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Durante las últimas cinco décadas, se han logrado notables avances en el establecimiento de un tratamiento enfocado hacia la cura de las neoplasias malignas infantiles. La expectativa para 80% de los niños con acceso a los tratamientos actuales de las neoplasias malignas infantiles es la supervivencia a largo plazo hasta la edad adulta. [1] El tratamiento relacionado con tal supervivencia también puede producir desenlaces adversos a largo plazo relacionados con la salud, los llamados "efectos tardíos", que se manifiestan meses o años después de finalizado el tratamiento del cáncer. Generalmente, quienes experimentan los efectos tardíos son los adultos que sobrevivieron al cáncer en la niñez y demuestran una creciente prevalencia relacionada con la mayor extensión del tiempo transcurrido desde el diagnóstico del cáncer. [2] [3]
La investigación demostró claramente que los efectos tardíos contribuyen a una carga alta de morbilidad entre los adultos tratados por cáncer durante la niñez: por lo menos dos tercios contraen una o más afecciones crónicas, y por lo menos un tercio experimentan complicaciones graves o potencialmente mortales durante la edad adulta. [2] [3] El reconocimiento de los efectos tardíos, junto con los adelantos en la biología del cáncer, las ciencias radiológicas y la atención de apoyo, dio como resultado un cambio en la prevalencia y el espectro de los efectos del tratamiento. Con excepción de los sobrevivientes que necesitan un tratamiento intensivo multimodal por neoplasias malignas dinámicas resistentes al tratamiento o recidivantes, los efectos potencialmente mortales del tratamiento son relativamente poco comunes después de los tratamientos contemporáneos. Sin embargo, los sobrevivientes todavía presentan con frecuencia una morbilidad que altera vida relacionada con los efectos del tratamiento del cáncer que afecta el funcionamiento endocrino, reproductivo, musculoesquelético y neurológico.
Los efectos tardíos también contribuyen a un exceso de riesgo de muerte prematura entre los sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil. Varios estudios de cohortes muy grandes de sobrevivientes notificaron mortalidad temprana entre los individuos tratados por cáncer infantil comparados con controles de la población general y ajustados por edad y sexo. [4] [5] [6] [7] [8] [9]; [10][Grado de comprobación: 3iA] El cáncer primario que recae o es resistente al tratamiento sigue siendo la causa más frecuente de muerte, seguida de mortalidad excesiva por causa específica por segundos cánceres primarios y toxicidad cardíaca y pulmonar. [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] A pesar de las tasas altas de morbilidad prematura, la mortalidad general ha disminuido con el transcurso del tiempo. [11] [12] Esta reducción se relaciona con una disminución en las defunciones por cáncer primario sin un aumento asociado de mortalidad por segundos cánceres o toxicidades relacionadas con el tratamiento. La primera refleja las mejoras en la eficacia terapéutica y el último refleja los cambios en el tratamiento posterior al estudio de las causas de los efectos tardíos. La expectativa de que las tasas de mortalidad de los sobrevivientes seguirán excediendo a las de la población general se basa en las secuelas a largo plazo que tienen probabilidad de aumentar con la edad alcanzada. Si se realiza un seguimiento a los pacientes tratados con protocolos terapéuticos durante períodos largos hasta la edad adulta, será posible evaluar la mortalidad excesiva durante la vida que se relaciona con intervenciones terapéuticas específicas.
El reconocimiento de tanto la toxicidad aguda como la toxicidad específica tardía dio lugar a que se realizaran investigaciones que evaluaran la fisiopatología y los factores pronósticos de los efectos relacionados con el tratamiento del cáncer. Los resultados de estos estudios desempeñaron un papel importante en el cambio de abordajes terapéuticos para el cáncer infantil y en la reducción de la mortalidad relacionada con el tratamiento entre sobrevivientes tratados en épocas más recientes. [11] [12] Estas investigaciones también inspiraron el establecimiento de recomendaciones para la orientación relacionada con los riesgos y los exámenes médicos de los sobrevivientes a largo plazo al identificar las características clínicas y de tratamiento de quienes tienen el riesgo más alto de sufrir complicaciones relacionadas con el tratamientos. Los efectos tardíos comunes del cáncer infantil abarcan varios dominios amplios que incluyen el crecimiento y el desarrollo, el funcionamiento orgánico, la capacidad reproductiva y la salud de la descendencia, y la carcinogénesis secundaria. Además, los sobrevivientes de cáncer infantil pueden presentar una variedad de secuelas psicosociales adversas relacionadas con el cáncer primario, su tratamiento o la falta de adaptación relacionada con la experiencia del cáncer.
Las secuelas tardías del tratamiento del cáncer infantil se pueden anticipar sobre la base de exposiciones terapéuticas, pero la magnitud del riesgo y las manifestaciones en un paciente individual están influenciadas por numerosos factores. Los factores que se deben considerar en la evaluación de riesgos de un determinado efecto tardío incluyen los siguientes:
La American Society of Pediatric Hematology/Oncology, la International Society of Pediatric Oncology, la American Academy of Pediatrics, el Children’s Oncology Group (COG), y el Institute of Medicine apoyan la necesidad de un seguimiento a largo plazo de los sobrevivientes de cáncer infantil. En concreto, se recomienda un seguimiento médico basado en el riesgo, que incluya un plan sistemático para la identificación, la vigilancia y la prevención de por vida, y que incorpore cálculos de riesgo basados en el cáncer anterior, el tratamiento del cáncer, la predisposición genética, los comportamientos relacionados con el modo de vida y las afecciones comórbidas. [13] [14] Parte de seguimiento a largo plazo también se debe enfocar en la identificación sistemática apropiada del progreso educativo y vocacional. Los tratamientos específicos para el cáncer infantil, especialmente aquellos que repercuten directamente en las estructuras del sistema nervioso, pueden resultar en déficits sensoriales, motrices y neurocognitivos que pueden tener consecuencias adversas en el estado funcional, los logros educativos y las oportunidades vocacionales futuras. [15] En una investigación del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), se observó que el tratamiento con dosis de radiación craneal de 25 Gy o más se relacionó con mayores probabilidades de desempleo (relacionado con la salud: oportunidad relativa [OR] = 3,47; intervalo de confianza [IC] 95%, 2,54–4,74; búsqueda de trabajo: OR = 1,77; IC 95%, 1,15–2,71). [16] Los sobrevivientes desempleados notificaron niveles más altos de funcionamiento físico precario que los sobrevivientes empleados, tenían educación e ingresos inferiores, y era más probable que estuvieran asegurados por el sistema público que los hermanos desempleados. [16] Estos datos recalcan la importancia de facilitar el acceso de los sobrevivientes a los servicios correctivos, que demostraron repercutir positivamente en los logros educacionales [17] que, a su vez, pueden mejorar las oportunidades vocacionales.
Además de la identificación sistemática basada en el riesgo de los efectos tardíos del tratamiento, también se debe enfatizar la repercusión de los comportamientos de salud sobre los riesgos para la salud relacionados con el cáncer. Los comportamientos que fomentan la salud se deben recalcar a los sobrevivientes del cáncer infantil porque los esfuerzos educativos dirigidos parecen valer la pena. [18] [19] [20] [21] El tabaquismo, el consumo excesivo de alcohol y el consumo de drogas ilícitas aumentan el riesgo de toxicidad orgánica y, posiblemente, de segundas neoplasias malignas. Las prácticas alimentarias nocivas para la salud y el modo de vida sedentario pueden exacerbar las complicaciones metabólicas y cardiovasculares relacionadas con el tratamiento. El abordaje dinámico de los hábitos nocivos y peligrosos es pertinente, como lo confirman varias investigaciones de sobrevivientes a largo plazo que consumen tabaco y alcohol, y ejercitan modos de vida inactivos que se traducen en tasas más altas que las ideales debido a su mayor riesgo de sufrir efectos tardíos cardíacos, pulmonares y metabólicos. [22] [23] [24]
Lamentablemente, la mayoría de los sobrevivientes de cáncer infantil no reciben la atención basada en el riesgo recomendada. El CCSS informó que 88,8% de los sobrevivientes recibían alguna forma de atención médica; sin embargo, solo 31,5% notificó recibir atención enfocada en su cáncer previo (atención basada en el sobreviviente) y 17,8 % notificó recibir atención enfocada en el sobreviviente que incluía asesoramiento acerca de la reducción de riesgos y discusión, u órdenes de pruebas de detección. [22] En el seno de la misma cohorte, la vigilancia de nuevos casos de cáncer fue muy baja para los sobrevivientes de riesgo más alto de contraer cáncer de colon, mama o piel; ello indica que los sobrevivientes y sus médicos necesitan ser educados acerca de sus riesgos y la vigilancia recomendada. [25] El acceso al seguro de enfermedad parece desempeñar un papel importante en el acceso a la atención de los sobrevivientes con base en el riesgo. En un estudio relacionado del CCSS, los sobrevivientes no asegurados tuvieron menores probabilidades que quienes tenían acceso a un seguro privado de notificar una visita relacionada con el cáncer (riesgo relativo ajustado [RR] = 0,83; IC 95%, 0,75–0,91) o una visita a un centro de oncología (RR ajustado = 0,83; IC 95%, 0,71–0,98). Los sobrevivientes no asegurados tenían niveles inferiores de utilización en todas las medidas de atención comparadas con los sobrevivientes con acceso a un seguro privado. En contraste, los sobrevivientes con seguro público tenían mayores probabilidades de notificar una visita relacionada con el cáncer (RR ajustado = 1,22; IC 95%, 1,11–1,35) o una visita a un centro de oncología (RR ajustado = 1,41; IC 95%, 1,18–1,70) que los sobrevivientes con seguro privado. [26] En términos generales, la falta de seguro de enfermedad sigue siendo una preocupación importante para los sobrevivientes de cáncer infantil debido a cuestiones de salud, desempleo y otros factores sociales. La legislación, como la de la Health Insurance Portability y el Accountability Act mejoró el acceso al seguro de enfermedad y la retención del mismo para los sobrevivientes, aunque la calidad y las limitaciones relacionadas con estas pólizas no se estudiaron bien. [27] [28]
La transición de la atención pediátrica al entorno de atención de salud de los adultos es necesaria para la mayoría de los sobrevivientes de cáncer infantil en los Estados Unidos. Cuando se dispone de ellos, los programas multidisciplinarios de seguimiento a largo plazo (SLP) en el centro de cáncer infantil trabajan en colaboración con los médicos de la comunidad para prestar atención a los sobrevivientes de cáncer infantil. Este tipo de atención compartida se propuso como modelo óptimo para facilitar la coordinación entre el equipo del centro de oncología y los grupos de médicos de la comunidad que proporcionan atención a los sobrevivientes. [29] Un servicio esencial de los programas de SLP es la organización de un plan individualizado de atención de la supervivencia que incluye detalles acerca de las intervenciones terapéuticas administradas para el cáncer infantil y sus potenciales riesgos para la salud, las recomendaciones de exámenes médicos personalizadas y la información acerca de factores de modos de vida que modifican los riesgos. Para los sobrevivientes que no recibieron esta información, el COG ofrece una plantilla que los sobrevivientes pueden usar para organizar un resumen del tratamiento personal (consultar el documento en inglés de Survivorship Guidelines Appendix 1).
Para facilitar el acceso al sobreviviente y el proveedor a información sucinta para guiar la atención basada en el riesgo, los investigadores del COG organizaron un compendio de recomendaciones de vigilancia sanitaria basadas en la exposición y el riesgo con la meta de estandarizar la atención de los sobrevivientes de cáncer infantil. [13] Las Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent and Young Adult Cancers del COG son apropiados para sobrevivientes asintomáticos que se presentan para un seguimiento médico de rutina basado en una exposición de dos años o más después de finalizar el tratamiento. Los materiales educativos para los pacientes, que se llaman "Health Links'' (Enlaces de salud) suministran información detallada con directrices sobre temas específicos para mejorar el mantenimiento y la promoción de la salud de esta población de sobrevivientes de cáncer. [30] Los grupos multidisciplinarios de trabajo basados en los sistemas (por ejemplo, cardiovascular, neurocognitivo y reproductivo), que son responsables de vigilar la literatura, evaluar el contenido de las directrices y proporcionar recomendaciones para las revisiones de directrices a medida que se dispone de nueva información, también publicaron varios revisiones integrales que abordan los efectos tardíos específicos del cáncer infantil. [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] La información concerniente a los efectos tardíos se resume en los cuadros de todo este resumen.
