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Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de evidencia. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. Si desea obtener más información, consulte el sumario del PDQ sobre los niveles de evidencia.
El cáncer del colon es una enfermedad bastante tratable y a menudo curable cuando está localizado en el intestino. La cirugía es la forma primaria de tratamiento y da como resultado la curación de aproximadamente el 50% de los pacientes. La recurrencia después de la cirugía es un problema principal y a menudo es la causa definitiva de muerte. El pronóstico del cáncer del colon está claramente relacionado con el grado de penetración del tumor a través de la pared intestinal y la presencia o ausencia de complicación ganglionar. Estas dos características constituyen la base para todo sistema de clasificación desarrollado para esta enfermedad. La presencia de obstrucción intestinal y perforación intestinal son signo de un pronóstico precario.[1] Los niveles séricos elevados de antígeno carcinoembrionario (CEA) antes del tratamiento tienen un significado negativo en el pronóstico.[2] Muchos otros marcadores han sido evaluados retrospectivamente en el pronóstico de los pacientes con cáncer del colon, aunque la mayoría como la pérdida alélica del cromosoma 18q o la expresión timidilato sintasa, no se han validado de manera prospectiva.[3-5] La inestabilidad microsatélite, no sólo la relacionada con el cáncer no poliposo rectal hereditario, ha mostrado estar relacionada también con una mejoría en la supervivencia independientemente de la etapa del tumor, esto, en una serie basada en la población, con 607 pacientes menores de 50 años de edad, con cáncer colorrectal.[6] Una edad mayor de 65 años al momento de presentarse la enfermedad, no implica una contraindicación a las terapias estándares; en esta población de pacientes también se logra una supervivencia a largo plazo así como una mortalidad y morbilidad aceptables.[7-9] Después de la terapia adyuvante, se ha observado diferencias raciales en la supervivencia en general, pero no diferencias en la supervivencia libre de enfermedad, lo que indica que las condiciones comórbidas juegan un papel importante en el resultado de supervivencia entre los pacientes de diferentes poblaciones. [10]
Debido a la frecuencia de la enfermedad, a la identificación de grupos de alto riesgo, al crecimiento lento mostrado por las lesiones primarias, a la mejor supervivencia de pacientes que implican las lesiones en su primera etapa, la relativa facilidad de los exámenes de detección y precisión, estos exámenes de detección del cáncer del colon deberían formar parte del cuidado rutinario de todos los adultos mayores de los 50 años, especialmente para aquellos que tienen parientes de primer grado que han padecido cáncer colorrectal. Hay grupos que tienen una alta incidencia de cáncer colorrectal, entre ellos aquellos que tienen condiciones hereditarias tales como poliposis familiar, cáncer del colon no relacionado con poliposis (HNPCC), variantes del síndrome de Lynch I y II y colitis ulcerosa.[11] Juntos, estos grupos son responsables por un total de 10% a 15% de todos los cánceres colorrectales. Los pacientes con (HNPCC, siglas en inglés) tienen una mejor prognosis según dicen los informes en los análisis de supervivencia estratificados por etapas, que los pacientes con cáncer colorrectal esporádico, pero la naturaleza retrospectiva del estudio y la posibilidad de factores de selección hacen de esta observación algo difícil de interpretar.[12] [Nivel de evidencia: 3iiiA] Otros trastornos comunes con un mayor riesgo incluyen: historia personal de cáncer colorrectal o de adenomas, historia familiar de primer grado de cáncer o adenoma colorrectal, historia personal de cáncer de los ovarios, del endometrio o del seno.[13,14] Estos grupos de alto riesgo comprenden un 23% de todos los casos de cáncer colorrectal. Si se limita la detección de cáncer a estos grupos de alto riesgo, no detectaríamos la mayoría de los casos de cáncer colorrectal.[15] (Si desea más información sobre este tema, consulte los documentos que tratan de la evaluación y prevención del cáncer colorrectal.)
Después del tratamiento del cáncer del colon, las evaluaciones periódicas pueden conducir a la pronta identificación y control de la enfermedad recurrente.[16-19] Sin embargo, El impacto de tal seguimiento en la mortalidad general de los pacientes con cáncer recurrente del colon se ve limitado por la proporción relativamente pequeña de pacientes en quienes se encuentra metástasis localizadas potencialmente curables. Hasta la fecha, no ha habido pruebas aleatorias a gran escala que documenten la eficacia de un programa estándar de seguimiento postoperatorio.[20-24] El CEA, antígeno carcinoembriogénico, es una glicoproteína sérica que se usa con frecuencia en el manejo de los pacientes con cáncer de colon. Un examen del uso de este marcador tumoral indica que el CEA no es una prueba de detección de cáncer colorrectal confiable, debido a la gran cantidad de resultados falsamente positivos o negativos; que la prueba postoperatoria del CEA se debe restringir a los pacientes que serán candidatos para resecciones del hígado o de metástasis pulmonares; y que el uso rutinario del CEA solo para el seguimiento de la respuesta al tratamiento no se recomienda. [25] Sin embargo, el régimen y la frecuencia óptimos para los exámenes de seguimiento, no está bien definido, debido a que no resulta claro el impacto en la supervivencia del paciente, y que la calidad de los datos es precaria.[22-24] Nuevos métodos de vigilancia incluyendo la inmunoescintigrafía [26] y la tomografía de emisión de positrones se encuentran bajo evaluación clínica.
Los tumores del estroma gastrointestinal se pueden presentar en el colon. (Para mayor información, ver el sumario del PDQ sobre el tratamiento del sarcoma de tejido blando en adultos.)
