ofreció a las pacientes con tumores de receptores de estrógeno positivos un curso planeado de tamoxifeno durante 5 años. Los resultados preliminares, disponibles solo en forma de abstracto, muestran que no hay diferencia en la supervivencia libre de enfermedad ni en la supervivencia global relacionada a la dosis de doxorrubicina. En contraste, un estudio canadiense en el que se combinó epirrubicina con ciclofosfamida y 5-FU (FEC) y se administró hasta una dosis total de 720 miligramos por metro cuadrado durante 6 ciclos de 4 semanas cada uno, mostró una supervivencia superior libre de recaída, 64% frente a 53%, P=0,009, y una supervivencia global superior, 77% contra 70%, P=0,03 en comparación con el régiman CMF. [133] [Nivel de evidencia: 1iiA] La forma en que se ideó el ensayo no permite determinar si la antraciclina o la intensidad de la dosis es responsable por la mejoría en los resultados o si es la combinación de ambos. Un ensayo francés mostró que la dosificación alta de epirubicina conllevó a unas tasas mas altas de sobrevivencia en mujeres con enfermedad de pronóstico precario. [134]
Varias pruebas clínicas han probado la quimioterapia de dosis elevadas con trasplante de médula ósea o apoyo de células madres, en mujeres con más de 10 ganglios linfáticos positivos y en las que tienen de 4 a 9 ganglios linfáticos positivos.[135,136] Informes correspondientes a dos ensayos clínicos, uno de ellos publicados solamente como abstracto, en los que se comparó a la quimioterapia convencional con la de altas dosis con transplante de médula ósea o apoyo de células madre en pacientes de alto riesgo en un ambiente adyuvante, no indicó beneficio alguno en la tasa de supervivencia general o supervivencia sin enfermedad.[137][Nivel de evidencia: 1iiA]; [138][Nivel de evidencia: 1iiA] Un ensayo pequeño que también solo ha sido publicado en forma de abstracto mostró un beneficio de supervivencia estadística de las dosis altas de quimioterapia cuando se le comparó con la quimioterapia convencional. [139] Se sabe hoy en día que los resultados de este último ensayo están basados en datos fraudulentos.[140] A pesar de que se requiere un seguimiento más detallado de estos estudios para determinar el papel que desempeña la terapia de consolidación de dosis elevada en este ambiente, esta información a la fecha no apoya el uso de quimioterapia de alta dosis fuera del contexto de un ensayo clínico aleatorizado. Las mujeres también deberían tomar en consideración los efectos considerablemente tóxicos en los que se incurre en la quimioterapia de dosis alta, incluyendo la posibilidad de muerte a causa del tratamiento, la cual se suscitó en alrededor del 5% de las mujeres en este ensayo.[137]
Otros regímenes quimioterapéuticos:
El ensayo B-19 del NSABP comparó el régimen CM con el metotrexate seguido de 5-FU en 1.095 mujeres con tumores de receptores de estrógeno negativos y ganglios negativos. A los 5 años, resultó aparente que había una ventaja en la supervivencia libre de enfermedad, 82% contra 73%, P<0,001, y una ventaja marginal en la supervivencia global, 88% contra 85%, P<0,06 para el CMF. [123] [Nivel de evidencia: 1iiA] Los beneficios de supervivencia sin enfermedad y supervivencia global fueron similares para el subconjunto de mujeres de 49 años y menores, pero en las mujeres de 50 años de edad y mayores, la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global no mostraron ventajas de significación estadística. La toxicidad grave, o sea >/= grado 3, especialmente la neutropenia febril, se vio con más frecuencia entre las pacientes tratadas con CMF. Sin mostrar ninguna ventaja en el desenlace en las mujeres mayores y con más efectos tóxicos que el régimen CMF, los resultados de este estudio indican que el metotrexato seguido de 5-FU es un sustituto razonable para el CMF en la mujer mayor.