Las segundas neoplasias malignas (SNM) se definen como neoplasias malignas histológicamente diferenciadas que se presentan al menos dos meses después de la finalización del tratamiento para la neoplasia maligna primaria. La incidencia acumulada de SNM excede un 20% después de 30 años del diagnóstico del cáncer primario; los factores que influyen en la incidencia de las SNM incluyen el tipo de cáncer primario, el tratamiento y la predisposición genética al cáncer. Esto representa un riesgo seis veces mayor de SNM entre los sobrevivientes del cáncer, en comparación con la población general. [1] Las SNM son la principal causa de mortalidad tardía sin recaída (razón estandarizada de mortalidad [REM] = 15,2; IC 95%, 13,9–16,6). [2] El riesgo de SNM sigue siendo elevado durante más de 30 años después del diagnóstico del cáncer primario. La incidencia y tipo de SNM difieren con el diagnóstico del cáncer primario, el tipo de tratamiento recibido y la presencia de afecciones genéticas. Las asociaciones únicas con exposiciones terapéuticas específicas dieron lugar a la clasificación de las SNM en los siguientes dos grupos diferenciados:
Las características de t-SMD/LMA incluye una latencia corta (<3 años desde el diagnóstico del cáncer primario) y asociación con alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II. [3] Las SNM sólidas tienen una relación fuerte y bien definida con la radiación, y se caracterizan por una latencia que excede los 10 años. [3] Además, el riesgo de SNM sólidas sigue subiendo a medida que aumenta el seguimiento, mientras que el riesgo del t-SMD/LMA llega a una meseta después de 10 a 15 años. [4]
Se notificaron mielodisplasia y leucemia mieloide aguda relacionadas con el tratamiento (t-SMD/LMA) después del tratamiento del linfoma de Hodgkin (LH), la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y los sarcomas, con una incidencia acumulada que se acerca a 2% después de 15 años del tratamiento. [4] [5] [6] La t-SMD/LMA son trastornos clonales caracterizados por cambios cromosómicos diferenciados. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoce los dos tipos siguientes: [6]
La tasa de segundos cánceres en los sobrevivientes de LLA infantil, incluso después de la terapia de rescate, no parece ser elevada. [9]
Las SNM sólidas relacionadas con el tratamiento exhiben una sólida relación con la radiación ionizante. El riesgo de SNM sólidas es más alto cuando la exposición se produce a una edad más temprana, la dosis total de radiación aumenta y se realiza más seguimiento después de radiación. [1] Ochenta por ciento de todas las SNM son sólidas. Algunas de las NMS sólidas bien establecidas relacionadas con la radiación son las siguientes: [3]
La bibliografía apoya claramente el papel de la quimioterapia y la radiación en la presentación de SNM. Sin embargo, la variabilidad interindividual que existe indica que la variación genética desempeña un papel en la sensibilidad a exposiciones genotóxicas o que un síndrome de susceptibilidad genética confiere un mayor riesgo de cáncer, como la presencia del síndrome Li-Fraumeni. En estudios anteriores se demostró que los sobrevivientes de cáncer infantil con antecedentes familiares de cáncer o, más aún, con síndrome Li-Fraumeni, conlleva un riesgo más alto de contraer una SNM. [22] [23] El riesgo de SNM podría potencialmente modificarse por mutaciones en los genes de penetrancia alta que conducen a estas graves enfermedades genéticas (por ejemplo, el síndrome Li-Fraumeni). [23] Sin embargo, se espera que el riesgo atribuible sea muy pequeño debido a la prevalencia extremadamente baja de mutaciones en los genes de penetrancia alta. La variabilidad interindividual con respecto al riesgo de SNM es más probable que se relacione con polimorfismos comunes en los genes de penetrancia baja que regulan la disponibilidad de metabolitos activos del medicamento o son responsables de la reparación del ADN. Las interacciones genéticas y ambientales pueden magnificar las sutiles diferencias funcionales resultantes de las variaciones genéticas.
El metabolismo de las sustancias genotóxicas se desarrolla en dos fases. La fase I incluye la activación de sustratos en intermedios electrofílicos sumamente reactivos que pueden dañar el ADN, una reacción principalmente a cargo de la familia de enzimas del citocromo p450 (CYP). En la fase II, las enzimas (conjugación) funcionan para inactivar los sustratos genotóxicos. Las proteínas de fase II incluyen: el glutatión S-transferasa (GST), NAD(P) H:quinona-oxidoreductasa 1 (NQO1) y otros. El equilibrio entre los dos conjuntos de enzimas es fundamental para la respuesta celular a los xenobióticos; por ejemplo, la actividad alta de una enzima de fase I y la actividad baja de una enzima de fase II pueden dañar el ADN.
Los mecanismos de reparación del ADN protegen las células somáticas de las mutaciones en genes supresores de tumores y oncogenes que pueden conducir a iniciar y avanzar el cáncer. La capacidad de reparación del ADN de un individuo parece estar genéticamente determinada. [24] Varios genes de reparación del ADN contienen variantes polimorfas que dan lugar a grandes variaciones interindividuales en la capacidad de reparar el ADN. [24] La reparación de errores de emparejamiento (REE) corrige los pares de base desemparejados del ADN que surgen como resultado de fallas en la incorporación que eludieron la función correctora de la polimerasa durante la replicación del ADN. [25] Aproximadamente 50% de pacientes de t-SMD/LMA tienen inestabilidad microsatelital, relacionada con la metilación del miembro de la familia MLH1 de REE, expresión baja de MSH2 o polimorfismos en MSH2. [26] [27] [28] RAD51 es una de las proteínas centrales en la vía de reparación homóloga (RH) que funciona para unirse al ADN y promueve el emparejamiento homólogo dependiente del TFA y las reacciones de transferencia de hebras. El polimorfismo RAD51 G135C está significativamente sobrerrepresentado en los pacientes con t-SMD/LMA en comparación con los controles (alelo: OR = 2,7). [26] XRCC3 también funciona en la vía de RH DSB al interactuar directamente con RAD51 y estabilizarla. [29] [30] XRCC3 es un parálogo de RAD51, también esencial para la estabilidad genética. [31] [32] Aunque XRCC3 Thr241Met no se relacionó con t-SMD/LMA (OR = 1,4; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,7–2,9), se observó un efecto sinérgico resultante en un riesgo ocho veces más alto de de t-SMD/LMA (OR = 8,1; IC 95%, 2,2–29,7) en presencia de XRCC3 Thr241Met y el alelo RAD51 G135C en los pacientes con t-SMD/LMA en comparación con los controles. [26] La vía de reparación por escisión de las bases (REB) corrige individualmente las bases dañadas que ocurren como resultado de radiaciones ionizantes y exposición xenobiótica exógena. La proteína XRCC1 desempeña una función central en la vía de REB y también en la reparación de interrupciones de una hebra única al actuar como plataforma y reclutar otras proteínas de reparación del ADN. [33] [34] Se observó que la presencia de XRCC1 399Gln protege contra t-SMD/LMA. [35]
La detección atenta es importante para aquellos en riesgo: [36]
La radiación, la quimioterapia y las sustancias biológicas, tanto independientemente como en combinación, aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares en los sobrevivientes de cáncer infantil; de hecho, las enfermedades cardiovasculares son la causa principal de mortalidad no por cáncer en cánceres seleccionados como el linfoma de Hodgkin (LH). [1] [2] Las exposiciones terapéuticas que confieren el riesgo más alto son las antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina y mitoxantrona) y la radiación torácica. Los riesgos para el corazón se relacionan con las dosis acumuladas de antraciclina, el método de administración, la cantidad de radiación aplicada a diferentes profundidades del corazón, el volumen y las áreas específicas del corazón irradiado, la dosis total y fraccionada de irradiación, la edad en el momento de la exposición, el período de latencia y el sexo.
Los efectos de la radioterapia torácica son difíciles de separar de aquellos de las antraciclinas porque pocos niños reciben radioterapia torácica sin el uso de antraciclinas. Sin embargo, la patogénesis de la lesión difiere: la radiación afecta principalmente la vasculatura fina del corazón y las antraciclinas perjudican directamente los miocitos. [3] Los efectos tardíos de la radiación al corazón incluyen las siguientes afecciones: [4] [5]
En un informe reciente, se realizaron evaluaciones detalladas (autonotificadas) de dosis-respuesta, tanto para la radioterapia como para la administración de antraciclina, relacionadas con los riesgos de padecer de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), infarto de miocardio (IM), enfermedad pericárdica y anomalías valvulares. [6]
En comparación con los hermanos, los sobrevivientes de cáncer infantil tuvieron significativamente más probabilidades de informar sobre ICC (cociente de riesgo instantáneo [CRI] = 5,9; intervalo de confianza [IC] 95%, 3,4–9,6), IM (CRI = 5.0; IC 95%, 2,3–10,4), enfermedad pericárdica (CRI = 6,3; IC 95%, 3,3–11,9) o anomalías valvulares (CRI = 4,8; IC 95%, 3,0–7,6). La exposición cardíaca a la radiación de 15 Gy o más aumentó el riesgo de ICC, IM, enfermedad pericárdica y anomalías valvulares de 2 a 6 veces en comparación con sobrevivientes no irradiados. No hubo pruebas de aumento de riesgo después de dosis de menos de 5 Gy, y los leves aumentos de riesgo no fueron estadísticamente significativos después de dosis de 5 a 15 Gy. El CRI para las cuatro afecciones cardíacas autonotificadas osciló entre 3,6 y 5,5 para las dosis dirigidas al corazón mayores de 35 Gy. La exposición a dosis de antraciclinas de 250 mg/m2 o más también aumentó de 2 a 5 veces más el riesgo de ICC, enfermedad pericárdica y anomalías valvulares en comparación con los sobrevivientes que no estuvieron expuestos a antraciclinas. La incidencia acumulada de desenlaces cardíacos adversos en los sobrevivientes del cáncer infantil siguió aumentando hasta 30 años después del diagnóstico, y osciló de casi 2% a casi 4% en términos generales, pero a porcentajes acumulados mucho más altos para quienes recibieron dosis acumuladas más altas de radiación dirigida al corazón y dosis acumuladas más altas de antraciclinas. En un informe de los Países Bajos de un estudio en el que se evaluó el funcionamiento cardíaco subclínico de 601 sobrevivientes de cáncer infantil aptos para participar, se realizó un ecocardiograma a 525 (87%); de ellos, 514 fueron aptos para evaluar la fracción de acortamiento ventricular izquierda (FAVI). La mediana general de FAVI para todo el grupo de sobrevivientes de cáncer infantil fue de 33,1% (rango, 13,0–56,0%). Se identificó una disfunción cardíaca subclínica (FAVI <30%) en 139 pacientes (27%). En un modelo multifactorial de regresión lineal, la FAVI se redujo con la edad más temprana en el momento del diagnóstico, la dosis de antraciclina acumulada más alta y la radiación dirigida al tórax. Las dosis altas de ciclofosfamida e ifosfamida no se relacionaron con una disminución de la FAVI. La vincristina se relacionó con una disminución no significativa de la función cardíaca (P =0,07).
El linfoma de Hodgkin (LH) continúa siendo la neoplasia maligna pediátrica relacionada con el mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, con 13,1 de riesgo absoluto excesivo de muerte cardiovascular por 10.000 años de edad/persona. [7] Sin embargo, con las técnicas actuales y las dosis reducidas de radioterapia, es improbable que estos efectos se presenten después del tratamiento del cáncer infantil.