El Proyecto Nacional Quirúrgico Adyuvante sobre las Mamas e Intestinos (National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP, por sus siglas en inglés)
informó sobre un ensayo para pacientes en etapas II y III en el que se comparaba
el régimen fluoracilo/semustina/vincristina con un régimen semanal de 5-FU más
una alta dosis de leucovorina Esto demostró un beneficio estadísticamente
significativo para 5-FU/ leucovorina tanto en sentido general como en
supervivencia sin enfermedad.[29] El régimen de 5-FU adyuvante más leucovorina
(en varios programas de tratamiento) también fue comparado con la cirugía sola en
4 ensayos aleatorios grandes, los cuales cerraron prematuramente a principios del
decenio 1990-2000 debido a que el grupo de control de cirugía sola, ya no
representaba la terapia estándar para pacientes en etapa III. Tres de estas
pruebas, que se llevaron a cabo en Canadá, Francia e Italia, han hecho que se
combinen y analicen juntos sus datos principales. Las tasas de supervivencia
libre de enfermedad de 3 años y la supervivencia general también mejoraron
significativamente en cuanto a la estadística en este análisis.[30,31] Tomados
en conjunto, cerca de 4.000 pacientes habían participado en las pruebas
aleatorias positivas que compararon la quimioterapia adyuvante a la cirugía sola
con una reducción en la mortalidad de entre 22% y 33%. Estos resultados son
bastante claros en pacientes en etapa III pero inciertos en pacientes en etapa
II. El tratamiento adyuvante para el cáncer del colon en etapa III parece ser
rentable cuando se toma en cuenta el precio del tratamiento y las medidas de la
calidad de vida.[32] Al presente, los pacientes con cáncer del colon en etapa III
(C de Dukes) deben ser tomados en cuenta para recibir terapia adyuvante con
5-FU/leucovorina durante 6 a 8 meses.[33,34]
Algunos estudios retrospectivos indican que las transfusiones perioperatorias de sangre perjudican el pronóstico de los pacientes con cáncer colorrectal [51,52]. Una pequeña prueba prospectiva aleatoria de una sola institución encontró que la necesidad de transfusiones alogénicas después de la resección del cáncer colorrectal es un indicador independiente que predice la recurrencia del tumor.[53] Este hallazgo no fue confirmado por una prueba aleatoria prospectiva grande en la cual participaron muchas instituciones que no mostró que las transfusiones autólogas de sangre tuvieran ningún beneficio al compararlas con las transfusiones alogénicas.[54] Ambos estudios establecieron que los pacientes que no requieren ninguna transfusión sanguínea tienen un riesgo reducido de recurrencia, pero sería prematuro cambiar los procedimientos de transfusión basados en estos resultados ya que otros estudios no han confirmado este hallazgo.[55] Existe un vasto número de estudios en los que se correlacionan varios parámetros clínicos, patológicos y moleculares con la prognosis, pero ninguno de estos parámetros ha resultado ser tan importante como la etapa patológica, y ninguno ha tenido todavía repercusiones importantes en la opción de la terapia ni en los resultados derivados de la misma.[3,4,56-62]
El Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer (AJCC por sus siglas en inglés) ha definido las etapas mediante la clasificación TNM.[1]
**Nota: La invasión directa en T4 incluye la invasión de otros segmentos colorrectales por vía serosa; por ejemplo, invasión del colon sigmoideo por un carcinoma del ciego.
Ganglios linfáticos regionales (N)
Metástasis distante (M)
El tratamiento estándar para el cáncer del colon ha sido la resección quirúrgica abierta de los ganglios linfáticos primarios y regionales en el caso de enfermedad localizada. El papel de la técnica laparoscópica[1-4] en el tratamiento del cáncer del colon esta en evaluación en pruebas aleatorias que comparan la colectomía laparoscópica con la colectomía abierta.[5] El papel del mapeo de ganglios linfáticos sentinelas está también bajo estudio clínico.[6] Cuando se puede efectuar una resección con márgenes claros, los pacientes cuyos tumores se extienden a través de la pared intestinal y a las estructuras adyacentes no presentan un pronóstico peor que los pacientes que se han clasificados en una etapa similar que no presentan dicha invasión. La cirugía es también curativa en 20% de los pacientes que desarrollan metástasis resecables en el hígado. Muchas de las primeras pruebas de quimioterapia adyuvante fracasaron en mostrar una mejoría significativa ya sea en la supervivencia general o en la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes que recibieron tratamiento comparados con los pacientes concurrentemente asignados al grupo de control que no recibieron terapia adyuvante.[7-10] Estos ensayos usaron fluorouracilo solo (5-FU), o 5-FU más semustina (metil CCNU). El North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) realizó un ensayo aleatorio que comparó la resección quirúrgica sola con el uso de levamisol o de 5-FU/levamisol postoperatorio.[11] [Nivel de prueba: 1iiA] Se observó una mejora significativa en la supervivencia sin enfermedad en los pacientes con cáncer del colon en etapa III (C de Dukes) que recibieron 5-FU/levamisol, pero los beneficios de supervivencia en general solo tuvieron una significación estadística marginal. Se observó beneficios de supervivencia de aproximadamente un 12% (49% contra 37%) en pacientes con enfermedad en etapa III tratados con 5-FU/levamisol. Además, en una prueba confirmatoria a grande entre grupos, el 5-FU con levamisol prolongó la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia general en pacientes con cáncer del colon en etapa III, comparados con pacientes que no recibieron tratamiento después de la cirugía.[12][Nivel de prueba: 1iiA] El uso de levamisol solo no produjo estos beneficios. En 1990, un panel de Consenso de los Institutos Nacionales de la Salud recomendó que se tomara en consideración usar terapia adyuvante con 5-FU/levamisol en los pacientes con cáncer del colon en etapa III (C de Dukes).[13]
Un estudio que comparó 5-FU y leucovorina con fluoracilo/semustina/vincristina demostró un beneficio estadísticamente significativo tanto en la supervivencia general como en la supervivencia libre de enfermedad para el grupo tratado con 5-FU y leucovorina.[14] [Nivel de prueba: 1iiA] El régimen del Proyecto Nacional Quirúrgico Adyuvante sobre Intestinos y Senos (NSABP, siglas en inglés) utilizó una dosis de 5-FU de 500 miligramos diarios por metro cuadrado y una alta dosis de leucovorina de 500 miligramos diarios por metro cuadrado, ambos administrados cada séptimo día durante 6 semanas de cada 8 semanas por un año. Una prueba controlada que comparó el 5-FU postoperatorio más leucovorina con la cirugía sola ha mostrado también una ventaja en la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global para el régimen del NCCTG de 425 miligramos diarios de 5-FU por metro cuadrado y una baja dosis de leucovorina de 20 miligramos diarios por metro cuadrado durante 5 días repetidos cada 4 ó 5 semanas por 6 meses de quimioterapia.[15][Nivel de prueba: 1iiA] Los investigadores del International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT por sus siglas en inglés, Análisis Internacional Combinado de Pruebas de Cáncer del Colon en Múltiples Instituciones) han combinado datos de otros tres ensayos para pacientes con cáncer del colon en etapas II y III (B y C de Dukes)no utilizando terapia postoperatoria o 370 a 400 miligramos de 5-FU por metro cuadrado más dosis intermedias de leucovorina de 200 miligramos diarios por metro cuadrado durante 5 días en cada período de 28 días por seis ciclos.[16] Se mostró una mejoría de significación estadística en la supervivencia libre de enfermedad y las supervivencia global en todos los pacientes recibiendo la terapia adyuvante.