El estudio C9344 del U.S. Intergroup separó al azar a mujeres con tumores y ganglios positivos en tres grupos que recibirían dosis de 60 mg, 75 mg y 90 mg de doxorrubicina por metro cuadrado y una dosis fija de ciclofosfamida de 600 mg por metro cuadrado cada 3 semanas en 4 ciclos. Después de la quimioterapia AC, las pacientes fueron separadas otra vez al azar para recibir 175 mg por metro cuadrado de paclitaxel cada 3 semanas en 4 ciclos y las mujeres con tumores y receptores de estrógeno positivos también recibieron tamoxifeno por 5 años. Aunque la intensificación de la dosis de doxorrubicina no resultó beneficiosa, agregar el paclitaxel produjo mejoras de significación estadística en la supervivencia sin enfermedad (4%) y en la supervivencia global (2%).[141][Nivel de evidencia: 1iiA] Este ensayo influó en que la Administración de Alimentos y Fármacos aprobara el paclitaxel como parte de la quimioterapia de combinación adyuvante para el tratamiento de mujeres con cáncer de la mama y ganglios positivos. Se ha informado de los resultados preliminares del ensayo NSABP B-28. este ensayo aleatorio empleó más de 3,000 mujeres con cáncer del seno con ganglios positivos unas bajo tratamiento con 4 ciclos de AC, o 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de paclitaxel. Todas mujeres con más de 50 años de edad y aquellas con menos de 50 años, con enfermedad de receptor positivo, recibieron tamoxifeno. En este ensayo, la supervivencia en general y la supervivencia libre de enfermedad a los 36 meses resultaron equivalentes en ambos grupos de tratamiento.[142][Nivel de evidencia: 1iiA]
No se sabe con certeza cuál es el momento oportuno para iniciar la terapia adyuvante. Un ensayo que estudió el uso de la quimioterapia perioperatoria adyuvante en pacientes que presentan ganglios positivos, no mostró ninguna ventaja en la supervivencia libre de enfermedad cuando se administró un ciclo de quimioterapia perioperatoria además de la terapia estándar iniciada 4 semanas después de la cirugía.[143] Un ciclo de quimioterapia postoperatoria inmediata sola fue inferior.[144]
Quimioterapia preoperatoria adyuvante:
Se ha realizado un ensayo clínico aleatorio (NSABP B-18) para determinar el valor de la quimioterapia preoperatoria en el manejo de pacientes con cáncer del seno en etapas I y II. Después de la terapia preoperatoria con 4 ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida, 80% de las pacientes que se pudieron evaluar tuvieron una reducción en el tamaño del tumor de por lo menos 50%, y 36% tuvieron una respuesta clínica completa. Un mayor número de pacientes tratadas con quimioterapia preoperatoria pudieron recibir procedimientos preservadores del seno comparadas con aquellas pacientes en el grupo de quimioterapia posoperatoria (68% contra 60%). Veintisiete por ciento de las mujeres en el grupo de terapia preoperatoria para las cuales una mastectomía se había programado antes de la separación aleatoria en grupos, se sometieron a una tilectomía. No hubo, sin embargo una diferencia significativa en la supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia libre de enfermedad distante ni la supervivencia general de las pacientes que recibieron la quimioterapia preoperatoria en comparación con aquéllas que recibieron la posoperatoria.[145][Nivel de evidencia: 1iiA] La quimioterapia preoperatoria podría ser beneficiosa para las mujeres que desean cirugía preservadora del seno pero que de otra forma no serían candidatas debido al tamaño de su tumor. A pesar de que la quimioterapia preoperativa afecta los resultado de la biopsia SLN, un estudio pequeño indica que la técnica de la biosia SLN en estos casos es factible. [146] Antes de remplazar completamente la limfadenectomía axilar por la biopsia SLN, se necesita llevar acabo estudios aleatorios para confirmar que ambos procedimientos proporcionan tasas de sobrevivencia comparables.
Dos pruebas aleatorias adicionales, aunque no diseñadas específicamente para tratar la coordinación de la radioterapia y la quimioterapia adyuvante, aportan información adicional útil. [126,148] En la prueba NSABP B-15, las pacientes sometidas a una cirugía preservadora del seno recibieron un curso de CMF (ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo; n=194) y luego recibieron radioterapia seguida de cinco ciclos adicionales de CMF o recibieron cuatro ciclos de AC (doxorrubicina, ciclofosfamida; n=199) seguidos de radioterapia. No se observó diferencias en la supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia libre de enfermedad distante y en la supervivencia general entre estos dos grupos. [126] [Nivel de evidencia: 1iiA] Los ensayos VI y VII del International Breast Cancer Study Group (IBCSG) también variaron la coordinación de la radioterapia y la quimioterapia adyuvante CMF.[149] Estos estudios demostraron que las demoras de entre 2 y 7 meses en administrar la radioterapia después de la cirugía no tuvieron ningún efecto en la tasa de recurrencia local.
Sobre la base de los estudios anteriormente mencionados, la postergación de la radioterapia varios meses después de la cirugía preservadora del seno hasta terminada la quimioterapia adyuvante parece ser segura y puede ser preferible para las pacientes con alto riesgo de diseminación distante.