Datos recientes de los estudios del German-Austrian DAL-HD muestran una respuesta de enfermedades cardíacas relacionadas con las dosis en niños tratados por LH con una combinación de radiación y quimioterapia basada en antraciclina (la dosis acumulada de doxorrubicina fue uniformemente de 160 mg/m2). La incidencia acumulada de enfermedades cardíacas a los 25 años fue de 3% sin la radioterapia, 5% después de 20 Gy, 6% después de 25 Gy, 10% después de 30 Gy y 21% después de 36 Gy. [8] En un estudio anterior de 635 pacientes tratados por LH infantil se confirmaron los riesgos que se presentan después de una dosis más alta de radioterapia. El riesgo actuarial de padecer una pericarditis que requiere una pericardiectomía fue 4% después de 17 años del tratamiento (que afectó solo a niños tratados con dosis más altas de radiación). Solo 12 pacientes murieron por enfermedades cardíacas, incluso siete defunciones por IM agudos; sin embargo, estas defunciones ocurrieron solo en niños tratados con 42 a 45 Gy. [9] En un análisis de 48 pacientes tratados entre 1970 y 1991 por linfoma de Hodgkin con terapia mediastínica (mediana de dosis de 40 Gy), 43% sufrieron anomalías valvulares insospechadas, 75% sufrieron una anomalía de conducción o arritmia y 30% presentaban VO2 reducida durante pruebas de ejercicio. Estas anomalías se observaron en el momento de una media de 15,5 años posteriores al tratamiento; ello indica que sobrevivientes de LH tratados con estas dosis de radioterapia mediastínica necesitan de un seguimiento cardiológico a largo plazo. [10] Entre los niños tratados con 15 a 26 Gy, ninguno presentó problemas cardíacos relacionados con la radiación. [9]
La radiación cardíaca administrada con una planificación compleja y una cuidadosa restricción de la dosis a 25 Gy o menos es generalmente segura, y se pueden dirigir sin peligro 40 Gy a regiones pequeñas del corazón. Sin embargo, el riesgo de EAC diferidas después de dosis más bajas de radiación exige un estudio adicional de pacientes seguidos durante períodos más largos para evaluar definitivamente el riesgo para toda la vida. Es probable que los factores de riesgo no terapéuticos de EAC —como antecedentes familiares, obesidad, hipertensión, tabaquismo, diabetes e hipercolesterolemia— repercutan en la frecuencia de la enfermedad. [4] [5] [11]
Los datos del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) demuestran la significativa morbilidad cardiovascular que se presenta en una cantidad de otros grupos de diagnóstico de sobrevivientes de cáncer infantil, con la advertencia que los datos se basan en autonotificación. En un estudio de efectos tardíos autonotificados por 1.607 sobrevivientes de tumores cerebrales infantiles, [12] se observó que 18% de los sobrevivientes notificaron un efecto tardío cardíaco o circulatorio. El riesgo fue más alto entre aquellos tratados con cirugía, radioterapia y quimioterapia en comparación con aquellos tratados con cirugía y radioterapia sola; ello indica una posible lesión vascular aditiva por la quimioterapia. Los niños que recibieron radiación espinal para el tratamiento de tumores de sistema nervioso central demostraron tener un índice cardíaco máximo bajo en las pruebas de ejercicios y ondas Q patológicas en las derivaciones inferiores de los electrocardiogramas (ECG), así como un estrés más alto en la pared posterior. [13] En otro informe de sobrevivientes de leucemia linfoblástica aguda (LLA) en la cohorte de CCSS que notificó una afección médica crónica, el riesgo de una afección cardíaca fue casi siete más alto que el de los hermanos. No se identificó una relación significativa basada en la exposición a la radiación. Un análisis similar de la cohorte de sobrevivientes de leucemia mieloide aguda (LMA) encontró que la incidencia acumulada de enfermedades cardíacas en 20 años fue de de 4,7. Veintiuno por ciento de los sobrevivientes de rabdomiosarcoma notificaron por lo menos una secuela cardíaca en comparación con los hermanos. Entre los sobrevivientes del linfoma no Hodgkin, la razón de mortalidad estandarizada para la enfermedad cardíaca fue de 6,9. En un reciente estudio de seguimiento de sobrevivientes de tumor de Wilms, se notificó un riesgo acumulado de insuficiencia cardíaca congestiva de 4,4% a los 20 años para quienes recibieron doxorrubicina como parte de su terapia inicial y de 17,4% a los 20 años para quienes recibieron doxorrubicina como parte de la terapia para la recaída de la enfermedad. Los factores de riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva en esta cohorte incluyeron sexo femenino, irradiación de los pulmones con dosis de 20 Gy o más, irradiación abdominal dirigida al lado izquierdo y dosis de doxorrubicina de 300 mg/m2 o más. [14] Por último, se pueden presentar complicaciones cardíacas después de un trasplante de médula ósea, predominantemente con arritmias, pericarditis y miopatías. La ciclofosfamida en dosis altas es claramente un agente causal; la irradiación corporal total es un factor contribuyente secundario. [11] [15] [16]
El riesgo mayor de padecer de una cardiomiopatía relacionada con la doxorrubicina se asocia con los siguientes aspectos: [14] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26]
El esquema de administración de la doxorrubicina puede influir en el riesgo de cardiomiopatía. En un estudio se observó el efecto de las infusiones continuas (48 horas) frente a las infusiones en bolo (1 hora) de doxorrubicina en 121 niños que recibieron una dosis acumulada de 360 mg/m2 para el tratamiento de la LLA y no se encontró ninguna diferencia en el grado o el espectro de cardiotoxicidad entre los dos grupos. Dado que el período de seguimiento en este estudio fue relativamente corto, todavía no queda claro si la frecuencia de cardiomiopatía progresiva diferirá entre los dos grupos con el transcurso del tiempo. [21] En otro estudio se comparó la disfunción cardíaca en 113 los niños que recibieron doxorrubicina en una infusión de dosis única o mediante un esquema consecutivo dividido en dosis diarias. Los pacientes de dosis dividida recibieron un tercio de la dosis del ciclo total en 20 minutos durante 3 días consecutivos. Los pacientes tratados con un esquema de dosis única recibieron la dosis del ciclo en una infusión de 20 minutos. No hubo una diferencia significativa en la incidencia de disfunción cardíaca entre los grupos de dosis divididas y de dosis única en infusión. [17] En estudios anteriores de adultos se observó una reducción de la cardiotoxicidad con la infusión prolongada; por lo tanto, se justifican evaluaciones adicionales para responder a esta pregunta. [27]
En varios estudios se examinó la función cardíaca después de la radioterapia y la exposición a la doxorrubicina mediante pruebas cardiopulmonares de estrés durante el ejercicio y se encontraron anomalías en la resistencia durante el ejercicio, el gasto cardíaco, la capacidad aeróbica, la ecocardiografía durante la prueba de ejercicio y los ritmos ectópicos. [16] [28] [29] [30] [31] Las anomalías específicas de la función cardíaca pueden evolucionar con el transcurso del tiempo después del tratamiento, como se indica en un informe enfocado en los parámetros de contractilidad ventricular izquierda (VI). [32] Todavía no queda claro si estas anomalías tendrán una repercusión clínica. Se puede demostrar cardiotoxicidad asintomática en pacientes que tienen evaluaciones clínicas normales; las anomalías se pueden vincular con un estado de salud autonotificado inferior y a puntajes de la función cardíaca de la New York Heart Association. [33] [34] Claramente, serán necesarios estudios adicionales con seguimiento a largo plazo para determinar las modalidades y frecuencias óptimas para la detección.
La prevención o la mejora de la cardiomiopatía inducida por la doxorrubicina son claramente importantes porque se necesita el uso continuo de doxorrubicina en el tratamiento del cáncer. El dexrazoxano (DZR) es un compuesto de bisdioxipiperazina que penetra rápidamente en la célula y luego es hidrolizado para formar un quelante. Los datos probatorios apoyan su capacidad para mitigar la toxicidad cardíaca en los pacientes tratados con doxorrubicina. [10] [35] [36] [37] [38] Hay estudios que indican que el DZR es seguro y no interfiere con la eficacia quimioterapéutica. Hay una experiencia de un único estudio que indica que podría haber un aumento de neoplasias malignas cuando se administran múltiples inhibidores de la topoisomerasa múltiples en estrecha proximidad; sin embargo, por el momento, esto no debe excluir el tratamiento con DZR. [39] [40]
En dos estudios de tratamiento del LH de fase III del Pediatric Oncology Group, que ya se cerraron, [41] se midió la toxicidad miocárdica clínica y secuencialmente con el transcurso del tiempo mediante ecocardiografía y electrocardiografía, y mediante la determinación de concentraciones de troponina cardíaca T (cTnT), una proteína que se eleva después de un daño miocárdico. [37] [42] [43] [44] [45] [46] Se utilizó el inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina enalapril con la intención de mejorar la disfunción del VI inducida por la doxorrubicina. Aunque se observó una mejora transitoria del funcionamiento y la estructura del VI, el adelgazamiento de paredes se siguió deteriorando; por lo tanto, la intervención con enalapril no se consideró exitosa. [36] Por este motivo, los estudios realizado hasta la fecha sobre la administración de doxorrubicina a sobrevivientes del cáncer no demostraron un beneficio del enalapril para prevenir la toxicidad cardíaca progresiva. [35] [36]
También se notificaron trastornos en el ritmo después de la exposición a la doxorrubicina. En un estudio se observaron los ECG de 52 sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil que habían sido tratados con doxorrubicina. Se observó la prolongación del intervalo QT corregido (QTc) de más de 0,43 en 6 de 22 pacientes que recibieron dosis acumuladas de doxorrubicina mayores de 300mg/m2, en comparación con 0 de 15 pacientes que recibieron dosis más bajas de la doxorrubicina. La radioterapia torácica aumentó el riesgo en ambos grupos, aunque el grupo de dosis más altas de doxorrubicina todavía mostró una frecuencia más alta de prolongación del QTc. El ejercicio prolongó aun más el QTc en 6 de 10 pacientes evaluados. [28]
Se puede presentar un espectro de morbilidad vascular después del empleo de radioterapia para tratar neoplasias malignas como los linfomas, los cánceres de cabeza y cuello y los tumores cerebrales. En especial, la lesión de la arteria carótida y la lesión cerebrovascular se presentan después de la irradiación cervical y del sistema nervioso central. El riesgo relativo de un accidente cerebrovascular (ACV) [derrame cerebral]) en la cohorte de CCSS fue casi 10 veces más alto que el del grupo de control de hermanos; [47] en particular, los riesgos fueron más altos entre los sobrevivientes adultos de LLA infantil, tumores cerebrales y LH. Fue 6 veces más probable que los sobrevivientes de leucemia sufrieran un ACV en comparación con sus hermanos, mientras que fue 29 veces más probable que los sobrevivientes de tumorales cerebrales sufrieran de un ACV. De la cohorte de tumores cerebrales, 69 de 1.411 pacientes con antecedentes de radioterapia informaron sobre un ACV (4,9%), con una incidencia acumulada de 6,9% (IC 95%, 4,47–9,33) a los 25 años. Los sobrevivientes expuestos a radioterapia craneal de más de 30 Gy tuvieron un mayor riesgo de ACV, con el riesgo más alto para aquellos tratados con más de 50 Gy. [48] Los sobrevivientes adultos de LH infantil tratados con radioterapia torácica, incluso el mediastino y el cuello, tuvieron un aumento del riesgo de 5,6 veces más de sufrir un ACV que sus hermanos (mediana de dosis de 40 Gy). En otro estudio realizado en los Países Bajos de 2.201 sobrevivientes a 5 años de LH (547 de los cuales eran menores de 21 años) a los que se les realizó una mediana de seguimiento de 17,5 años, 96 pacientes sufrieron enfermedades cerebrovasculares (55 ACV, 31 ataques isquémicos transitorios [AIT] y 10 tanto ACV como AIT), con una mediana de edad en el momento del diagnóstico de 52 años. La mayoría de los casos isquémicos fueron de aterosclerosis en una arteria grande (36%) o cardioembolismo (24%). La razón estandarizada de incidencia (REI) para ACV fue 2,2, y para AIT fue de 3,1. La incidencia acumulada de ACV isquémicos o AIT 30 años después de tratamiento de un LH fue de 7%. Para los pacientes menores de 21 años, la REI para ACV fue de 3,8 y para AIT fue de 7,6. La radiación dirigida al cuello y el mediastino fue un factor de riesgo independiente de enfermedad cerebrovascular isquémica (CRI = 2,5; IC 95%, 1,1–5,6) frente a la no administración de radioterapia. El tratamiento con quimioterapia no se relacionó con un aumento del riesgo. Es digno de mención que la hipertensión, la diabetes mellitus y la hipercolesterolemia se relacionaron con la presentación de enfermedad cerebrovascular isquémica, mientras que no fue así con el tabaquismo y el sobrepeso. [49]
| Terapia predisponente | Posibles efectos cardiovasculares | Evaluación del estado de salud |
|---|---|---|
| Antraciclinas (daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina); mitoxantrona | Cardiomiopatía, arritmias, disfunción ventricular izquierda subclínica | Antecedentes: DOE, DDE, ortopnea, dolor de pecho, palpitaciones |
| Examen cardiovascular | ||
| Ecocardiograma | ||
| Electrocardiograma | ||
| Exámenes de laboratorio: lipidograma, considerar la concentración de troponina | ||
| Radiación que afecta el corazón | Insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, pericarditis o fibrosis pericárdica, valvulopatía, cardiopatía aterosclerótica o infarto de miocardio, arritmia | Antecedentes: DOE, DDE, ortopnea, dolor de pecho, palpitaciones |
| Examen cardiovascular: signos de insuficiencia cardíaca, arritmia, disfunción valvular | ||
| Ecocardiograma | ||
| Electrocardiograma | ||
| Exámenes de laboratorio: lipidograma | ||
| Radiación que afecta las estructuras vasculares | Arteriopatía carótida o subclavia | Antecedentes: trastornos neurológicos transitorios o permanentes |
| Presión arterial | ||
| Examen cardiovascular: pulsos periféricos, presencia de soplos | ||
| Examen neurológico | ||
| Ecografía de la carótida | ||
| Exámenes de laboratorio: lipidograma | ||
| Alcaloides vegetales (vinblastina, vincristina) | Ataques vasoespásticos (fenómeno de Raynaud), disfunción autónoma (por ejemplo, pulso monótono) | Antecedentes: vasoespasmos de manos, pies, nariz, labios, mejillas o lóbulos de la oreja relacionados con estrés o temperaturas frías |
| Examen del área afectada | ||
| Electrocardiograma | ||
| Sustancias basadas en platino (cisplatino, carboplatino) | Dislipidemia | Lipidograma en ayunas |
| DDE = disnea de esfuerzo; DPR = dificultad para respirar. | ||
Para mayor información sobre efectos tardíos cardiovasculares, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Los efectos tardíos neurocognitivos aparecen con mayor frecuencia después del tratamiento de neoplasias malignas que exigen el uso de terapias dirigidas al sistema nervioso central (SNC), como la radiación craneal o la quimioterapia intraventricular o intratecal (IT); por lo tanto, los niños con los tumores del SNC, sarcomas de cabeza y cuello, y leucemia linfoblástica aguda (LLA) se ven afectados con mayor frecuencia. Se presentan déficits en una variedad de áreas que incluyen las siguientes: [1] [2]
Tanto para los tumores del SNC como para la LLA, la edad más temprana en el momento del tratamiento se relaciona con un mayor déficit neurocognitivo. [1]