El NCCTG realizó un ensayo que comparó entre 6 y 12 meses de tratamiento utilizando 5-FU y levamisol o 5-FU, levamisol y leucovorina en pacientes con cáncer del colon en etapas II y III (B y C de Dukes o MAC B2, B3 y C1- 3).[17][Nivel de prueba: 1iiA] El ensayo mostró que para obtener una ventaja de supervivencia equivalente, el régimen de 5-FU más levamisol debe darse durante 12 meses, mientras que el régimen del trío de drogas puede administrarse durante sólo 6 meses. Un ensayo realizado entre grupos que constó de cuatro brazos de tratamiento: 5-FU más levamisol, 5-FU más bajas dosis de leucovorina (el régimen del NCCTG), 5-FU más altas dosis de leucovorina (el régimen del NSABP) o 5-FU más leucovorina más levamisol, ha rendido un informe preliminar.[18][Nivel de prueba:
1iiA] Este estudio también mostró que 6 meses de 5-FU más leucovorina es por lo menos tan eficaz como 12 meses de 5-FU/levamisol. El estudio C-04 de NSABP encontró que los resultados eran equivalentes en cuanto a la supervivencia en general obtenida mediante el tratamiento de FU-5 más levimasole.[19] El añadir levimasole al FU-5 y leucovorina, no mejoró la supervivencia libre de enfermedad o la supervivencia en general. La información obtenida del ensayo C-05 del NSABP indica que no hay ningún beneficio de supervivencia si se añade interferón alfa- 2a al FU-5 y a la alta dosis de leucovorina, pero sí muestra un aumento notable en los efectos tóxicos de grado 3 o mayor.[20]
Basándose en los resultados de todas estas pruebas, se hizo una recomendación en la reunión de 1997 de la American Society of Clinical Oncology (Asociación Americana de Oncología Clínica) que cualquiera de los tres regímenes podría considerarse para el tratamiento postoperatorio de pacientes con cáncer del colon en etapa III, todos habiendo resultado en una ventaja de supervivencia sobre la ausencia de quimioterapia postoperatoria. Estos incluyen los regímenes del NCCTG de 5-FU y levamisol por 1 año, o 5-FU y una baja dosis de leucovorina por 6 meses, o el régimen del NSABP de 5-FU y altas dosis de leucovorina durante 6 meses. En este momento, no hay suficiente información para determinar si la combinación de las tres drogas, 5-FU, leucovorina y levamisol, ofrece alguna ventaja sobre cualquiera de los regímenes de dos drogas antes mencionados. Tampoco hay suficiente datos para distinguir cuál es más ventajosa como modulador del 5-FU, si la dosis alta, intermedia o baja de leucovorina.
Basándose en los beneficios de supervivencia de una prueba anterior de infusión adyuvante de 5-FU en la vena porta en pacientes con cáncer colorrectal, se ha realizado varios ensayos para confirmar estos datos.[21] Los resultados preliminares de estas pruebas no han mostrado beneficios significativos de la terapia adyuvante orientada al hígado en la reducción de recurrencias hepáticas.[22-25] Sin embargo, se ha mostrado una mejoría modesta en la supervivencia general en un metaanálisis cuando se trata a los pacientes con infusión de 5-FU en la vena porta en comparación con los pacientes que no reciben terapia postoperatoria.[26] Esta técnica aplicada a la terapia adyuvante tiene por tanto cierto interés histórico y, por lo general, no se debe emplear debido a que hay regímenes adyuvantes sistémicos más eficaces que se administran por la aún más conveniente vía intravenosa periférica. Un estudio aleatorio practicado por el Grupo Suizo para la Investigación Clínica del Cáncer no reveló ninguna diferencia en cuanto a la supervivencia entre el 5-FU sistémico versus infusión a vena portal 5-FU versus cirugía sola en 769 pacientes con resecado del colon o cáncer rectal.[27] Sin embargo, el Intergrupal tiene al presente un ensayo abierto donde se prueba la hipótesis de administración sistémica preoperatoria de la quimioterapia de FU-5.[28]
El posible valor potencial de la terapia adyuvante para los pacientes con cáncer del colon en etapa II (B de Dukes o MAC B2 o B3) también sigue siendo un tema polémico. Los investigadores del NSABP han indicado que la terapia adyuvante ha reducido el riesgo de recurrencia en los pacientes con enfermedad en etapa II de manera similar a los que se clasifican en etapa III, aunque no se ha establecido una ventaja en la supervivencia general.[29] Sin embargo, un ensayo aleatorio que comparó el 5-FU postoperatorio más levamisol con la cirugía sola no mostró ninguna ventaja de supervivencia sobre la quimioterapia adyuvante postoperatoria.[30] Un metaanálisis de 1000 pacientes en etapa II cuya experiencia se combinó de una serie de ensayos indica una ventaja de 2% en la supervivencia libre de enfermedad a los 5 años cuando se comparan pacientes tratados con terapia adyuvante que reciben tratamiento con 5-FU y leucovorina con los pacientes no tratados del grupo de control.[16] [Nivel de evidencia: 1iiiDi] [31] Los pacientes con cáncer del colon en etapa II siguen siendo candidatos para ensayos clínicos en los que la cirugía sola o el 5-FU con leucovorina constituyen la terapia estándar.[32-34]
Los ensayos con quimioterapia, generalmente con regímenes basados en 5-FU, han mostrado un mayor número de respuestas parciales y prolongación del tiempo a la progresión de la enfermedad,[35,36] así como mejor supervivencia y calidad de vida para los pacientes que reciben quimioterapia en comparación a los que reciben la mejor atención complementaria.[37-39] Varios ensayos han analizado la actividad y los efectos tóxicos de varios regímenes de FU-5 más leucovorina en pacientes de 70 años de edad o mayores, comparados con pacientes más jóvenes. Se ha observado características similares cualitativa y cuantitativamente en relación a los efectos tóxicos de los resultados terapéuticos en todas las edades.[40] [Nivel de evidencia: 2A,C];[41][Nivel de evidencia: 2A,C] Estos pacientes deben tenerse en cuenta como candidatos para pruebas clínicas que evalúan nuevas estrategias de tratamiento.[42,43] El CPT-11 (irinotecan) es un inhibidor de la topoisomerasa-I con una tasa de 10% a 20% de respuesta parcial en los pacientes con cáncer metastático del colon, en los pacientes que no han recibido quimioterapia y en los pacientes recibiendo terapia de 5-fluorouracilo en los cuales la enfermedad está avanzando.[44-47] Ha sido aprobado por la Administracion de Drogas y Alimentos para el tratamiento de pacientes con enfermedad metastática que es refractaria al 5-FU.