Momento de realizar la cirugía:
Varias revisiones retrospectivas demuestran una supervivencia libre de enfermedad significativamente mejor para mujeres premenopáusicas con cáncer del seno y ganglios linfáticos axilares positivos operadas durante la fase luteal, o sea los días 15 a 36 de su ciclo menstrual, en comparación con las operadas durante la fase folicular, en los días 0 a 14 del ciclo. [149-151] [Nivel de evidencia: 1iiA] Sin embargo, otros estudios no han podido confirmar este hallazgo o han encontrado resultados opuestos.[152-155] [Nivel de evidencia: 1iiA] Debido a los resultados incongruentes de estas investigaciones, sería prematuro cambiar la fecha de las operaciones de cáncer del seno de acuerdo al ciclo menstrual de las pacientes. Se está efectuando un ensayo controlado prospectivamente en estos momentos. [156]
Riesgos de la quimioterapia:
La quimioterapia adyuvante se ha asociado con varios efectos tóxicos bien característicos que varían de acuerdo a los fármacos específicos utilizados en cada régimen. Entre los efectos tóxicos más comunes se encuentran náusea y vómitos, mielosupresión, alopecia y mucositis. Otros efectos tóxicos menos comunes, pero graves, comprenden deficiencia cardiaca (si se usa una antraciclina), manifestaciones tromboembólicas [158] y menopausia prematura.[159]
El metaanálisis del EBCTCG reveló que en las mujeres que recibieron quimioterapia combinada adyuvante hubo una reducción de 20% (desviación estándar = 10) en la probabilidad anual de desarrollar cáncer del seno contralateral. Esta pequeña reducción proporcional se convierte en un beneficio absoluto cuya significación estadística es marginal, pero indica que la quimioterapia no aumenta el riesgo de desarrollar cáncer del seno contralateral. Además, el análisis no mostró ningún aumento de significación estadística en la mortalidad por otros cánceres o por causas vasculares entre las mujeres asignadas al azar a recibir la quimioterapia. [159]
Riesgos de la quimiterapia y el tamoxifeno:
Las combinaciones adyuvantes de tamoxifeno y quimioterapia administradas concurrentemente para aumentar la eficacia, también pueden aumentar los efectos tóxicos. En un único estudio, mujeres posmenopáusicas con ganglios y ER positivos, se asignaron al azar a tomar tamoxifeno (30 mg por día durante dos años), más CMF (intravenoso durante 6 meses) (n=353) o recibir tamoxifeno solo (n=352).[157] En el grupo de mujeres que estaban recibiendo la combinación de quimioterapia hormonal, 13,6% tuvieron uno o más episodios de tromboembolias, comparadas con el grupo que sólo usó tamoxifeno, que tuvo 2,6% episodios (p<,0001). También hubo un número significativamente mayor de mujeres en el grupo de combinación que tuvieron episodios severos de tromboembolias (grados 3-5), la mayoría de los cuales (39 de 54) ocurrieron mientras las mujeres estaban recibiendo la quimioterapia. No obstante, no todos los estudios que comparan el uso concurrente de quimioterapia y tamoxifeno con el tamoxifeno sólo han observado tasas tan altas como éstas. En el ensayo clínico NASBP B-16, un estudio que comparó el uso de tamoxifeno (20 miligramos por día por 5 años) más quimioterapia con doxorrubicina y ciclofosfamida (4 ciclos) con el tratamiento de tamoxifeno sólo, 4,9% de las mujeres recibiendo terapia de combinación tuvieron episodios de tromboembolias, comparadas con el 2,1% de las mujeres que sólo recibieron tamoxifeno.[80] Si se elige la terapia combinada, todavía no se sabe si se debe administrar el tamoxifeno concurrentemente con la quimioterapia o después de terminada ésta. El estudio INT-0100 de U.S. Intergroup ha planteado esta cuestión directamente (tamoxifeno solo contra ciclofosfamida, doxorrubicina y fluorouracilo [CAF] y el uso concurrente del tamoxifeno contra el CAF seguido de tamoxifeno), pero los resultados aún no están disponibles.[160]
Pacientes que podrían prescindir de la terapia adyuvante:
Las mujeres con tumores primarios pequeños, o sea menores de 1 centímetro, y ganglios axilares negativos tienen un pronóstico excelente: casi 90% de ellas están vivas y sin enfermedad a los 20 años en una serie. [161] El estudio 0102 de U.S. Intergroup observó a pacientes sin tratamiento que tenían tumores de bajo riesgo (tumores muy pequeños para ensayo bioquímico de los receptores de estrógeno y de progesterona) y de riesgo incierto (tumores < 2 cm., ER y PR positivos y bajas fracciones de fase S). Este subconjunto de bajo riesgo y riesgo incierto mostró una tasa de supervivencia de 96% a los 5 años sin recibir terapia adyuvante. No se sabe aún si estas pacientes derivarían algún beneficio del tratamiento a largo plazo con tamoxifeno ya sea por sus efectos adyuvantes o preventivos. Claro, este grupo corre el riesgo de desarrollar un nuevo cáncer de la mama que satisfaría los criterios para participación que se usaron en el Ensayo de Prevención del Cáncer de la Mama, donde se probó la ventaja del tamoxifeno. Se ha propuesto tratar a pacientes ancianas con tamoxifeno solo y sin cirugía. Este enfoque presenta tasas inadmisiblemente elevadas de recurrencia local y, fuera de un entorno de prueba clínica, deberá usarse sólo en pacientes que no son candidatas para mastectomía o para cirugía preservadora del seno más radioterapia o en las que rechazan estas opciones.[162-164] Se está llevando a cabo un estudio en el que las pacientes tratadas con tilectomía más tamoxifeno son asignadas de forma aleatoria para recibir radioterapia o no.[165]
El International Consensus Panel (Grupo internacional de expertos) ha propuesto una clasificación de riesgo de tres niveles para las pacientes con ganglios linfáticos axilares negativos. [35] Esta clasificación, ligeramente modificada, se describe a continuación:
Cuadro 1: Categorías de riesgo para mujeres con cáncer de la mama y ganglios
negativos
------------------------------------------------------------------------------
| Bajo riesgo: tiene | Riesgo intermedio: | Alto riesgo:
| todos los factores | riesgo clasificado | tiene por lo
| enumerados | entre las otras | menos 1 de los
| | 2 categorías | factores
| | | enumerados
------------------------------------------------------------------------------
Tamaño | | |
del tumor | </= 1 cm | 1-2 cm | > 2 cm
------------------------------------------------------------------------------
Estado de | | |
ER o PR | positivo | positivo | negativo
------------------------------------------------------------------------------
Grado | | |
del tumor | grado 1 | grado 1-2 | grado 2-3
------------------------------------------------------------------------------
La clasificación original del International Consensus Panel requería también que las mujeres tuvieran 35 años de edad o más para ser incluidas en el grupo de bajo riesgo e incluía a las mujeres de 35 años de edad y más jóvenes en el grupo de alto riesgo, basándose según su propia admisión en evidencia indirecta. Tradicionalmente, ciertas histologías poco comunes, como la tubular, medular y mucinosa, también se han asociado con pronósticos favorables y pueden considerarse como factores de bajo riesgo. Algunas otras características tumorales que podrían resultar útiles en el pronóstico de la enfermedad de ganglios negativos comprenden la fracción proliferativa del tumor (fase S) y el nivel de expresión del oncogén HER2/neu.
Como quiera que decidamos caracterizar los tumores con ganglios negativos, la evidencia de los ensayos clínicos indica que varios tipos de terapias adyuvantes sí presentan beneficios para ciertos subconjuntos de pacientes que tienen estos tumores. Se puede decir lo mismo de las mujeres con cáncer de la mama y ganglios positivos. Lo que se ve claramente después de revisar los resultados de muchos ensayos sobre el tratamiento del cáncer de la mama es que los regímenes de hormonoterapia y de quimioterapia por lo general ofrecen el mismo beneficio proporcional a las mujeres, sin importar el estado de los ganglios linfáticos axilares. La selección de la terapia se debe basar, por lo tanto, en el conocimiento del riesgo particular de recaída equilibrado con los riesgos del tratamiento adyuvante a corto y largo plazos. Este enfoque debe permitir que los clínicos ayuden a las mujeres a determinar si los beneficios esperados de un tratamiento son razonables en su situación particular. Las opciones de tratamiento presentadas más adelante deben modificarse de acuerdo con las características de la paciente y del tumor.