Algunos estudios de niños tratados con radioterapia craneal o craneoespinal por tumores del SNC demostraron un importante efecto adverso neurocognitivo de la terapia. [2] [3] Sin embargo, en otros estudios en los que se usaron dosis más bajas y volúmenes más dirigidos se demostraron mejores resultados. [4] [5] [6] Un estudio apoya la hipótesis de que los pacientes de meduloblastoma muestran una disminución en los valores del cociente intelectual (CI) debido a una incapacidad para adquirir nuevas habilidades e información a un ritmo equivalente al de sus compañeros sanos de la misma edad, no debido a una pérdida de información y habilidades adquiridas previamente. [7] En un estudio danés de 133 niños tratados por tumores cerebrales, la edad más temprana en el momento del diagnóstico, la localización del tumor en el hemisferio cerebral, el tratamiento de la hidrocefalia con endoprótesis y la radioterapia fueron factores pronósticos de funciones cognitivas inferiores. [8] Se obtuvieron resultados similares en una serie de 182 sobrevivientes a 5 años de gliomas infantiles de grado bajo, de los que 34% tenían un CI por debajo de la media (<85) que se relacionó con una edad más temprana en el momento del diagnóstico, epilepsia y colocación de endoprótesis. [9] En una cohorte más grande de sobrevivientes hasta la edad adulta de neoplasias malignas del SNC (n = 802) notificada por el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), el riesgo de padecer de disfunción neurocognitiva se relacionó significativamente con un tratamiento que incluyó irradiación craneal o colocación de una endoprótesis ventriculoperitoneal, y antecedentes de accidentes cerebrovasculares, parálisis o dificultades auditivas. Se encontró que los sobrevivientes de neoplasias malignas del SNC con deficiencia neurocognitiva de este estudio, cuando se los comparó con neoplasias no malignas y grupos de control de hermanos, tenían déficits tanto en la velocidad de procesamiento de la información como en la memoria de corto plazo. [10] En otro estudio en el que se evaluaron cuantitativamente los volúmenes tisulares mediante exploraciones de imaginología por resonancia magnética, se correlacionaron estos resultados con evaluaciones neurocognitivas de 40 sobrevivientes a largo plazo de tumores cerebrales infantiles tratados con radioterapia, con quimioterapia o sin esta a una edad de 1,7 a 14,8 años (mediana 6,5 años) entre los 2,6 y 15,3 años previos (mediana, 5,7 años). Los análisis revelaron deficiencias sustanciales en la realización de pruebas neurocognitiva de estos pacientes en todas las medidas. Después de controlar estadísticamente la edad en el momento de la radioterapia y la duración de la radioterapia, se encontraron relaciones significativas entre los volúmenes de materia blanca con apariencia normal y tanto la capacidad de atención como el CI, y entre la capacidad de atención y el CI. Estas asociaciones también se correlacionaron con deficiencias en habilidades académicas como lectura, la pronunciación y las matemáticas. [11]
Con respecto a los niños con LLA, los estudios nuevamente revelan deficiencias neurocognitivas importantes [12] [13] cuando se combina la radiación craneal con quimioterapia IT. La reducción de la dosis de radiación craneal puede dar lugar a una menor deficiencia neurocognitiva. [14] [15] [16] [17] [18]
Los efectos de la radiación sobre el cerebro son difíciles de definir, especialmente cuando la radiación craneal es parte de un tratamiento multimodal que también puede incluir cirugía, quimioterapia sistémica o quimioterapia IT. Por otro lado, se deben reconocer los déficits relacionados con un tumor debido a la invasión directa del cerebro, las crisis convulsivas y la hidrocefalia. [19] En el estudio CCSS se notificó que, en los sobrevivientes adultos de neoplasias malignas infantiles del SNC, la deficiencia neurocognitiva fue alta y proporcional a la dosis de radiación para tipos específicos de tumores. Hubo una relación que dependió de la dosis entre la radioterapia dirigida a los lóbulos temporales o frontales y las tasas más bajas de empleo y matrimonio. [20] Los estudios sobre la profilaxis del SNC para la LLA que compararon la radioterapia craneoespinal con la radioterapia craneal combinada con metotrexato IT mostraron que los niños que eran menores de 5 años en momento de tratamiento y había recibido radioterapia y quimioterapia IT tuvieron puntajes de CI inferiores que los que recibieron radioterapia craneoespinal sola. [21] De manera análoga, en otro estudio se encontró un déficit importante del CI en los niños tratados con 24 Gy de radiación craneal combinada con metotrexato IT, en comparación con los sobrevivientes de cáncer infantil que no recibieron ninguna terapia dirigido al SNC, con el mayor efecto entre aquellos menores de 5 años. [12] Se encontró un efecto similar en la cognición con el agregado de metotrexato IT en niños tratados por meduloblastoma. [22]
El metotrexato sistémico en dosis altas y combinado con la radioterapia puede conducir a una bien descrita leucoencefalopatía , en la que son obvios los déficits neurocognitivos graves. [23] [24] [25] Debido a su penetrancia en el SNC, el metotrexato sistémico se ha usado en una variedad de regímenes de dosis bajas y altas para la profilaxis del SNC en la leucemia. Los efectos nocivos del metotrexato sistémico, especialmente en dosis superiores a 1 g/m2 pueden no ser diferentes ni peores que 18 Gy de radioterapia craneal. [26] [27] Para dosis inferiores de metotrexato, no parece haber un modelo uniforme de déficits neurocognitivos. [28] En un estudio a largo plazo de lactantes que recibieron metotrexato sistémico en dosis altas combinado con citarabina intratecal y metotrexato para la profilaxis del SNC en la leucemia, y que fueron examinados entre 3 y 9 años después del tratamiento, se observó que la función cognitiva estaba en el rango promedio. [29]
Si bien la quimioterapia sola para la LLA puede resultar en una disfunción cognitiva, estos efectos son sutiles comparados con los efectos observados con la radioterapia. Las mediciones mundiales de disfunción cognitiva, como las tasas de matrimonio, empleo, asistencia a universidades y graduación de escuela secundaria parecen ser similares en los niños tratados con radioterapia o quimioterapia solas. En un estudio se examinó a 48 niños tratados por la leucemia sin radioterapia craneal y se encontró deficiencia en tareas de funcionamiento cognitivo de orden superior y aprendizaje en el área de las matemáticas. [26] Otro estudio reveló que los niños, en particular mujeres, tratados por leucemia con quimioterapia sistémica y metotrexato IT para la profilaxis de leucemia del SNC mostraron deficiencias de memoria verbal y codificación. [17] Otro estudio notificó sobre déficits leves en memoria visual y verbal a corto plazo en sobrevivientes de leucemia tratados con quimioterapia IT. [30] En otro estudio se examinó a 20 pacientes tratados por la leucemia sin radioterapia craneal y no se encontraron déficits neurocognitivos sustanciales, aun cuando los pacientes estuvieron expuestos a metotrexato IT o metotrexato intravenoso (IV) en dosis altas. [16] En general, los pacientes que reciben quimioterapia IT sin radiación craneal como terapia del SNC pueden tener secuelas neurocognitivas leves a largo plazo y los déficits que sufren representar las disminuciones relativamente moderadas en un número limitado de dominios de funcionamiento neuropsicológico. [31] [32] [33] [34] Esta disminución moderada se observa especialmente en los niños y las niñas pequeñas. [34] [35] Hay controversia acerca de si los pacientes que reciben dexametasona se encuentran en mayor peligro de trastornos neurocognitivos, [36] aunque las pruebas neurocognitivas a largo plazo en 92 niños con antecedentes de LLA de riesgo estándar que habían recibido dexametasona o prednisona durante el tratamiento no demostraron ninguna diferencia significativa de funcionamiento cognitivo con base en una aleatorización de corticosteroides. [37] La intensidad y la duración del tratamiento también pueden perjudicar el desempeño cognitivo debido a ausencias escolares e interrupción de los estudios. [38]
Se notificaron anomalías neurocognitivas en otros grupos de sobrevivientes de cáncer además de los pacientes con tumores de SNC y LLA. En un estudio de sobrevivientes adultos de cánceres de la niñez que no eran del SNC (incluso LLA, n = 5.937), entre 13 y 21% de los sobrevivientes tuvieron trastornos para realizar tareas con eficiencia, organización, memoria o ajuste emocional. Esta tasa de deficiencia fue aproximadamente 50% más alta que la de los hermanos. Factores tales como la edad menor de 6 años en el momento del diagnóstico, el sexo femenino, la radioterapia craneal y la pérdida de audición se relacionaron con deficiencias. [39]
También se evaluaron las consecuencias cognitivas y académicas de un trasplante de células madre en niños. En un informe del St. Jude Children Research Hospital en el que se trataron 268 pacientes con trasplante de células madre, se observó un riesgo mínimo de secuelas cognitivas y académicas tardías. Hubo subgrupos de pacientes que tenían un riesgo relativamente mayor, incluso los sometidos a un trasplante de donantes no relacionados, quienes se sometieron a irradiación corporal total y aquellos con enfermedad de injerto contra huésped. Sin embargo, estas diferencias fueron pequeñas en relación con las diferencias del funcionamiento premórbido, en particular aquellas relacionadas con la situación socioeconómica. [40] Se evaluó la función neurocognitiva de los pacientes pediátricos con neoplasias malignas hematológicas sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) antes del TCMH y después de 1, 3 y 5 años. En esta serie de 38 pacientes en la que todos habían recibido quimioterapia IT como parte de su tratamiento, se observaron declinaciones significativas en los puntajes de habilidades motrices visuales y de memoria dentro del primer año posterior al trasplante. A los tres años del trasplante, hubo una mejora en los puntajes de desarrollo motriz visual y de memoria, pero se vieron nuevos déficits en los puntajes de memoria a largo plazo. A los cinco años del trasplante, hubo disminuciones progresivas en las habilidades verbales y las habilidades de desempeño, y se observaron nuevos déficits en los puntajes de memoria verbal a largo plazo. La mayor declinación de la función neurocognitiva se presentó en los pacientes que recibieron irradiación craneal como parte de su tratamiento inicial o como parte de su acondicionamiento para el TCMH. [41] Se cree que la mayoría de los efectos tardíos neurocognitivos se relacionan con el daño de la materia blanca del cerebro. Esto se investigó en niños con la leucemia que se trataron con TCMH. En una serie de 36 pacientes, las mediciones del desempeño neurocognitivo relacionadas con la materia blanca se compararon con el desempeño en las mediciones relacionadas con la materia gris. Los puntajes compuestos de materia blanca fueron significativamente inferiores que los puntajes compuestos de materia gris. [42]
En un informe del CCSS en el que se comparó a 4.151 sobrevivientes adultos de LLA infantil con sus hermanos, los sobrevivientes tuvieron un riesgo elevado de aparición de problemas tardíos de coordinación, problemas motrices, crisis convulsivas y cefaleas. La incidencia general acumulada fue de 44% a los 20 años. Las cefaleas graves fueron sumamente comunes, con una incidencia acumulada de 25,8% a los 20 años, seguida de disfunción neurológica focal (21,2%) y crisis convulsivas (7%). Los niños que fueron tratados con regímenes que incluían radiación craneal para LLA y los que padecieron una recaída tenían mayor riesgo de sufrir secuelas neurológicas de aparición tardía. [43]
| Terapia predisponente | Efectos neurológicos | Evaluación del estado de salud |
|---|---|---|
| Sustancias basadas en platino (cisplatino, carboplatino) | Neuropatía sensorial periférica | Examen neurológico |
| Alcaloides vegetales (vinblastina, vincristina) | Neuropatía sensorial periférica o neuropatía motora (arreflexia, debilidad, pie caído, parestesias) | Examen neurológico |
| Metotrexato (dosis alta, IV o IT); citarabina (dosis alta IV o IT); radiación que afecta el cerebro | Leucoencefalopatía clínica (espasticidad, ataxia, disartria, disfagia, hemiparesia, crisis convulsivas), cefaleas, crisis convulsivas, déficits sensoriales | Antecedentes: déficits cognitivos, motrices o sensoriales, crisis convulsivas |
| Examen neurológico | ||
| Radiación que afecta estructuras cerebrovasculares | Complicaciones cerebrovasculares (accidente cerebrovascular, moyamoya, vasculopatía cerebral oclusiva) | Antecedentes: trastornos neurológicos transitorios o permanentes |
| Presión arterial | ||
| Examen neurológico | ||
| Neurocirugía en el cerebro | Déficits motrices o sensoriales (parálisis, trastornos de movimiento, ataxia, problemas oculares [parálisis nerviosa ocular, paresia de mirada fija, nistagmo, papiledema, atrofia óptica]), crisis convulsivas | Examen neurológico |
| Evaluación neurológica | ||
| Neurocirugía en el cerebro | Hidrocefalia, disfunción de una endoprótesis | Radiografía del abdomen |
| Evaluación neuroquirúrgica | ||
| Neurocirugía en la columna vertebral | Vejiga urinaria neurogénica, incontinencia urinaria | Antecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinaria, incontinencia o retención urinaria, disuria, nocturia, corriente urinaria anormal |
| Neurocirugía en la columna vertebral | Intestino neurogénico, incontinencia fecal | Antecedentes: estreñimiento crónico, encopresis |
| Examen del recto | ||
| Terapia predisponente | Efectos neuropsicológicos | Evaluación del estado de salud |
| Metotrexato (dosis alta, IV o IT), citarabina (dosis alta IV o IT), radiación que afecta el cerebro, neurocirugía en el cerebro | Déficits neurocognitivos (función ejecutiva, memoria, atención, velocidad de procesamiento, etc.), déficits de aprendizaje, disminución del CI, cambios de comportamiento | Evaluación del progreso educacional y vocacional |
| Evaluación neurofisiológica formal | ||
| CI = cociente intelectual; IV = intravenoso; IT = intratecal. | ||
Muchos sobrevivientes de cáncer infantil tienen una mala calidad de vida u otros desenlaces psicológicos desafortunados. La incorporación de la identificación sistemática de los aspectos psicológicos durante las visitas clínicas de los sobrevivientes de cáncer infantil puede ser valiosa; sin embargo, la limitación de tales evaluaciones a quienes regresan a los consultorios de seguimiento a largo plazo puede dar lugar a una submuestra tendenciosa de aquellos con más dificultades y puede ser difícil establecer las tasas de prevalencia. Un examen de ajuste conductual, emocional y social entre sobrevivientes de tumores cerebrales infantiles ilustra este punto: sus tasas de la falta de ajuste psicológico oscilan entre 25 y 93%. [44] En una serie de sobrevivientes de neoplasias malignas del SNC (n = 802) notificada por el CCSS, los indicadores de resultados adversos de la adaptación exitosa de adultos (logro educativo, ingreso, empleo y estado civil) fueron más probablemente observados en sobrevivientes que notifican una disfunción neurocognitiva. [10]
A pesar del exceso de tensiones relacionadas con el diagnóstico de cáncer y su tratamiento, los estudios generalmente revelaron niveles bajos de síntomas de tensión postraumática (STPT) y trastorno de tensión postraumática (TTPT) en niños con cáncer que normalmente no son más altos que los de los niños sanos. El estilo de adaptación del paciente y los padres son determinantes significativos de los TTPT en el entorno de oncología pediátrica. [45] [46] Se notificó la incidencia de TTPT y STPT en 15 a 20% de los sobrevivientes adultos jóvenes de cáncer infantil. Los sobrevivientes con TTPT notificaron más problemas psicológicos y creencias negativas acerca de su enfermedad y estado de salud que aquellos sin TTPT. [47] [48] Un subconjunto de sobrevivientes adultos (9%) que participaron en el CCSS notificaron con mayor frecuencia deterioro funcional o sufrimiento clínico además del conjunto de síntomas compatibles con un diagnóstico completo de TTPT que los hermanos del grupo de control. [49] En este estudio, el TTPT se relacionó significativamente con ser soltero, tener un ingreso anual de menos de $20.000, estar desempleado, haber cursado estudios secundarios o inferiores, y ser mayor de 30 años. Los sobrevivientes sometidos a radioterapia craneal a una edad menor de 4 años tenían un riesgo especialmente alto de TTPT. El tratamiento intensivo también se relacionó con un mayor riesgo de TTPT completo.