Las designaciones los tratamientos en el PDQ como "estándar" o "bajo evaluación clínica" no deben usarse como base para la determinación de los reembolsos.
Opciones de tratamiento estándar:
1. Excisión local o polipectomía simple con márgenes claros.
2. Resección del colon en lesiones mayores no susceptibles de ser tratadas con
una excisión local.
Opciones de tratamiento estándar:
1. Resección quirúrgica amplia y anastomosis.
1. Resección quirúrgica amplia y anastomosis.
2. Después de la cirugía, los pacientes deben tenerse en cuenta para que
participen en pruebas clínicas cuidadosamente controladas que evalúan el
uso de quimioterapia sistémica o regional,[1] de radioterapia o de terapia
biológica.[2] Si necesita información sobre pruebas clínicas en curso del NCI,
estas están disponibles en (Http: //cancer.gov/clinical_trials/). La terapia
adyuvante no es indicada en la mayoría de los pacientes a menos que ellos hayan
ingresado en una prueba clínica.
Aunque algunos subgrupos de pacientes con cáncer del colon en etapa II pueden tener mayor riesgo de recurrencia que el promedio (incluso aquellos con características anatómicas como adherencia del tumor a estructuras adyacentes, perforación, obstrucción completa o con características biológicas como aneuploidía, análisis elevados de fase-S, o supresión del 18q)[3,4] no hay indicaciones firmes de que una quimioterapia a base del 5-fluoracilo adyuvante esté asociada con mejor supervivencia general que el tratamiento con la cirugía sola.[5] En algunas pruebas, el análisis de subconjuntos de quimioterapia adyuvante ha mostrado ventajas en cuanto a la supervivencia general y a la supervivencia sin enfermedad en comparación con la cirugía sola,[6,7] pero el tratamiento con quimioterapia adyuvante no se ha considerado estándar para todos los pacientes en etapa II. Se ha sugerido un mejor control local con radioterapia postoperatoria en pacientes con tumores T3 y T4; una prueba clínica entre grupos diseñada para explorar la función de la quimioterapia adyuvante combinada y la radioterapia en comparación con la quimioterapia postoperatoria sola para pacientes seleccionados que padecen este cáncer del colon en etapa II de alto riesgo fue cerrada debido a la poca participación.[8,9] Sin embargo, algunos resultados preliminares, que han sido publicados en forma de abstractos, no indican ninguna ventaja alguna en lo que a supervivencia se refiere en cuanto a la radioterapia adyuvante postoperatoria en este subgrupo de pacientes.[10]
A fines del decenio 1980-1990, un método de inmunoterapia pasiva para el tratamiento adyuvante de cáncer colorrectal en etapa III mostró resultados alentadores en una sola prueba aleatoria.[5] Esta prueba comparó la administración postoperatoria de un anticuerpo monoclonal murino al antígeno 17-1A, (MOAB 17-A) glicoproteína de la superficie celular de función incierta expresada en las células epiteliales normales y malignas, con cirugía sola. Los pacientes tratados parecieron tener beneficios de supervivencia comparables a los observados en las pruebas de quimioterapia adyuvante con una relativa reducción en la mortalidad de 32% (95% intervalo de confidencia (CI), 8-51).[5] [Nivel de evidencia: 1iiA] Sin embargo, el reducido tamaño de este estudio fue relacionado con un CI amplio del beneficio observado. Por lo tanto, este resultado está por ser confirmado en ensayos de quimioterapia en curso con o sin MOAB 17-1-A en Norteamérica y quimioterapia versus MOAB 17-1A en Europa.[6]. Otros enfoques inmunoterapéuticos adyuvantes, entre ellos las vacunas autólogas de tumor,[7] están también en evaluación clínica.
Opciones de tratamiento estándar:
1. Resección quirúrgica amplia y anastomosis. Para los pacientes que no son
candidatos para ensayos clínicos, quimioterapia postoperatoria de
fluorouracilo (5-FU)/leucovorina por 6 meses. También se debe tener en
cuenta el uso de 5-FU/levamisol por 12 meses, aunque por lo menos un ensayo
ha mostrado que esta estrategia es inferior en supervivencia a 6 meses de
5-FU más altas dosis de leucovorina.[8-16] El levamisol no aparenta ser un
componente obligatorio de la terapia adyuvante.[10,15-17]
2. Los pacientes calificados deben ser tomados en cuenta para participar en un
ensayo clínico cuidadosamente controlado, en el que se compara varios
regímenes de quimioterapia, radioterapia postoperatoria o bioterapia, solos
o en combinación. [6,18] Si necesita información sobre pruebas clínicas en curso
del NCI, estas están disponibles en (Http: //cancer.gov/clinical_trials/).