Cuadro 2: Opciones de tratamiento sistémico adyuvante para mujeres con cáncer
de la mama y ganglios axilares negativos
------------------------------------------------------------------------------
Grupo de pacientes| Bajo riesgo | Riesgo intermedio | Alto riesgo
------------------------------------------------------------------------------
Premenopáusica, | Ninguno o | Tamoxifeno y | Quimioterapia y
ER o PR positivo | tamoxifeno | quimioterapia, | tamoxifeno,
| | tamoxifeno solo, | quimioterapia y
| | ablación ovárica, | ablación o análogo
| | análogo de la GnRH*| de la GnRH*,
| | | quimioterapia con
| | | tamoxifeno y
| | | ablación o GnRH*
------------------------------------------------------------------------------
Premenopáusica, | N/A | N/A | Quimioterapia
ER o PR negativo | | |
------------------------------------------------------------------------------
Posmenopáusica, | Ninguno o | Tamoxifeno y | Tamoxifeno y
ER o PR positivo | tamoxifeno | quimioterapia, | quimioterapia,
| | tamoxifeno solo | tamoxifeno solo
------------------------------------------------------------------------------
Posmenopáusica, | N/A | N/A | Quimioterapia
ER o PR negativo | | |
------------------------------------------------------------------------------
>70 años de edad | Ninguno o | Tamoxifeno solo, | Tamoxifeno;
| tamoxifeno | tamoxifeno y | considerar
| | quimioterapia | quimioterapia si ER
| | | o PR negativo
------------------------------------------------------------------------------
* Nota: Esta opción de tratamiento está en evaluación clínica.
Cuadro 3: Opciones de tratamiento para mujeres con cáncer de la mama y
ganglios axilares positivos
------------------------------------------------------------------------------
Grupo de pacientes| Tratamientos
------------------------------------------------------------------------------
Premenopáusica, | Quimioterapia y tamoxifeno, quimioterapia con ablación
ER o PR positivo | ovárica/ análogo de la GnRH, quimioterapia con tamoxifeno
| y ablación ovárica/ análogo de la GnRH*
------------------------------------------------------------------------------
Premenopáusica, | Quimioterapia
ER o PR negativo |
------------------------------------------------------------------------------
Posmenopáusica, | Tamoxifeno y quimioterapia, tamoxifeno solo
ER o PR positivo |
------------------------------------------------------------------------------
Posmenopáusica, | Quimioterapia
ER o PR negativo |
------------------------------------------------------------------------------
>70 años de edad | Tamoxifeno solo, considerar quimioterapia si receptores
| negativos
------------------------------------------------------------------------------
* Nota: Esta opción de tratamiento está en evaluación clínica.
Nota: Algunas citas en esta sección son seguidas por niveles de evidencia. El consejo editorial de PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector que juzgue la solidez de la evidencia unida a los resultados reportados de una estrategia terapéutica. (Para mayor información, ver el sumario del PDQ sobre Niveles de Evidencia.)
A menudo, el cáncer recurrente del seno responde a terapia a pesar de que el tratamiento rara vez cura en esta etapa de la enfermedad. Sin embargo, las pacientes con recaídas ubicadas en la pared torácica y el seno pueden sobrevivir a largo plazo con el empleo de la terapia apropiada. Por lo tanto, antes de tratar el cáncer recurrente o Metastásico, se debe realizar otra vez la clasificación para evaluar la diseminación de la enfermedad. La documentación citológica o histológica de la enfermedad recurrente o metastática debe obtenerse cuando sea posible. Al seleccionar la terapia se debe tomar en cuenta el estado de los receptores de estrógeno (ER) y de progesterona (PR) así como la positividad del HER2/neu al presentarse la recurrencia y el tratamiento aplicado previamente, si se conoce. Los niveles de ER pueden cambiar en el momento de la recurrencia. En un estudio pequeño, 36% de los tumores con receptor de estrógeno positivo arrojaron resultados negativos en especímenes aislados de biopsia en el momento de la recurrencia. [1] Las pacientes en este estudio no recibieron tratamiento alguno en el intervalo. Si se desconoce el estado del ER y del PR o si éste es positivo, entonces el sitio o los sitios de recurrencia, el intervalo libre de enfermedad, la respuesta al tratamiento anterior y el estado menopáusico de la paciente serán útiles en la selección de la quimioterapia o de la terapia hormonal.[2]
La recurrencia local suele ser precursora de una propagación amplia de la enfermedad pero, en un subconjunto de pacientes, puede ser el único sitio de recurrencia. Para las pacientes que integran este subconjunto, la cirugía y/o la radioterapia pueden ser curativas.[7,8] Las pacientes que presentan una recurrencia a la pared torácica de menos de 3 centímetros, recurrencia ganglionar mamaria interna y axilar (no supraclavicular, lo cual tiene una supervivencia más precaria), y un intervalo libre de enfermedad mayor de 2 años antes de la resección, tienen la mejor posibilidad de supervivencia prolongada.[8] La tasa de supervivencia libre de enfermedad en una serie de pacientes en esta situación fue de un 25%a los 5 años, y de 15% a los 10 años.[9] La tasa de control local y regional fue de 57% a 10 años. Debe pensarse en administrar terapia sistémica a las pacientes que tienen recaídas locorregionales debido al alto riesgo de metástasis posterior. No hay estudios aleatorios controlados para guiar la atención de la paciente en esta situación.