Dado que evitar los lugares y las personas relacionadas con el cáncer forma parte del TTPT, el síndrome puede dificultar la obtención de la atención de salud apropiada. Aquellos con TTPT percibieron mayores amenazas actuales para sus vidas o las vidas de sus hijos. Otros factores de riesgo incluyen un funcionamiento familiar precario, apoyo social reducido y factores de tensión que no se relacionan con el cáncer. [50] (Para mayor información sobre los TTPT en pacientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Trastorno de tensión postraumática.)
En un estudio de 101 sobrevivientes adultos de cáncer infantil, se realizó una identificación sistemática de los aspectos psicológicos durante una evaluación anual de rutina en el consultorio de supervivencia del Dana Farber Cancer Institute. En la Symptom Checklist 90 Revised, 32 sujetos tuvieron un resultado positivo en la identificación de aspectos psicológicos (indicando dificultad psicológica), y 14 sujetos notificaron por lo menos un síntoma suicida. Los factores de riesgo de sufrimiento psicológico incluyeron insatisfacción de los sujetos con su apariencia física, salud física precaria y tratamiento con radiación craneal. En este estudio, el instrumento demostró ser útil en el entorno de una visita al consultorio porque la identificación sistemática de aspectos psicológicos se completó en menos de 30 minutos. Además, no pareció que los sobrevivientes tuvieran dificultades para completar la tarea en 80% de casos. [51] (Para mayor información sobre el sufrimiento psicológico de los pacientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Adaptación al cáncer: ansiedad y sufrimiento.)
Para mayor información sobre efectos tardíos en el sistema nervioso, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación psicológica, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Tanto la quimioterapia como la radioterapia pueden causar múltiples anomalías cosméticas y funcionales de la dentición, la mayoría predominantemente en niños tratados antes de los 5 años de edad que todavía no completaron la primera dentición. [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] Sin embargo, hasta los niños prepúberes más grandes tienen riesgo de sufrir estos efectos tardíos. Los dientes en etapa de desarrollo se irradian en el curso del tratamiento de sarcomas de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, neuroblastoma, leucemia en el sistema nervioso central (SNC), cáncer de la nasofaringe y como un componente de la irradiación corporal total (ICT). Las dosis de 20 a 40 GY pueden causar acortamiento de la raíz o curvatura anormal, enanismo e hipocalcificación. [10] Más de 85% de los sobrevivientes de rabdomiosarcoma de la cabeza y el cuello sometidos a dosis de radiación mayores de 40 Gy pueden sufrir anomalías dentales importantes, que incluyen hipoplasia mandibular o maxilar, aumento de caries, hipodoncia, microdoncia, atrofia de las raíces y xerostomía. [8] [9]
La quimioterapia para el tratamiento de la leucemia puede causar acortamiento y adelgazamiento de las raíces premolares y anomalías en el esmalte dentario. [1] [6] [7] Los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) identificaron a la edad menor de 5 años y un aumento a la exposición a ciclofosfamida como factores importantes de riesgo de anomalías en el desarrollo dental en los sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil. [4] La ICT se relacionó con el desarrollo de raíces cortas en forma de V, microdoncia, hipoplasia del esmalte dental y cierre apical prematuro. [2] [3] [11] Los niños sometidos a trasplante de médula ósea e ICT por un neuroblastoma tienen un riesgo sustancial de padecer de una variedad de anomalías y necesitan un seguimiento riguroso e intervenciones adecuadas. [12]
La irradiación accidental de la glándula salival para el tratamiento de las neoplasias malignas de cabeza y cuello, o del linfoma de Hodgkin causan un cambio cualitativo y cuantitativo del flujo salival que se puede revertir después de dosis de menos de 40 GY, pero que puede ser irreversible después de dosis más altas, lo que depende del hecho de que también se haya administrado quimioterapia de sensibilización. [13] Las caries dentales son la consecuencia más problemática. El uso de flúor tópico puede reducir notablemente la frecuencia de caries, y los sustitutos de saliva y los sialagogos pueden mejorar secuelas tales como la xerostomía. [14]
Se notificó que la incidencia de visitas odontológicas de los sobrevivientes de cáncer infantil se ubican por debajo de la recomendación de la American Dental Association relacionada con todas las visitas odontológicas anuales que realizan los adultos. [15] Estos hallazgos dan más ímpetu a los proveedores de salud para que estimulen la realización de evaluaciones odontológicas y de higiene dental de los sobrevivientes del tratamiento de cáncer infantil. (Para mayor información sobre complicaciones orales en pacientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y cuello.)
| Terapia predisponente | Efectos orales o dentales | Evaluación del estado de salud e intervenciones |
|---|---|---|
| Cualquier quimioterapia, radiación que afecta la cavidad oral | Anomalías del desarrollo dental, agenesia de dientes y raíces, microdoncia, adelgazamiento y acortamiento de raíces, displasia del esmalte | Evaluación y limpieza odontológica cada seis meses |
| Atención odontológica regular que incluya aplicaciones de flúor | ||
| Consulta con un ortodoncista especializado en el manejo de sobrevivientes de cáncer infantil sometidos a irradiación | ||
| Radiografía dental panorámica de referencia antes de la realización de procedimientos para evaluar el desarrollo de las raíces | ||
| Radiación que afecta la cavidad oral | Maloclusión, disfunción de la articulación temporomandibular | Evaluación y limpieza odontológica cada seis meses |
| Atención odontológica regular que incluya aplicaciones de flúor | ||
| Consulta con un ortodoncista especializado en el manejo de sobrevivientes de cáncer infantil sometidos a irradiación | ||
| Radiografía dental panorámica de referencia antes de la realización de procedimientos para evaluar el desarrollo de las raíces | ||
| Radiación que afecta la cavidad oral, trasplante de células hematopoyéticas con antecedentes de EICH crónica | Xerostomía o disfunción de la glándula salival, enfermedad periodóntica, caries dentales, cáncer oral (carcinoma de células escamosas) | Evaluación y limpieza odontológica cada seis meses |
| Atención de apoyo con sustitutos de la saliva, humectantes y sialagogos (pilocarpina) | ||
| Atención odontológica regular que incluya aplicaciones de flúor | ||
| Radiación que afecta la cavidad oral (≥40 Gy) | Osteorradionecrosis | Antecedentes: deterioro o demora de la cicatrización después de una intervención odontológica |
| Examen: dolor maxilar persistente, hinchazón o trismo | ||
| Estudios de imágenes (radiografía, exploración por TC o IRM) pueden facilitar la formulación del diagnóstico | ||
| Puede ser necesaria una biopsia quirúrgica para confirmar el diagnóstico | ||
| Considerar los tratamientos de oxígeno hiperbárico | ||
| EICH = enfermedad de injerto contra huésped; IRM = imaginología por resonancia magnética; TC = tomografía computarizada. | ||
La radiación y las sustancias quimioterapéuticas específicas pueden producir toxicidad gastrointestinal (GI) o toxicidad hepática aguda y transitoria en la mayoría de los pacientes, pero con poca frecuencia puede ser diferida o persistente. La lesión tardía por radiación en el tubo digestivo se puede atribuir a una lesión vascular. Se pueden presentar necrosis, ulceración, estenosis o perforación que se caracterizan por malabsorción, dolor y episodios repetidos de obstrucción intestinal, así como perforación e infección. [16] [17] [18] En general, se pueden administrar dosis fraccionadas de 20 a 30 Gy en el intestino delgado sin una morbilidad significativa a largo plazo. Las dosis mayores de 40 Gy causan obstrucción intestinal o enterocolitis crónica. [19] Las sustancias quimioterapéuticas sensibilizadoras, como la dactinomicina o las antraciclinas, pueden aumentar este riesgo.
En un número limitado de informes se describen complicaciones GI en pacientes pediátricos con tumores sólidos genitourinarios tratados con radiación. [20] [21] [22] [23] [24] En un estudio, se evaluaron exhaustivamente los síntomas intestinales de 44 niños con cáncer sometidos a radiación total dirigida al abdomen (10 a 40 Gy) y al campo comprometido (25 a 40 Gy), así como a intervenciones que los predispusieron a sufrir de complicaciones en el tubo digestivo; por ejemplo, laparotomía abdominal en 43 de ellos (98%) y quimioterapia en 25 (57%) pacientes. [20] Se observaron obstrucciones tardías del intestino delgado en 36% de los pacientes que sobrevivieron entre 19 meses y 7 años, que fueron uniformemente precedidas por efectos tóxicos en el intestino delgado durante el tratamiento. Los informes del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study en el que se evaluó la toxicidad gastrointestinal en sobrevivientes a largo plazo de rabdomiosarcoma genitourinario no indicaron que se observaran con frecuencia anomalías en el intestino irradiado. [21] [22] [24] Se presentaron complicaciones relacionadas con la radiación en aproximadamente 10% de los sobrevivientes a largo plazo de rabdomiosarcoma paratesticular y de la vejiga o la próstata; ellas incluyeron adherencias intraperitoneales con obstrucción intestinal, diarrea crónica, y estenosis o formación de fístulas entéricas. [21] [24] Los niños sometidos a dosis más bajas de irradiación por un tumor de Wilms también sufrieron extraordinariamente de toxicidad GI. En varios estudios se informó sobre casos de obstrucción del intestino delgado después de una cirugía abdominal, pero el papel de la radiación parece ser menos importante porque no se observaron sistemáticamente hallazgos operatorios de enteritis. [23] [25]
| Terapia predisponente | Efectos gastrointestinales | Evaluación del estado de salud e intervenciones |
|---|---|---|
| Radiación que afecta el esófago, trasplante de células hematopoyéticas con cualquier antecedente de EICH crónica | Estenosis esofágica | Antecedentes: disfagia, pirosis |
| Dilatación del esófago, cirugía antirreflujo | ||
| Radiación que afecta el intestino | Enterocolitis crónica, fístulas, estenosis | Antecedentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea |
| Concentraciones de proteínas y albúmina séricas anuales para pacientes con diarrea crónica o fístulas | ||
| Consulta quirúrgica o gastroenterológica para pacientes sintomáticos | ||
| Radiación que afecta el intestino, laparotomía | Obstrucción intestinal | Antecedentes: dolor abdominal, distensión, vómitos, estreñimiento |
| Examen: sensibilidad a la presión, contractura abdominal, distensión (episodio agudo) | ||
| Obtener una RUV en pacientes con síntomas clínicos de obstrucción | ||
| Consulta quirúrgica para pacientes que no responden al manejo clínico | ||
| Cirugía pélvica, cistectomía | Incontinencia fecal | Antecedentes: estreñimiento crónico, encopresis |
| Examen del recto | ||
| EICH = enfermedad de injerto contra huésped; RUV= riñones, uréter, vejiga (radiografía simple del abdomen). | ||
Las complicaciones hepáticas que resultan del tratamiento del cáncer infantil son poco comunes y se observan principalmente como efectos tóxicos agudos del mismo. La excepción a esta regla la constituyen quienes reciben un trasplante de células madre hematopoyética (TCMH) porque estas personas experimentan a menudo una disfunción hepática crónica relacionada con etiologías microvasculares, inmunitarias, infecciosas, metabólicas y tóxicas. Las sustancias quimioterapéuticas con potencial hepatotóxico comprobado incluyen metabolitos tales como la 6-mercaptopurina, la 6-tioguanina, el metotrexato y, con poca frecuencia, la dactinomicina. Se observó enfermedad venoclusiva o síndrome de obstrucción sinusoidal (EVO/SOS) y enfermedad colestática después de la administración de tiopurinas, especialmente 6-tioguanina. Se notificaron fibrosis progresiva e hipertensión portal en un subconjunto de niños que enfermaron de EVO/SOS después del tratamiento con 6-tioguanina. [26] [27] Se observaron EVO/SOS agudos, relacionadas con la dosis y reversibles en niños tratados con dactinomicina por tumores sólidos pediátricos. [28] [29] También se observaron EVO/SOS en el entorno de un trasplante después de regímenes de acondicionamiento que incluyeron ciclofosfamida o ICT, busulfán o ciclofosfamida, y carmustina, ciclofosfamida y etopósido. [30] Debido a que las dosis altas de ciclofosfamida son comunes en todos estos regímenes, se especuló que un valor causal pueden ser los metabolitos tóxicos de la ciclofosfamida que resultan de la variabilidad del metabolismo de la sustancia.