El cáncer del colon en etapa IV denota una enfermedad con metástasis distantes. Los métodos para tratar las metástasis hepáticas incluyen la resección del hígado o la administración de quimioterapia intraarterial con portas de infusión o bombas implantables. Para los pacientes con metástasis hepáticas limitadas (tres o menos) se puede tener en cuenta la resección que ha dado como resultado una tasa de 20% a 40% de supervivencia de 5 años.[1-7] En los pacientes con metástasis hepáticas consideradas como no resecables (debido a factores tales como su ubicación, distribución, y número excesivo), se ha relacionado la ablación crioquirúrgica con un control tumoral a largo plazo.[8,9] Las variables que predicen un resultado favorable de la crioterapia son similares a aquellas del resecado hepático e incluyen bajos niveles preoperatorios del antígeno carcinoembriónico, ausencia de enfermedad extrahepática, márgenes negativos, y tumores primarios con ganglios linfáticos negativos.[10][Nivel de evidencia:
3iiiA] Se ha usado otras técnicas ablativas locales para tratar las metástasis del hígado, incluso embolización y radioterapia intersticial.[11,12] Los pacientes con metástasis pulmonar limitada, así como los pacientes con tanto metástasis pulmonar como hepática, también podría tomarse en cuenta para la resección quirúrgica, con posibilidad de sobrevivir 5 años en pacientes altamente seleccionados.[13,14,7] Resulta incierto el papel de la terapia sistémica adicional, después de una resección potencialmente curativa de una metástasis del hígado. Un ensayo de floxuridina hepática arterial más fluoracilo sistémico (5FU) más leucovorina, mostró una mejoría a 2 años en cuanto a la supervivencia en general y la supervivencia libre de enfermedades (86% versus 72%, P=.03) en comparación con la terapia sistémica de 5 FU sola.[15] [Nivel de evidencia: 1iiA] Se requiere de un mayor seguimiento para confirmar estos hallazgos y para determinar si quimioterapias de combinación más eficaces por si solas podrían proveer resultados similares cuando se les compara con la terapia intraarterial hepática más tratamiento sistémico.
La quimioterapia hepática intraarterial con floxuridina para tratar las metástasis hepáticas ha producido tasas mayores de respuesta general pero sin una mejoría constante de la supervivencia cuando se compara con la quimioterapia sistémica.[16-21] La polémica con respecto a la eficacia de la quimioterapia regional ha llevado al inicio de un ensayo clínico de fase III con participación de múltiples instituciones (CALGB-9481) comparando la infusión hepática arterial con la quimioterapia sistémica. El uso de la combinación de la quimioterapia intraarterial con irradiación hepática, especialmente empleando radiación focal de lesiones metastáticas, está en evaluación.[22] Varios estudios muestran mayor efecto tóxico local cuando se usa la terapia de infusión hepática, incluso anormalidades en la función hepática y esclerosis biliar mortal.
La quimioterapia ha sido usada paliativamente en el cáncer recurrente del colon así como en el que se encuentra en etapa IV, considerándose estándar el tratamiento a base de 5-FU.[23-25] Éste último ha resultado ser más citotóxico y, al modularse con leucovorina[26-32] y metotrexato,[33,34] muestra mejores tasas de respuesta pero con efectos variables en la supervivencia. Algunos ensayos clínicos aleatorios muestran que el interferón alfa parece agregar toxicidad a la terapia de 5-FU pero contribuir ningún beneficio clínico.[35-37] Los regímenes de infusión continua o de infusión contínua intermitente de 5-FU también han dado como resultado una disminución en los efectos tóxicos y una tasa más elevada de respuesta en algunos estudios, y un beneficio modesto en la supervivencia media.[37-39] Los beneficios de la infusión continua de 5-FU en comparación con regímenes de bolo han sido resumidos en un metaanálisis.[40] También se están evaluando las fluropirimidinas orales en ensayos en las fases II-III.[41,42] Regímenes orales que usan profármacos de 5-FU o inhibidores de deihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (GW 776C85) simulan farmacológicamente infusiones continuas y están bajo evaluación clínica.[43] La opción de quimioterapia a base de 5-FU para un paciente individual debe fundarse en las tasas de respuestas conocidas y en el perfil de toxicidad del régimen escogido, al igual que asuntos relacionados con en el costo y la calidad de vida.[44] En un metaanálisis de 1219 pacientes aleatorizados en estudios en donde los pacientes fueron designados para recibir FU-5 con o sin leucovorina por vía de infusión continua o mediante bolo, se notó que el 4% de los pacientes que recibieron infusión continua versus el 31% de los pacientes que recibieron bolo, presentaron neutropenia, mientras que el síndrome mano-pié se encontró en el 34% de los pacientes que recibieron infusión continua versus 13% de los que recibieron bolo. Los demás efectos tóxicos se manifestaron con similar frecuencia y severidad, independientemente de su administración mediante infusión continua o bolo.[45,46]
La DPD es la enzima limitadora de la velocidad de degradación del 5-FU. Aunque el polimorfismo genético suele resultar en una variabilidad individual considerable en los niveles de esta enzima, entre 0,5% y 3% de la población tienen una severa deficiencia de DPD. Los pacientes con deficiencia severa de DPD podría, morir por toxicidad debido a mucositis severa, neutropenia, diarrea y disfunción cerebelar. Las pruebas estándares para el DPD no se encuentran aún ampliamente disponibles, pero un estudio determinó que los pacientes que tenían antes del tratamiento una razón de dihidrouracilo a uracilo de 1,8 o menor corrían el riesgo de padecer más efectos tóxicos con el 5-FU. [47-49]
El irinotecan (CPT-11) es un inhibidor de la topoisomerasa-I con una tasa de respuesta parcial de 10% a 20% en los pacientes con cáncer metastático del colon, en los pacientes que no han recibido quimioterapia previamente y en los pacientes que están progresando con terapia de 5-FU.[50,51] Actualmente se le considera como la terapia estándar para aquellos pacientes en etapa IV que no responden o progresan en una terapia con 5-FU.[52]
El CPT-11 ha sido comparado o con el volver a tratar con FU-5 o el mejor apoyo terapéutico en un par de ensayos clínicos europeos aleatorizados de pacientes con cáncer colorrectal refractario al FU-5.[53][Nivel de evidencia: 1iiA, 1iiC];[54] [Nivel de evidencia: 1iiA, 1iiC]
Se diseñaron dos ensayos controlados, aleatorizados, prospectivos en fase III, para evaluar la combinación de FU-5, leucovorina y CPT-11 con FU-5 y leucovorina sola. El primero de estos ensayos comparó el bolo de FU-5, leucovorina, y CPT-11, con el bolo de FU-5 y leucovorina sola y al CPT-11; el objetivo primario fue la supervivencia sin progreso de enfermedad.[55] El ensayo demostró un beneficio significativo en términos de tasas de respuestas confirmadas, tiempo transcurrido hasta el progreso del tumor y supervivencia en general.[55][Nivel de evidencia:
1iiA] El tratamiento combinado mostró respuestas confirmadas en el 39% de los pacientes en comparación con el 21% de los pacientes tratados con FU-5 y leucovorina solamente, y el 18% de los pacientes de los pacientes tratados con CPT-11. Este beneficio favoreció de manera significativa el uso de la combinación. Además, el tiempo transcurrido hasta el progreso del tumor, se prolongó de forma significativa con el uso de la combinación. (7.0 versus 4.3 meses, P=.004). También la combinación mejoró la supervivencia media; la supervivencia media fue de 14.8 meses en los pacientes bajo el grupo de combinación y de 12.6 meses para pacientes bajo el FU-5 y leucovorina (P=.042).