3iiiDi] Para las pacientes que responden a la quimioterapia neoadyuvante, la terapia local podría consistir en mastectomía total con disección de los ganglios linfáticos axilares seguida de radioterapia postoperatoria a la pared torácica y a los linfáticos regionales. La terapia preservadora del seno puede considerarse una posibilidad en las pacientes que responden bien parcial o completamente a la quimioterapia neoadyuvante. [11] La terapia sistémica posterior puede consistir en más cursos de quimioterapia. La hormonoterapia también puede administrarse a las pacientes cuyos tumores tienen receptores de estrógenos positivos o de estado desconocido. Debe pensarse que todas las pacientes pueden participar en ensayos clínicos para evaluar la manera más apropiada de administrar los diferentes elementos de los enfoques multimodales.
El tratamiento de la enfermedad sistémica tiene fines paliativos. El tratamiento tiene por objeto mejorar la calidad de vida y prolongarla. Aunque la supervivencia mediana observada ha sido de 18 a 24 meses, [12] algunas pacientes pueden vivir mucho tiempo. De las pacientes tratadas con quimioterapia sistémica en una sola institución entre 1973 y 1982, 263 pacientes, o sea 16,6%, lograron respuestas completas. De esas, 49 pacientes, o 3,1% del grupo total, permanecieron en remisión completa por más de 5 años y 26 pacientes, 1,5%, todavía estaban en remisión completa a los 16 años. [13] [Nivel de evidencia: 3iiDii]
El tratamiento para el cáncer metastático de la mama suele comprender la hormonoterapia, la quimioterapia o ambas, con trastruzumab (Herceptina) o sin ella. La radioterapia, la cirugía o ambas están indicadas para las pacientes con metástasis sintomática limitada. Debe tomarse en consideración la posibilidad de que todas las pacientes con cáncer de la mama recurrente o metastático participen en los ensayos clínicos en curso.
Cirugía:
La cirugía podría estar indicada para pacientes selectas como, por ejemplo, las pacientes que necesitan una mastectomía para tratar lesiones fungosas y dolorosas del seno, metástasis vertebral o de la parénquima cerebral con compresión de la columna vertebral, metástasis pulmonares aisladas, fracturas patológicas o inminentes, y efusiones pericardiacas o pleurales.
Radioterapia:
La radioterapia tiene una función principal en la paliación de la metástasis sintomática localizada. Se suele indicar para la metástasis ósea dolorosa, la metástasis inextirpable del sistema nervioso central (cerebral, meníngea, vertebral), la obstrucción bronquial y las lesiones de la pared torácica o lesiones dolorosas o fungosas del seno. La radioterapia debe administrarse también después de la cirugía para descompresión de metástasis intracraneales o vertebrales y después de la fijación de fracturas patológicas. Algunos ensayos clínicos están investigando cuál es el mejor programa de fraccionamiento de la dosis de radiación. [14] El estroncio 89, un radionúclido administrado sistémicamente, puede ofrecer paliación de la metástasis ósea difusa. [15,16]
En las pacientes con metástasis óseas debería tomarse en cuenta los bisfosfonatos para reducir la morbilidad esquelética.[17] Los resultados de ensayos aleatorios de pamidronato y clodronato en pacientes con enfermedad metastática ósea muestran disminución de la morbilidad esquelética. [18] [Nivel de evidencia: 1i]; [19] [Nivel de evidencia: 1i] No se sabe cuál debe ser la duración óptima de la administración de bisfosfonatos.