La hepatopatía aguda inducida por la radiación también provoca un daño en las células endoteliales que es característico de EVO/SOS. [31] En los adultos, en los que la tolerancia total del hígado llega a 30 a 35 Gy con fraccionamiento convencional, la prevalencia de hepatopatía inducida por la radiación oscila entre 6 y 66% de acuerdo con el volumen de hígado afectado y con la reserva hepática. [31] [32] Con base en datos limitados de cohortes pediátricas tratadas entre las décadas de 1970 y 1980, la hepatopatía persistente causada por la radiación parece no ser común en los sobrevivientes a largo plazo sin trastornos predisponentes tales como la hepatitis viral y la sobrecarga de hierro. [33] El riesgo de lesiones en niños aumenta con la dosis de radiación, el volumen hepático, la edad temprana en el momento del tratamiento, una hepatectomía parcial previa y el uso simultáneo de sustancias quimioterapéuticas radiomiméticas como la dactinomicina y la doxorrubicina. [34] [35] [36] [37] Los sobrevivientes sometidos a dosis de radiación de hasta 40 Gy dirigida por lo menos a un tercio del volumen del hígado, dosis de 30 Gy o más dirigidas a todo el abdomen o al campo abdominal superior que incluye todo el hígado corren el riesgo más alto de disfunción hepática. [38]
La hepatitis por los virus B y C pueden complicar el curso de tratamiento del cáncer infantil y resultar en una disfunción hepática crónica. La hepatitis B tiende a tener un curso clínico agudo más intensivo y una tasa más baja de infecciones crónicas. La hepatitis C se caracteriza por una infección aguda leve y una tasa alta de infección crónica. La incidencia de la hepatitis C relacionada con una transfusión en sobrevivientes de cáncer infantil ha oscilado entre 5 y 50% según la ubicación geográfica del centro notificador. [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] La hepatitis crónica predispone a cirrosis, hepatopatía en estadio terminal y carcinoma hepatocelular. Las infecciones simultáneas por ambos virus aceleran el avance de la hepatopatía. Dado que la mayoría de los pacientes recibieron algún tipo de hemoderivado durante el tratamiento de un cáncer infantil y a que no son concientes de sus antecedentes de transfusiones, se recomienda la identificación sistemática del diagnóstico y el tratamiento a menos de que haya una certeza absoluta de que el paciente no recibió sangre o hemoderivados. [46] En consecuencia, los niños que recibieron transfusiones antes de 1972 se deben evaluar por el virus de la hepatitis B y antes de 1993 por el virus de la hepatitis C deben ser sujetos a tal identificación sistemática y referidos para la discusión de las opciones de tratamiento.
Las complicaciones hepatobiliares menos notificadas en general incluyen colelitiasis, hiperplasia nodular focal (HNF), hiperplasia nodular regenerativa (HNR) y cambios grasos microvesiculares. En un número limitado de estudios, se vinculó un aumento del riesgo de colelitiasis por derivación urinaria, nutrición parenteral, cirugía abdominal, radiación abdominal y TCMH. [47] [48] Las lesiones ocasionadas por regeneración hepática llamadas HNF se notaron casualmente después de la administración de quimioterapia o un TCMH. [49] [50] Se cree que estas lesiones son manifestaciones iatrogénicas de daño vascular y se relacionaron con EVO, dosis altas de alquilantes (por ejemplo, busulfán y melfalán) y con radioterapia dirigida al hígado. Se desconoce la prevalencia de estos hallazgos que se mencionan como inferiores a 1% en algunos trabajos; [49] sin embargo, es probable que se subestimen. En un estudio de pacientes a quienes se les realizó un seguimiento mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) después de un trasplante para evaluar depósitos de hierro en el hígado, la incidencia acumulada fue de 35% a los 150 meses del trasplante. [50] Las lesiones pueden imitar tumores metastásicos o secundarios, pero las IRM son generalmente diagnósticas y, a menos que las lesiones crezcan o los pacientes presenten síntomas preocupantes, no es necesaria una biopsia ni una resección.
La hiperplasia nodular regenerativa (HNR) es una afección poco frecuente que se caracteriza por la presentación de múltiples nódulos hepáticos monoacinares regenerativos y fibrosis leve. La patogénesis no está bien establecida, pero puede representar una adaptación tisular inespecífica a un flujo sanguíneo hepático heterogéneo. [51] La HNR se observó con poca frecuencia en sobrevivientes de cáncer infantil tratados con quimioterapia, con radioterapia dirigida al hígado o sin esta. [52] [53] Puede ser necesario realizar una biopsia para diferenciar una HNR de una segunda neoplasia maligna.
En el estudio de una cohorte que completó recientemente un tratamiento intensificado para la leucemia linfoblástica aguda, se observaron pruebas histológicas de infiltración grasa en 93% de los pacientes y siderosis en hasta 70% de los pacientes. [54] Se presentó fibrosis en 11% y se la relacionó con una concentración más alta de colesterol sérico de las lipoproteínas de baja densidad (LBD). Es necesario realizar estudios prospectivos para determinar si un cambio agudo en la grasa hepática después del tratamiento contribuye a la presentación en esta población de una esteatohepatitis o un síndrome metabólico. De la misma manera, se carece de información sobre los resultados a largo plazo de transfusiones relacionadas con sobrecarga de hierro entre las cohortes de sobrevivientes que no se sometieron a un trasplante de células hematopoyéticas.
Los sobrevivientes con disfunción hepática deben recibir orientación sobre métodos de reducción del riesgo para prevenir lesiones hepáticas. Las recomendaciones estándar incluyen el mantenimiento de un peso corporal saludable, abstención del consumo de bebidas alcohólicas e inmunización contra los virus de la hepatitis A y B. Para los pacientes con hepatitis crónica, también se deben revisar las precauciones para reducir la transmisión vírica en el hogar y a través del contacto sexual.
| Terapia predisponente | Efectos hepáticos | Evaluación del estado de salud e intervenciones |
|---|---|---|
| Metotrexato, mercaptopurina o tioguanina, TCMH | Disfunción hepática | Exámenes de laboratorio: ALT, ASAT, concentraciones de bilirrubina |
| Ferritina en aquellos tratados con un TCMH | ||
| Mercaptopurina o tioguanina, TCMH | Enfermedad venoclusiva o síndrome de obstrucción sinusoidal | Examen: ictericia escleral, ictericia, ascitis, hepatomegalia, esplenomegalia |
| Exámenes de laboratorio: ALT, ASAT, bilirrubina, concentraciones plaquetarias | ||
| Ferritina en aquellos tratados con un TCMH | ||
| Radiación que afecta el hígado o el conducto biliar, TCMH | Fibrosis hepática o cirrosis | Examen: ictericia, angiomas aracnoides, eritema palmar, hepatomegalia xantomatosa, esplenomegalia |
| Exámenes de laboratorio: ALT, ASAT, concentraciones de bilirrubina | ||
| Ferritina en aquellos tratados con un TCMH | ||
| Tiempo de protrombina para evaluar la función de la síntesis hepática en pacientes con resultados anormales de las pruebas de detección hepáticas | ||
| Detección de hepatitis vírica en pacientes con función hepática anormal que persiste o en cualquier paciente que recibió una transfusión antes de 1993 | ||
| Consulta de gastroenterología o hepatología en pacientes con disfunción hepática que persiste | ||
| Vacunación contra hepatitis A y B en pacientes que carecen de inmunidad | ||
| Considerar una flebotomía y terapia con quelantes para una sobrecarga de hierro | ||
| Radiación que afecta el hígado o el conducto biliar | Colelitiasis | Antecedentes: dolor por cólicos abdominales relacionado con consumos de alimentos grasos, flatulencia excesiva |
| Examen: sensibilidad en el cuadrante superior derecho o sensibilidad epigástrica (episodio agudo) | ||
| Considerar una ecografía de la vesícula biliar para pacientes con dolor abdominal crónico | ||
| ALT = alanina aminotransferasa; ASAT = aspartato aminotransferasa; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas. | ||
Para mayor información sobre efectos tardíos del tubo digestivo, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
La disfunción tiroidea, que se manifiesta por hipotiroidismo primario, hipertiroidismo, bocio o nódulos, es un efecto diferido de los campos de radioterapia que incluyen accidentalmente la tiroides para el tratamiento del linfoma de Hodgkin (LH), tumores cerebrales, sarcomas de cabeza y cuello y leucemia linfoblástica aguda. La mayoría de los niños tratados con radioterapia presentan hipotiroidismo en los primeros 2 a 5 años posteriores al tratamiento, pero se pueden presentar casos nuevos más adelante. Los informes sobre la disfunción tiroidea difieren según la dosis de radiación, la duración del seguimiento y los criterios bioquímicos que se utilicen para establecer el diagnóstico. [1] Las anomalías que se notifican con más frecuencia incluyen aumento de la hormona estimulante de la tiroides (HET) o disminución de la tiroxina (T4). [2] [3] [4] [5] El hipotiroidismo compensado incluye una elevación de la HET con una T4 normal y es asintomático. La evolución natural no está clara, pero la mayoría de los endocrinólogos apoyan su tratamiento. El hipotiroidismo no compensado incluye una elevación de la HET y una T4 débil. El reemplazo de la hormona tiroidea es beneficioso para corregir la anomalía metabólica y ofrece beneficios clínicos para el funcionamiento cardiovascular, gastrointestinal y neurocognitivo.
La incidencia de hipotiroidismo debería disminuir con las dosis totales acumuladas de radioterapia más bajas que se emplean en los protocolos más nuevos. En un estudio de 1.677 niños y adultos con LH tratados con radioterapia entre 1961 y 1989, el riesgo actuarial 26 años después del tratamiento por hipotiroidismo manifiesto o subclínico fue de 47%, con un pico de incidencia entre 2 y 3 años después del tratamiento. [6] En un estudio de pacientes de LH tratados entre 1962 y 1979, se presentó hipertiroidismo en 4 de 24 pacientes que recibieron dosis de inferiores a 26 Gy dirigidas al manto, pero en 74 de 95 pacientes que recibieron dosis superiores a 26 Gy. El pico de incidencia se presentó entre 3 y 5 años después del tratamiento, con una mediana de 4,6 años. [7] En el CCSS, se evaluó por enfermedad tiroidea a una cohorte de sobrevivientes de LH tratados entre 1970 y 1986 mediante el uso de un cuestionario autonotificado. Entre 1.791 sobrevivientes, 34% notificaron que habían sido diagnosticados por lo menos con una anomalía tiroidea. En relación con el hipotiroidismo hubo una clara respuesta a la dosis, con un riesgo a 20 años de 20% para quienes recibieron menos de 35 Gy, de 30% para quienes recibieron de 35 a 44,9 Gy y de 50% para quienes recibieron más de 45 Gy dirigidos a la tiroides. El riesgo relativo (RR) de hipertiroidismo fue de 17,1, el de hipertiroidismo de 8,0 y el de nódulos tiroideos de 27,0. El tiempo transcurrido desde el diagnóstico fue un factor de riesgo tanto para el hipotiroidismo como para el hipertiroidismo: el riesgo aumentó en los primeros 3 a 5 años posteriores al diagnóstico. Con respecto a los nódulos, el riesgo comenzó a aumentar 10 años después del diagnóstico. Las mujeres tuvieron un aumento de riesgo de hipotiroidismo y nódulos tiroideos. [8]
(Para mayor información sobre tumores secundarios de la tiroides, consultar la sección de este sumario sobre el sumario de información del PDQ sobre Segundas neoplasias malignas.)