El segundo ensayo fundamental con quimioterapia de combinación con CPT-11, comparó 2 regímenes diferentes de FU-5 de infusión y ácido folínico(ya sea AIO [Arbeitsgemeinschaft Internische Onkologie] o el régimen de deGramont).[56] Se administró CPT-11 semanal o quincenalmente acorde al horario de infusión de FU-5. Este ensayo también demostró una mejoría en cuanto a la tasa de respuesta, el tiempo transcurrido hasta el progreso del tumor y supervivencia media. En cuanto al objetivo primordial del ensayo, la supervivencia media, el grupo bajo el tratamiento combinado estuvo relacionado con una supervivencia media de 17,4 meses en comparación con 14,1 mes en el grupo de FU-5 y ácido folínico (P= .032).[56] [Nivel de evidencia: 1iiA] Un análisis combinado de la ventaja de supervivencia que hemos observado en estos dos ensayos, se presentó en convensión 2000 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica.[57] La supervivencia combinada de la combinación de CPT-11, FU-5, y leucovorina fue de 15,9 meses, en comparación con 13.3 meses del régimen que no contenía CPT-11 (P= .003). Esto representa un coeficiente de riesgo de supervivencia de 0.79
Otro fármaco, el Tomudex, es un inhibidor específico de la sintasa de timidilato el cual ha demostrado una actividad similar a la del bolus 5-FU y la leucovorina.[58][Nivel de evidencia: 1iiA];[59] Una variedad de fármacos se encuentran bajo evaluación para el tratamiento del cáncer del colon.[60]
En un estudio de fase III, se comparó la capecitabina, un carbamato de fluoropirimidina oral, con el 5-FU más leucovorina.[61] la tasa de respuesta de este medicamento es mayor que la del 5-FU más leucovorina en el cáncer de colon metastásico, aun cuando la tasa de supervivencia, la duración de la respuesta y el tiempo de progresión de la enfermedad fue similar en los dos grupos de tratamiento. Los efectos tóxicos fueron menores en el grupo de la capecitabina. Se presentó menos estomatitis, náuseas y neutropenia con fiebre neutropénica. En el grupo de capecitabina, el síndrome mano-pié fue más frecuente y se presentaron más casos de diarrea grave que requirió hospitalización. En el estudio se utilizó altas dosis de capacitabina, lo que puede ser la causa de los efectos tóxicos. Puede servir como substituto del 5-FU más leucovorina como agente único o en combinación, menos tóxico.[61] [Nivel de evidencia: 1iiDiii].
El oxaliplatino solo o combinado con 5-FU y leucovorina ha mostrado resultados alentadores en pacientes de cáncer colorrectal metastático; tanto en pacientes que habían recibido tratamiento previo como en los que no, y en pacientes refractarios al 5-FU.[62-65] Un ensayo llevado a cabo en múltiples centros, da cuenta de una tasa de respuesta del 21%, una supervivencia media sin progreso de la enfermedad de 5 meses, y una supervivencia media de 11 meses.[66] la supervivencia general a partir de la quimioterapia de primera línea fue de 19 meses. En este ensayo el oxaliplatino se administró primero, seguido de una infusión de 48 horas con FU-5, con infusiones cortas de leucovorina.
Los comités de datos y seguridad en la monitorización de los grupos cooperativos que conducen estudios en los que se compara que tan valioso es el 5- FU/leucovorina/CPT-11 con 5-FU/leucovorina en el entorno adyuvante y a 5- FU/leucovorina/oxaliplatino o oxaliplatino/CPT-11 en el entorno de enfermedad avanzada, ha suspendido el registro de nuevos pacientes en estos ensayos debido al inesperado aumento en la tasa de mortalidad en el grupo de 5-FU/leucovorina/CPT-11.[67] Este régimen de 3 fármacos parece ser más tóxico de lo que se había informado inicialmente. La mayor parte de los decesos ocurridos en ambos estudios se presentaron en los primeros 60 días, generalmente durante el primer ciclo de quimioterapia. Esto podría implicar una mayor sensibilidad en una minoría de los pacientes, posiblemente con base en diferencias genéticas en los pasos claves en la activación/desactivación metabólica del irinotecan, 5-FU, o ambos agentes. Análisis adicionales podrían proveer cierta guía en el ajuste de las dosis para el ciclo inicial, la selección de pacientes o ambos. Por el momento, el uso de este régimen debe estar acompañado de una atención cuidadosa a las primeras señales de diarrea, deshidratación, neutropenia, u otros efectos tóxicos, sobre todo durante el primer ciclo de quimioterapia.
Opciones de tratamiento estándar:
1. Resección quirúrgica/anastomosis o derivación de las lesiones primarias
obstructoras o sangrantes, en casos seleccionados.