La hormonoterapia debe tomarse en cuenta, por lo general, como el tratamiento inicial en el caso de un paciente posmenopáusico con enfermedad recién diagnosticada o metastásica si el tumor del paciente es ER positivo, PR positivo o se desconoce el ER o el PR. La terapia hormonal se recomienda especialmente si la enfermedad del paciente afecta solo huesos o el tejido blando y cuando el paciente ha dejado de recibir terapia adyuvante antiestrogénica o ha estado sin recibir esta terapia por más de 1 año. Mientras que el tamoxifeno se ha administrado en este entorno por muchos años, 2 estudios aleatorios han comparado el inhibidor aromatasa anastrozol con el tamoxifeno. [20,21] Un estudio que incluyó a muchos pacientes con un estatus de ER y PR desconocido, mostró eficacia equivalente. [20] Un segundo ensayo en el cual la mayoría de los pacientes tenían un tumor ER o PR positivo, mostró tasas de respuesta equivalentes pero superior sobrevivencia sin avance de la enfermedad en el grupo que recibió anastrozol (11.5 versus 5.6 meses p=.005). [21] Un tercer estudio en el cual dos tercios de los pacientes tenían tumores ER o PR positivos, comparó otro inhibidor de aromatasa, letrozol, a el tamaxifeno y se encontraron tasas de respuesta superiores (30% versus 20%; p= .006), y supervivencia libre de complicaciones (41 versus 26 semanas: p=.0001) en aquellos pacientes que se les administró letrozol. [22] [Nivel de evidencia: 1iiD] Estos estudios no proporcionaron resultados sobre la sobrevivencia, calidad de vida y rentabilidad, pero la frecuencia y los efectos secundarios fueron similares en ambos grupos del ensayos de los 3 tratados.
Varios estudios aleatorios pero sin la suficiente fuerza, han tratado de determinar si la terapia combinada de hormonas (agonistas LHRH + tamoxifeno) es superior a cualquiera de los dos enfoque sólo o las mujeres premenopáusicas. Los resultado han sido inconsistentes.[23-25] el mejor diseñó de estudio comparó la buserelina (una agonista LHRH) contra el tamoxifeno, contra la combinación (en 161 mujeres premenopáusicas)con tumores de recepción positiva a las hormonas.[26] Las pacientes que recibieron buserelina y tamoxifeno, gozaron de una mejoría considerable en la supervivencia media de 3.7 años, en comparación con aquellos que tomaron tamoxifeno o buserelina quienes vivieron 2.9 y 2.5 años respectivamente (p=0.1).[26] [Nivel de evidencia: 1iiA]. Muy pocas mujeres en este ensayo recibieron tamoxifeno adyuvante, resultando difícil determinar si estos resultados son aplicables a mujeres que han recaído después de tomar tamoxifeno adyuvante.
Las pacientes cuyos tumores tienen receptores de estrógeno positivos o de estado desconocido con metástasis óseas o de tejido blando solamente y que han recibido un antiestrógeno durante el último año deben recibir hormonoterapia de segunda línea. Algunos agentes de horomonoterapia de segunda línea que se utilizan para tratar a las mujeres posmenopáusicas son los inhibidores selectivos de aromatasa, como el anastrozole o el letrozole, o exemestano; el acetato de megestrol; los estrógenos; y los andrógenos. [27-34] Un estudio aleatorio prospectivo ha mostrado que el letrozol tiene una tasa de respuesta similar al acetato de megestrol con menos toxicidad en mujeres posmenopáusicas ER positivas y ER desconocido. [35][Nivel de evidencia: 1iiDii] Las mujeres premenopáusicas deben someterse a una ooforectomia (quirurgicamente, con radioterapia de haz externo o con un agonista LHRH). [36] Las pacientes con metástasis pulmonar linfangítica, complicación importante del hígado y/o complicación del sistema nervioso central no deben recibir hormonoterapia como modalidad única. Cuando la estructura de los huesos que soportan el peso de la paciente está en peligro, se debe considerar la intervención quirúrgica, la radiación o ambas, además de la terapia sistémica. Las pacientes con complicación del cuerpo vertebral deben ser evaluadas para estimar la compresión vertebral inminente aunque no haya síntomas neurológicos. El aumento de dolores de los huesos y de fosfatasa alcalina durante las primeras semanas de la hormonoterapia no significa necesariamente progresión de la enfermedad. [37] Las pacientes con enfermedad ósea extensa corren el riesgo de desarrollar hipercalcemia sintomática temprano en el curso de la hormonoterapia. [37] El fracaso precoz de la hormonoterapia, o sea en menos de 6 meses, indica que la quimioterapia citotóxica debe ser la próxima modalidad empleada.