Como es de esperar, los niños tratados por neoplasias malignas de la cabeza y el cuello también están en riesgo de padecer hipotiroidismo primario si se irradia el cuello. El German Group of Paediatric Radiation Oncology informó recientemente sobre 1.086 pacientes tratados en 62 centros, incluso 404 pacientes (mediana de edad, 10,9 años) que recibieron radioterapia dirigida a la tiroides o la hipófisis. Se dispuso de información de seguimiento sobre 264 pacientes (60,9%, mediana de seguimiento, 40 meses); 60 pacientes (22,7%) exhibieron valores patológicos. En comparación con los pacientes tratados con irradiación craneal profiláctica (mediana de dosis, 12 Gy), los pacientes que recibieron dosis de 15 a 25 Gy dirigidas a la tiroides tuvieron un cociente de riesgo instantáneo (CRI) de 3,072 (P = 0,002) de presentar valores patológicos tiroideos en la sangre. Los pacientes que recibieron más de 25 Gy dirigidos a la tiroides y los pacientes sometidos a irradiación craneoespinal tuvieron un CRI de 3,768 (P =0,009) y 5,674 (P < 0,001), respectivamente. La incidencia acumulada de terapia de reemplazo de la hormona tiroidea no difirió entre los subgrupos definidos. [9]
Los sobrevivientes de trasplante de células madres hematopoyéticas en la niñez tienen un riesgo mayor de disfunción tiroidea; el riesgo es mucho más bajo (15 a 16%) después de la irradiación corporal total (ICT) fraccionada en comparación con ICT en una sola dosis (46 a 48%). Aunque tradicionalmente los regímenes que no incluyen ICT no se relacionaron con un aumento del riesgo, en un informe del Fred Hutchinson Cancer Research Center, el aumento del riesgo de disfunción tiroidea no difirió entre los niños que reciben un régimen de ICT o un régimen basado en busulfán (P = 0,48). [10] No se estudiaron otras terapias de dosis altas. Si bien una concentración ligeramente elevada es común, habitualmente está acompañada por una concentración normal de tiroxina. [11] [12]
| Terapia predisponente | Efectos endocrinos y metabólicos | Evaluación del estado de salud |
|---|---|---|
| Radiación que afecta la tiroides, tiroidectomía | Hipotiroidismo primario | Concentración de HET |
| Radiación que afecta la tiroides | Hipertiroidismo | Concentración de tiroxina libre (T4 libre) |
| Concentración de HET | ||
| Radiación que afecta la tiroides | Nódulos tiroideos | Examen de la tiroides |
| Ecografía de la tiroides | ||
| HET = hormona estimulante de la tiroides. | ||
Para mayor información sobre efectos tardíos endocrino, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
La esplenectomía quirúrgica o funcional aumenta el riesgo de contraer una infección bacteriana invasora que pone en peligro la vida. [1] Aunque la laparotomía realizada con propósitos de estadificación ya no es una práctica estándar para el linfoma de Hodgkin infantil, los pacientes de períodos previos tienen riesgos que perduran. [2] [3] Además, los niños sometidos a radioterapia dirigida al bazo en dosis mayores de 30 Gy pueden quedar asplénicos. [4] [5] Las dosis bajas dirigidas al campo de radiación afectado (21 Gy) en combinación con quimioterapia multifarmacológica no parecen afectar adversamente la función esplénica medida mediante ensayos de glóbulos rojos con depresiones en la membrana celular. [5] No se dispone de otros estudios sobre el estado inmunitario después de la administración de radioterapia. La asplenia funcional (con cuerpos de Howell Jolly, reducción del tamaño del bazo y flujo sanguíneo) después de un trasplante de células madre se atribuyó a la enfermedad de injerto contra huésped.
Después de cinco años de la dosis original, se recomienda un refuerzo de la vacuna neumocócica para los pacientes de 10 años y más. [6] Los pacientes asplénicos también se deberán inmunizar contra Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae tipo B, y deberán recibir profilaxis con antibiótico cuando se sometan a tratamientos dentales.
Se recomendó que se administraran antibióticos profilácticos (penicilina u otra sustancia similar de espectro amplio) durante los 2 a 3 años posteriores a una esplenectomía y hasta por los menos los 5 años de edad para los niños pequeños. [7] No se realizaron estudios aleatorizados que aborden el beneficio de los antibióticos profilácticos diarios en el seno de una población infantil afectada por cáncer; en consecuencia, las recomendaciones se basan en datos extrapolados de estudios de otras poblaciones con asplenia. [8] [9] [10] [11] Tampoco se conoce el beneficio de la profilaxis prolongada con antibióticos. Con el tiempo, muchos pacientes dejan de usar la penicilina; se debería considerar asegurar la disponibilidad de antibióticos adecuados para utilizarlos tan pronto como se presente una enfermedad febril para pacientes no sometidos a profilaxis diaria. Se debe buscar atención médica inmediata cuando se presentan fiebres superiores a los 38,5°C.
| Terapia predisponente | Efectos inmunitarios | Evaluación del estado de salud e intervenciones |
|---|---|---|
| Radiación que afecta el bazo, esplenectomía, TCMH con EICH actualmente activa | Asplenia o hiposplenia; sepsis gravísima después de una esplenectomía | Cultivos de sangre durante episodios febriles (T >38,5°C), antibióticos provisionales |
| TCMH con cualquier antecedente de EICH crónica | Complicaciones inmunitarias (deficiencias de la IgA secretora, hipogammaglobulinemia, disminución de células B, disfunción de células T, infecciones crónicas [por ejemplo, conjuntivitis, sinusitis y bronquitis relacionados con EICH crónica]) | Antecedentes: conjuntivitis crónica, sinusitis crónica, bronquitis crónica, infecciones recidivantes o no habituales, sepsis |
| Examen: prestar atención a los ojos, la nariz o los senos nasales, y los pulmones | ||
| EICH = enfermedad de injerto contra huésped; T = temperatura; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas. | ||
Para mayor información sobre inmunizaciones posteriores a un trasplante, consultar el documento en inglés de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Guidelines for Preventing Opportunistic Infections Among Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients.
Aunque el sistema inmunitario parece recobrarse de los efectos de la quimioterapia y la radiación activa, hay algunas pruebas de que los subconjuntos linfoides no siempre se normalizan. Las respuestas de la inmunidad innata, la timopoyesis y el daño del ADN a la radiación mostraron ser anormales en los sobrevivientes de leucemia infantil. [12] Las concentraciones de anticuerpos en respuesta a vacunaciones anteriores también se reducen en los pacientes que no están bajo tratamiento por leucemia linfoblástica aguda durante por lo menos un año; [13] ello indica la persistencia de inmunidad humoral anormal [14] y la necesidad de una revacunación en tales niños. El estado inmunitario también se ve comprometido después de un trasplante de células madre, en particular cuando se relaciona con la enfermedad de injerto contra huésped. [15]
Para mayor información sobre efectos tardíos en el sistema inmunitario, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
En esencia, todas las formas de tratamiento del cáncer, incluso cirugía, quimioterapia y radioterapia, pueden afectar el sistema musculoesquelético de un niño o un adolescente que están creciendo. A continuación, se exponen los resultados que afectan el sistema musculoesquelético: efectos tardíos en los huesos y articulaciones (crecimiento óseo y muscular anormal, amputación o cirugía para salvar un miembro, contractura de las articulaciones, osteoporosis o fracturas, osteonecrosis) y cambios en la composición del cuerpo (obesidad y grasa corporal). Si bien estos efectos secundarios se consideran individualmente, es importante tener presente que todos los componentes del sistema musculoesquelético se interrelacionan. Por ejemplo, la hipoplasia de un músculo puede afectar negativamente el funcionamiento de los huesos largos y la disfunción resultante puede llevar posteriormente a inactividad y osteoporosis.
De una manera que depende de la edad y la dosis, la radiación puede inhibir la maduración y desarrollo normales de los huesos y músculos. La radiación dirigida a la cabeza (por ejemplo, radioterapia craneal, orbital, infratemporal o nasofaríngea) puede causar anomalías craneofaciales, particularmente en niños tratados antes de los 5 años de edad o con dosis de radiación de 20 Gy o más. [1] [2] [3] [4] [5] Los sarcomas de tejido blando, como el rabdomiosarcoma orbital y el retinoblastoma, componen dos de los grupos más comunes de cánceres tratados con esos campos de radiación. A menudo, además del efecto cosmético de las anomalías craneofaciales, se pueden presentar problemas relacionados con la dentadura y los senos nasales.
La radioterapia también puede afectar directamente el crecimiento de la columna vertebral y los huesos largos (y los grupos musculares relacionados con ellos) y pueden causar el cierre prematuro de las epífisis, lo que conduce a una talla corta, escoliosis o cifosis, o discrepancias en la longitud de la extremidades. [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] El ortovoltaje, usado generalmente antes de 1970, enviaba dosis más altas de radiación hacia los huesos y, por lo general, se relacionó con anomalías del crecimiento óseo. Sin embargo, incluso con la radioterapia contemporánea, puede ser difícil evitar alteraciones en el desarrollo óseo normal si el tumor sólido se localiza cerca de una epífisis o la columna vertebral.
Además, la radiación craneal daña el eje hipotalámico hipofisario (EHH) de una manera que se relaciona con la edad y la respuesta a la dosis, conduciendo a menudo a una deficiencia de la hormona de crecimiento (DHC). [13] [14] Si no se trata durante los años de crecimiento e incluso si se trata con el tratamiento apropiado, esto lleva a su vez a una talla final considerablemente más baja. Los pacientes con un tumor del sistema nervioso central (SNC) [13] [15] o leucemia linfoblástica aguda (LLA) [16] [17] [18] tratados con 18 Gy o más de radioterapia craneal son quienes tienen mayor riesgo. Además, los pacientes tratados con irradiación corporal total (ICT) —en particular, ICT de fracción única— tienen un riesgo de DHC. [19] [20] [21] [22] Por otra parte, si también se irradia la columna vertebral (por ejemplo, radioterapia craneoespinal por meduloblastoma o terapias anteriores administradas en la década de 1960 para la LLA), el crecimiento se puede ver afectado por dos mecanismos separados: DHC y daño directo a la columna vertebral.
La amputación y la cirugía para salvar un miembro previenen la recidiva local de tumores óseos al extirpar toda la enfermedad macroscópica y microscópica. Si se realizan de modo óptimo, ambos procedimientos logran la excisión en bloque del tumor con un margen de tejido normal no afectado. El tipo de procedimiento quirúrgico, el sitio del tumor primario y la edad del paciente afectan el riesgo de complicaciones posquirúrgicas. [23] Las complicaciones en los sobrevivientes tratados con amputación incluyen problemas con el muñón y la prótesis, dolor crónico en el muñón, dolor en el miembro fantasma e hipertrofia ósea. [24] [25] Si bien las cirugías para salvar un miembro pueden ofrecer un desenlace estéticamente agradable, se notificaron complicaciones más frecuentes en sobrevivientes sometidos a estos procedimientos que en aquellos tratados con amputación. Las complicaciones posteriores a una cirugía para salvar un miembro incluyen falta de unión, fracturas patológicas, aflojamiento aséptico, discrepancias en la longitud de las extremidades, fracturas endoprostéticas, movimiento precario de las articulaciones y problemas con el muñón y la prótesis. [24] [26] En ocasiones, se presentan complicaciones resistentes al tratamiento después de una cirugía para salvar un miembro y exigen una amputación. [27] [28] En varios estudios se compararon los desenlaces después de la amputación y la cirugía para salvar un miembro, pero los resultados fueron limitados debido a métodos heterogéneos de evaluación funcional y cohortes de tamaño pequeño. En términos generales, los datos indican que la cirugía para salvar un miembro tiene como resultado un mejor funcionamiento que la amputación, pero las diferencias son relativamente modestas. [24] [28] De manera similar, los desenlaces en términos de calidad de vida a largo plazo entre los sobrevivientes sometidos a amputación o cirugía para salvar un miembro no difieren considerablemente. [27]
El trasplante de células hematopoyéticas con antecedentes de enfermedad de injerto contra huésped se relacionan con contracturas articulares. [29] [30] [31]
La masa ósea máxima es un factor importante que influye en el riesgo de osteoporosis y fracturas relacionadas con la edad. El metotrexato tiene un efecto citotóxico en los osteoblastos que resulta en una reducción del volumen óseo y en la formación de nuevos huesos. [32] [33] Este efecto se puede ver exacerbado por el uso crónico de corticosteroides, otra clase de sustancias que se usan de modo rutinario para tratar neoplasias malignas hematológicas y en los cuidados de apoyo proporcionados para una variedad de cánceres infantiles. Las endocrinopatías relacionadas con la radiación, como la DHC o el hipogonadismo, pueden contribuir a una pérdida constante de minerales óseos. [34] [35] Además, la nutrición subóptima y la inactividad física pueden predisponer aún más a déficits en la acumulación de minerales óseos.