2. Resección quirúrgica de metástasis aisladas (hígado, pulmón,
ovarios).[1,3,13,16,68-71]
3. Quimioterapia.
4. Pruebas clínicas que evalúan nuevos fármacos y terapia biológica.
5. Radioterapia al tumor primario como paliativo al sangrado, obstrucción o
dolor. La radioterapia paliativa podría dirirgirse también a otros sitios de
metástasis en indicaciones similares.
El tratamiento de cáncer recurrente del colon depende de que los sitios donde se presenta la enfermedad recurrente sean evidentes mediante un reconocimiento físico, estudios radiográficos, o ambos. Además de los procedimientos radiográficos estándar, la radioinmunogammagrafía podría añadir información clínica que podrían tener impacto en el manejo.[1] Sin embargo tales enfoques no han conducido a mejoras cuantificables como la supervivencia, en los resultados a largo plazo. Los enfoques únicos para tratar las metástasis del hígado comprenden resección de las metástasis, crioterapia y/o administración de quimioterapia intraarterial usando mejores bombas y portas implantables de infusión.[2-6] La quimioterapia hepática intraarterial con floxuridina ha producido una tasa mayor de respuesta general pero sin una mejora firme en la supervivencia, aun al combinarse con la resección de las metástasis hepáticas.[2,7] Varios estudios muestran mayores efectos tóxicos locales, incluso anormalidades en la función hepática y esclerosis biliar mortal.[8-10] Se ha usado técnicas ablativas locales para eliminar la metástasis del hígado, incluso criocirugía, embolización y técnicas de ultrasonido.[11,12] Sin embargo, hay firmes indicaciones que sugieren que la supervivencia se puede aumentar en algunos pacientes si la resección da como resultado que no quede ningún tumor cuantificable.[13-15] En los pacientes con metástasis hepáticas consideradas como no resecables (debido a factores tales como su mala ubicación, distribución, y número excesivo), se ha relacionado la ablación crioquirúrgica se ha relacionado con un control tumoral a largo plazo.[16] Las variables pronósticas que predicen un resultado favorable de la crioterapia, son similares a aquellas del resecado hepático, e incluyen niveles preoperatorios bajos del antígeno carcinoembrionario, ausencia de enfermedad extrahepática, márgenes negativos, y primarios con ganglios linfáticos negativos.[17] [Nivel de evidencia: 3iiiA] El cáncer del colon que recurre localmente, como lo es una recurrencia en la línea de sutura, puede ser resecable, especialmente si la operación que se llevó a cabo antes dio resultados inadecuados. Los pacientes con metástasis pulmonar limitada, así como aquellos con tanto metástasis pulmonar como metástasis hepática, también se pueden tener en cuenta para la resección quirúrgica y se puede esperar una supervivencia posible de 5 años en pacientes altamente seleccionados.[18-20]
La quimioterapia ha sido usada paliativamente en el cáncer recurrente del colon así como en el que se encuentra en etapa IV, considerándose estándar el tratamiento a base de fluorouracilo (5-FU).[21,22] Éste último ha resultado ser más citotóxico, con aumento en las tasas de respuesta pero con efectos variables en cuanto a la supervivencia, cuando se modula con leucovorina,[23-29] metotrexato,[30] u otros agentes.[31-35] Algunos ensayos clínicos aleatorios muestran que el interferón alfa parece agregar toxicidad a la terapia de 5-FU pero sin contribuir ningún beneficio clínico a la terapia de 5-FU[36-38] La infusión continua o infusión continua intermitente de 5-FU también han dado como resultado una disminución en los efectos tóxicos y una tasa más elevada de respuesta en algunos estudios, y un beneficio modesto en la supervivencia media.[38-40] Los beneficios de la infusión continua de 5-FU en comparación con regímenes de bolo han sido resumidos en un metaanálisis.[41] Regímenes orales que usan profármacos de 5-FU o inhibidores de DPD (GW 776C85) simulan farmacológicamente infusiones continuas y están bajo evaluación clínica.[42] La opción de quimioterapia a base de 5-FU para un paciente individual debe fundarse en las tasas de respuestas conocidas y en el perfil de toxicidad del régimen escogido, al igual que asuntos relacionados con en el costo y la calidad de vida.[43,44] Entre las formas innovadoras de alterar los patrones defectos tóxicos y potencialmente mejorar los beneficios clínicos, incluyen la terapia cronomodulada, en la cual la dosis del fármaco varía durante el día para conseguir una mejor intensidad de las dosis sin un aumento en los efectos tóxicos.[45,46] En un metaanálisis de 1219 pacientes aleatorizados en estudios en donde los pacientes fueron designados para recibir FU-5 con o sin leucovorina por vía de infusión continua o mediante bolo, se notó que el 4% de los pacientes que recibieron infusión continua versus el 31% de los pacientes que recibieron bolo, presentaron neutropenia, mientras que el síndrome mano-pié se encontró en el 34% de los pacientes que recibieron infusión continua versus 13% de los que recibieron bolo. Los demás efectos tóxicos se manifestaron con similar frecuencia y severidad, independientemente de su administración mediante infusión continua o bolo.[47]
El irinotecan (CPT-11) es un inhibidor de la topoisomerasa-I con una tasa de respuesta parcial de 10% a 20% en los pacientes con cáncer del colon metastático, en los pacientes que no han recibido quimioterapia previamente y en los pacientes que están progresando con terapia de 5-FU.[48,49] Actualmente se le considera como la terapia estándar para aquellos pacientes en etapa IV que no responden o progresan en una terapia con 5-FU.[50]
El CPT-11 ha sido comparado con FU-5 o con la mejor terapia de apoyo en un par de ensayos aleatorios en Europa, con pacientes de cáncer colorrectal refractarios al FU-5.[51][Nivel de evidencia: 1iiA,1iiC];[52] [Nivel de evidencia: 1iiA,1iiC]
Se diseñaron dos ensayos controlados, aleatorizados, prospectivos en fase III, para evaluar la combinación de FU-5, leucovorina y CPT-11 con FU-5 y leucovorina sola. El primero de estos ensayos comparó el bolo de FU-5, leucovorina, y CPT-11, con el bolo de FU-5 y leucovorina sola y al CPT-11; el objetivo primario fue la supervivencia sin progreso de enfermedad.[53] El ensayo demostró un beneficio significativo en términos de tasas de respuestas confirmadas, tiempo transcurrido hasta el progreso del tumor y supervivencia en general.[53][Nivel de evidencia:
1iiA] El tratamiento combinado mostró respuestas confirmadas en el 39% de los pacientes en comparación con el 21% de los pacientes tratados con FU-5 y leucovorina solamente, y el 18% de los pacientes de los pacientes tratados con CPT-11. Este beneficio favoreció de manera significativa el uso de la combinación. Además, el tiempo transcurrido hasta el progreso del tumor, se prolongó de forma significativa con el uso de la combinación. (7.0 versus 4.3 meses, P=.004). También la combinación mejoró la supervivencia media; la supervivencia media fue de 14.8 meses en los pacientes bajo el grupo de combinación y de 12.6 meses para pacientes bajo el FU-5 y leucovorina (P= 042).