Trastuzumab (Herceptina):
Aproximadamente 25% de las pacientes con cáncer de la mama tienen tumores que sobreexpresan el HER2/neu. [38] El trastuzumab (Herceptina) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se liga al receptor del HER2/neu. [38] En las pacientes que han recibido tratamiento previo con quimioterapia citotóxica y cuyos tumores sobreexpresan el HER2/neu, la monoterapia con Herceptina dio como resultado una tasa de respuesta de 21%. [39] [Nivel de evidencia:
3iiiDiii] En un ensayo prospectivo, las pacientes con enfermedad metastásica fueron asignadas al azar a recibir tratamiento ya fuera con quimioterapia sola (doxorrubicina y ciclofosfamida o paclitaxel) o con la misma quimioterapia acompañada de Herceptina. La supervivencia global de las pacientes tratadas con quimioterapia y Herceptina fue mejor que la de las mujeres que recibieron la quimioterapia solamente (25,1 meses contra 20,3 meses, P= 0,05). [40] [Nivel de evidencia: 1iiA] Cuando se combina con la doxorrubicina, la Herceptina se asocia con una toxicidad cardiaca significativa. Por lo tanto, en el tratamiento de las pacientes con cáncer metastásico de la mama y sobreexpresión considerable del HER2/neu debe considerarse la posibilidad de que reciban una combinación de Herceptina y paclitaxel o de que participen en estudios clínicos de Herceptina combinada con taxanos y otros agentes quimioterapéuticos. [41]
Quimioterapia citotóxica:
Las pacientes cuyos tumores han progresado mientras reciben hormonoterapia deben recibir quimioterapia citotóxica. Las que tienen tumores con receptores hormonales negativos y aquellas con metástasis viscerales también deben recibir agentes citotóxicos.
Muchos agentes han mostrado actividad en el cáncer metastático de la mama:
La duración de tratamiento óptima para pacientes con enfermedad estable o que responde a la terapia, ha sido estudiada por diversos grupos. En aquellos pacientes que obtienen una respuesta completa a la terapia inicial, existen dos ensayos clínicos aleatorios que han indicado una prolongada supervivencia sin enfermedad debido a un tratamiento inmediato con un régimen quimioterapéutico diferente, en comparación a la observación con tratamiento en caso de recidiva.[54] [Nivel de evidencia: 1iiA] ; [55] [Nivel de evidencia; 1iiA] Sin embargo, ninguno de estos dos estudios mostraron una mejoría en la supervivencia en general en los pacientes que recibieron tratamiento inmediato, y en uno de estos estudios,[55] la supervivencia fue de hecho peor en el grupo que recibió tratamiento inmediato. De manera similar, no se notó ninguna diferencia en la supervivencia cuando las pacientes que mostraron una respuesta parcial o enfermedad estable fueron divididas al azar, unas para recibir una quimioterapia diferente en vez de observación [56], otras para recibir un régimen quimioterapéutico diferente administrado en dosis elevadas en vez de en dosis bajas.[57] [Nivel de evidencia: 1iiA] Estos 4 estudios indican que el aplicar regímenes diferentes de combinación de quimioterapia adicional, inmediatamente después de observarse la mejor respuesta del paciente a un régimen de quimioterapia de inducción, no mejora la supervivencia. En vista de la carencia de un enfoque estándar, los pacientes que requieren de un régimen de segunda línea, son buenos candidatos para ensayos clínicos.
Se deberá tomar en cuenta el potencial de cardiotoxcicidad inducida por la doxorubicina en la selección del régimen quimioterapéutico en un paciente dado. Los factores reconocidos de riesgo de toxicidad cardíaca incluyen edad avanzada, irradiación previa a la pared torácica, exposición previa a la antraciclina, hipertensión, diabetes y conocida enfermedad cardíaca subyacente. Se ha mostrado en estudios controlados que el fármaco cardioprotector dexrazoxane disminuye el riesgo de la toxicidad cardíaca inducida por la doxorrubicina. El uso de este agente ha permitido que algunas pacientes reciban mayores dosis acumulativas de doxorrubicina y que las pacientes con factores de riesgo cardíaco reciban doxorrubicina.[58-60] La dexrazoxana tiene efectos protectores similares en pacientes que están usando epirrubicina.[61] También se puede reducir los riesgos de toxicidad cardíaca al administrar la doxorrubicina en forma de infusión intravenosa continua.[62]
Un estudio que comparó la quimioterapia de dosis elevada apoyada por células madres y la quimioterapia convencional de mantenimiento en las pacientes con enfermedad metastásica no indica ningún beneficio en la supervivencia global ni en la supervivencia sin recaída para las pacientes que reciben dosis elevadas de quimioterapia apoyada por células madres. [63] [Nivel de evidencia: 1iiA] A falta de información que indique un beneficio de la quimioterapia de dosis elevada con apoyo de células madres, este régimen terapéutico permanece en el marco de la evaluación clínica.
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