El segundo ensayo fundamental con quimioterapia de combinación con CPT-11, comparó 2 regímenes diferentes de FU-5 de infusión y ácido folínico(ya sea AIO [Arbeitsgemeinschaft Internische Onkologie] o el régimen de deGramont).[54] Se administró CPT-11 semanal o quincenalmente acorde al horario de infusión de FU-5. Este ensayo también demostró una mejoría en cuanto a la tasa de respuesta, el tiempo transcurrido hasta el progreso del tumor y supervivencia media. En cuanto al objetivo primordial del ensayo, la supervivencia media, el grupo bajo el tratamiento combinado estuvo relacionado con una supervivencia media de 17,4 meses en comparación con 14,1 mes en el grupo de FU-5 y ácido folínico(P= .032).[54] [Nivel de evidencia: 1iiA] Un análisis combinado de la ventaja de supervivencia que hemos observado en estos dos ensayos, se presentó en convensión 2000 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica.[55] La supervivencia combinada de la combinación de CPT-11, FU-5, y leucovorina fue de 15,9 meses, en comparación con 13.3 meses del régimen que no contenía CPT-11 (P=.003). Esto representa un coeficiente de riesgo de supervivencia de 0.79
Otro fármaco, el Tomudex, es un inhibidor específico de la sintasa de timidilato el cual ha demostrado una actividad similar a la del bolus 5-FU y la leucovorina.[56][Nivel de evidencia: 1iiA];[57] Una variedad de fármacos se encuentran bajo evaluación para el tratamiento del cáncer del colon.[58]
En un estudio de fase III, se comparó la capecitabina,un carbamato de fluoropirimidina oral, con el 5-FU más leucovorina.[59] la tasa de respuesta de este medicamento es mayor que la del 5-FU más leucovorina en el cáncer de colon metastásico, aun cuando la tasa de supervivencia, la duración de la respuesta y el tiempo de progresión de la enfermedad fue similar en los dos grupos de tratamiento. Los efectos tóxicos fueron menores en el grupo de la capecitabina. Se presentó menos estomatitis, náuseas y neutropenia con fiebre neutropénica. En el grupo de capecitabina, el síndrome mano-pié fue más frecuente y se presentaron más casos de diarrea grave que requirió hospitalización. En el estudio se utilizó altas dosis de capacitabina, lo que puede ser la causa de los efectos tóxicos. Puede servir como substituto del 5-FU más leucovorina como agente único o en combinación, menos tóxico.[59] [Nivel de evidencia: 1iiDiii].
El oxaliplatino solo o combinado con 5-FU y leucovorina ha mostrado resultados alentadores en pacientes de cáncer colorrectal metastático; tanto en pacientes que habían recibido tratamiento previo como en los que no, y en pacientes refractarios al 5-FU.[60-63] Un ensayo llevado a cabo en múltiples centros, da cuenta de una tasa de respuesta del 21%, una supervivencia media sin progreso de la enfermedad de 5 meses, y una supervivencia media de 11 meses.[64] la supervivencia general a partir de la quimioterapia de primera línea fue de 19 meses. En este ensayo el oxaliplatino se administró primero, seguido de una infusión de 48 horas con FU-5, con infusiones cortas de leucovorina.
Los comités de datos y seguridad en la monitorización de los grupos cooperativos que conducen estudios en los que se compara que tan valioso es el 5- FU/leucovorina/CPT-11 con 5-FU/leucovorina en el entorno adyuvante y a 5- FU/leucovorina/oxaliplatino o oxaliplatino/CPT-11 en el entorno de enfermedad avanzada, ha suspendido el registro de nuevos pacientes en estos ensayos debido al inesperado aumento en la tasa de mortalidad en el grupo de 5-FU/leucovorina/CPT-11.[65] Este régimen de 3 fármacos parece ser más tóxico de lo que se había informado inicialmente. La mayor parte de los decesos ocurridos en ambos estudios se presentaron en los primeros 60 días, generalmente durante el primer ciclo de quimioterapia. Esto podría implicar una mayor sensibilidad en una minoría de los pacientes, posiblemente con base en diferencias genéticas en los pasos claves en la activación/desactivación metabólica del irinotecan, 5-FU, o ambos agentes. Análisis adicionales podrían proveer cierta guía en el ajuste de las dosis para el ciclo inicial, la selección de pacientes o ambos. Por el momento, el uso de este régimen debe estar acompañado de una atención cuidadosa a las primeras señales de diarrea, deshidratación, neutropenia, u otros efectos tóxicos, sobre todo durante el primer ciclo de quimioterapia.
Opciones de tratamiento estándar:
1. Resección de metástasis hepática en pacientes seleccionados (tasa de
curación de 5 años para la resección de metástasis solitarias o en combinación
excede el 20%).[2,13,15,66-72]
2. Resección de metástasis aisladas pulmonares u ováricas.
3. Resección local del cáncer que recurre localmente.
4. Radioterapia paliativa.
5. Quimioterapia paliativa.[23-26,28,73]
6. Ensayos clínicos que evalúan la terapia biológica.
7. Ensayos clínicos de quimioterapia en las fases I y II,
principalmente relacionadas con la modulación bioquímica de las fluoropiridinas y
programas de infusión continua o programas de fluoropiridina oral que simulen
infusión continua.[74-78]
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