La mayor parte del conocimiento disponible actualmente acerca de los efectos del cáncer y su tratamiento sobre la mineralización ósea se derivó de estudios de niños con LLA. [23] [32] En este grupo, el proceso leucémico y, posiblemente, la deficiencia de vitamina D pueden tener un papel en las alteraciones del metabolismo óseo y de la masa ósea observadas en el momento del diagnóstico. [36] El tratamiento contra la leucemia produce más pérdida de la densidad mineral (DMO) [37] que se notificó que se normaliza con el paso del tiempo [38] [39] o persiste durante muchos años después de completarse el tratamiento. [40] [41] Los factores pronósticos clínicos de un riesgo más alto de baja DMO incluyen la terapia con dosis acumuladas altas de metotrexato (>40 g/m2), dosis acumuladas altas de corticosteroides (>9 g/m2) y el uso de glucocorticoides más potentes tales como la dexametasona. [40] [42] [43] Las investigaciones en las que se evalúa la contribución de la radiación craneal al riesgo de DMO baja rindieron resultados contradictorios. [40] [44]
Se pueden presentar fracturas inducidas por radiación con dosis de 50 Gy o más, como las que se usan a menudo para el tratamiento del sarcoma de Ewing del miembro. [45] [46]
La osteonecrosis (conocida también como necrosis aséptica o avascular) es una complicación esquelética poco frecuente, pero bien reconocida, que se observa principalmente en sobrevivientes de neoplasias malignas hematológicas tratadas con corticosteroides. [23] [47] [48] [49] La afección se caracteriza por la muerte de uno o más segmentos del hueso que afectan con más frecuencias las articulaciones que soportan carga, especialmente las caderas y las rodillas. En estudios longitudinales de cohortes identificaron una variedad de manifestaciones clínicas de osteonecrosis, que van desde cambios imaginológicos asintomáticos que se resuelven espontáneamente hasta un colapso articular progresivo que exige un reemplazo de la articulación. [50] [51] La necrosis sintomática se caracteriza por dolor, inflamación de la articulación y reducción de la movilidad que se presenta generalmente durante el tratamiento. Estos síntomas pueden mejorar con el tiempo, persistir o avanzar en los años posteriores a la terminación del tratamiento. La prevalencia de osteonecrosis varió entre 1 y 22% según la población estudiada, el protocolo de tratamiento, el método de evaluación y el tiempo transcurrido desde el tratamiento. [47] [52] [53] [54] [55]
El factor clínico de riesgo de osteonecrosis más importante es el tratamiento con dosis considerables de glucocorticoides, como es característico en los regímenes usados para tratar la LLA, el linfoma no Hodgkin y los trasplantes de células madre hematopoyéticas (TCMH). [54] [56] [57] [58] [59] Se especuló que las terapias de intensificación diferida para la LLA infantil en las que se usa el corticosteroide más potente, la dexametasona, aumentan el riesgo de osteonecrosis porque esta no fue notificada frecuentemente antes de que este enfoque se tornara ampliamente disponible en la década de 1990. Sin embargo, los resultados actualmente disponibles indican que la dosis acumulada de corticosteroides puede ser un mejor factor pronóstico de esta complicación. [47] [56]
La osteonecrosis es más común en adolescentes que en niños y aquellos que se encuentran en el grupo de mayor riesgo son los mayores de 10 años. [47] [56] La osteonecrosis también se presenta más frecuentemente en blancos que en negros. [47] [59] Los estudios que evaluaron la influencia del sexo en el riesgo de osteonecrosis rindieron resultados contradictorios y algunos indican una incidencia más alta en las mujeres [47] [50] que no fue confirmada por otros estudios. [49] [50] [56] También se relacionaron con un exceso de riesgo de osteonecrosis en los sobrevivientes los factores que influyen en el metabolismo de los antifolatos y los glucocorticoides. [59]
Aproximadamente 5% de los niños sometidos a trasplante mieloablativo de células madre presentarán un osteocondroma (OC), un tumor óseo benigno que generalmente se presenta en las regiones metafisarias de los huesos largos. Si bien el OC generalmente se presenta como una lesión única, se pueden presentar lesiones múltiples en el contexto de una osteocondromatosis hereditaria múltiple. [60] Un estudio italiano grande notificó un riesgo acumulado de 6,1% de OC 15 años después del trasplante, con un aumento del riesgo relacionado con una edad más temprana (≤3 años) y el uso de ICT. [61] La terapia con hormonas del crecimiento puede influir en el momento de la presentación y en el ritmo de crecimiento de los OC. [22] [62] Dado que la degeneración maligna de estas lesiones es excepcionalmente poco frecuente, es más apropiado el seguimiento clínico que el radiológico y, por lo general, no son necesarias la cirugía para una biopsia ni la resección. [63]
| Terapia predisponente | Efectos musculoesqueléticos | Evaluación del estado de salud |
|---|---|---|
| Radiación que afecta el sistema musculoesquelético | Hipoplasia, fibrosis, crecimiento reducido o irregular (escoliosis, cifosis), discrepancia en la longitud de las extremidades | Examen: huesos y tejidos blandos de los campos de radiación |
| Radiación que afecta la cabeza y el cuello | Anomalías craneofaciales | Antecedentes: evaluación psicosocial con atención especial al progreso educativo o vocacional, depresión, ansiedad, tensión postraumática, aislamiento social |
| Examen de la cabeza y el cuello | ||
| Radiación que afecta el sistema musculoesquelético | Fracturas inducidas por la radiación | Examen del hueso afectado |
| Metotrexato, corticosteroides (dexametasona, prednisona), radiación que afecta el sistema musculoesquelético, TCMH | Reducción de la densidad mineral ósea | Prueba de densidad mineral ósea (DXA o TC cuantitativa) |
| Corticosteroides (dexametasona, prednisona) | Osteonecrosis | Antecedentes: dolor articular, hinchazón, inmovilidad, amplitud limitada de movimientos |
| Examen musculoesquelético | ||
| Radiación que afecta la cavidad oral | Osteorradionecrosis | Antecedentes y examen oral: alteración o retraso de la cicatrización después de un tratamiento dental, dolor en la mandíbula o hinchazón persistentes, trismo |
| TCMH con cualquier antecedente de EICH crónica | Contractura articular | Examen musculoesquelético |
| Amputación | Complicaciones relacionadas con la amputación (alteración estética, limitaciones funcionales o para la actividad), integridad residual del miembro, dolor crónico, aumento del gasto energético) | Antecedentes: limitaciones funcionales o para la actividad |
| Examen: integridad residual de la extremidad | ||
| Evaluación de la prótesis | ||
| Cirugía para salvar un miembro | Complicaciones de la cirugía para salvar un miembro (limitaciones funcionales y para la actividad, fibrosis, contracturas, infecciones crónicas, dolor crónico, discrepancia en la longitud de las extremidades, aumento del gasto energético, mal funcionamiento de la prótesis [aflojamiento, ausencia de unión, fracturas]) | Antecedentes: limitaciones funcionales o para la actividad |
| Examen: integridad residual de la extremidad | ||
| Radiografía del miembro afectado | ||
| Evaluación ortopédica | ||
| ADRX = absorciometría de rayos X de energía dual; EICH = enfermedad de injerto contra huésped; TC = tomografía computarizada; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas. | ||
Hasta la fecha, los principales grupos de oncología reconocieron un aumento de la incidencia de la obesidad relacionada con el tratamiento de los sobrevivientes de la LLA [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] y los tumores del SNC [79] [80] [81] tratados con radioterapia craneal. [82] [83] Además, los sobrevivientes de craneofaringioma también tiene un aumento importante de riesgo de extrema obesidad debida a la localización del tumor y al daño al EHH resultante de la resección quirúrgica. [84] [85] [86] [87] [88] [89]
Las dosis moderadas de radiación craneal (18 a 24 Gy) administradas a los sobrevivientes de LLA se relaciona con la obesidad, en particular en mujeres tratadas a una edad temprana. [68] [74] [90] Las sobrevivientes de LLA tratadas con dosis de radioterapia craneal de 24 Gy antes de los 5 años tienen cuatro veces más probabilidades de ser obesas en comparaciones con aquellas mujeres que no fueron tratadas por cáncer. [68] Además, las mujeres tratadas con dosis de 18 a 24 Gy de radioterapia craneal antes de cumplir los 10 años tienen un riesgo sustancialmente mayor de aumento del índice de masa corporal (IMC) durante sus años de adultas jóvenes en comparación con mujeres tratadas por LLA con quimioterapia sola o con las mujeres de la población general. [74] Aparentemente, estas mujeres también tienen un aumento considerable de la adiposidad visceral que se relaciona con la resistencia a la insulina. [91] [92] Estos desenlaces se atenúan en los hombres. Es interesante notar que, entre los sobrevivientes de tumores del cerebro tratados con dosis más altas de radioterapia craneal, solo las mujeres tratadas a una edad más temprana parecen tener un aumento de riesgo de obesidad. [93] La obesidad que se presenta después de la radiación craneal obedece a múltiples factores entre los que se incluyen DHC, sensibilidad a la leptina, niveles reducidos de actividad física y gasto energético. [74] [94] [95]
Todavía es motivo de controversia si el tratamiento actual de la LLA sin radiación craneal se relaciona con un aumento sostenido del IMC. Durante el tratamiento y enseguida después de terminado el mismo, parece haber un aumento de los puntajes z del IMC entre los niños tratados por LLA con quimioterapia sola. [75] [76] [77] Sin embargo, los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study no encontraron una relación significativa entre los sobrevivientes adultos de LLA infantil tratados con protocolos de quimioterapia sola y el riesgo de obesidad o cambio en el IMC con el paso del tiempo. Es digno de mención que, si bien puede no haber un aumento de la incidencia de obesidad medida de acuerdo con el IMC entre sobrevivientes adultos de LLA infantil, parece que hay un aumento en el porcentaje de grasa corporal [73] [78] [92] [96] y adiposidad visceral. [91]
Un aspecto importante es que los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con ICT para prepararlos para un TCMH tienen un aumento en las mediciones de grasa corporal (porcentaje de grasa) mientras que a menudo su IMC es normal. [97] [98]
| Terapia predisponente | Posibles efectos tardíos | Evaluación del estado de salud |
|---|---|---|
| Radioterapia craneal | Exceso de peso corporal u obesidad | Examen (anual): talla, peso, IMC, presión arterial |
| Exámenes de laboratorio: glucosa y lípidos en ayunas cada dos años | ||
| IMC = índice de masa corporal | ||
Para mayor información sobre efectos tardíos en el sistema musculoesquelético, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen riesgos de una variedad de anomalías neuroendocrinas, principalmente por el efecto de la radiación en el hipotálamo. Esencialmente, están en riesgo todos los ejes hipotalámico hipofisarios. [1] [2] [3] Las seis hormonas de la hipófisis anterior y sus factores reguladores del hipotálamo más importantes se presentan en el Cuadro 10.
| Hormona hipofisaria | Factores hipotalámicos | Regulación hipotalámica de la hormona hipofisaria |
|---|---|---|
| Hormona del crecimiento | Hormona liberadora de la hormona de crecimiento | + |
| Somatostatina | – | |
| Prolactina | Dopamina | – |
| Hormona luteinizante | Hormona liberadora de gonadotropina | + |
| Hormona foliculoestimulante | Hormona liberadora de gonadotropina | + |
| Hormona estimulante de la tiroides | Hormona liberadora de tirotropina | + |
| Somatostatina | – | |
| Adrenocorticotropina | Hormona liberadora de corticotropina | + |
| Vasopresina | + | |
| (–) = inhibitoria; (+) = estimulante. | ||
La deficiencia de la hormona de crecimiento (DHC) es el primero y más común efecto secundario de la irradiación craneal en sobrevivientes de tumores cerebrales. El riesgo aumenta con la dosis de radiación y el tiempo transcurrido después del tratamiento. La DHC es la deficiencia hormonal más temprana y es sensible a las dosis bajas. Otras deficiencias hormonales necesitan dosis más altas y el tiempo que transcurre hasta su presentación es mucho más largo que para la DHC. [4] En análisis conjuntos, se encontró que la prevalencia es de aproximadamente 35,6%. [5] La posibilidad de daño neuroendocrino es probable que disminuya debido al uso de radioterapia más enfocada y la disminución de las dosis para algunas neoplasias malignas como el meduloblastoma.
Aproximadamente entre 60 y 80% de los pacientes de tumores cerebrales infantiles que recibieron dosis de más de 30 Gy tendrán un deterioro de la respuesta de la hormona de crecimiento (HC) en el suero a un estímulo que la provoque, habitualmente dentro de los cinco años desde el tratamiento. La relación entre dosis y respuesta tiene un umbral de 18 a 20 Gy; a mayor dosis de radiación, más temprano se presenta la deficiencia de la HC después del tratamiento. Un estudio de radioterapia conformal en niños con tumores del sistema nervioso central (SNC) indica que la insuficiencia de la HC habitualmente se puede demostrar dentro de los 12 meses posteriores a la radioterapia, dependiendo los efectos hipotalámicos de la dosis y el volumen. [6] Los niños tratados por leucemia con irradiación dirigida al SNC también tienen un aumento del riesgo de deficiencia de la HC. En un estudio, se evaluaron 127 pacientes de leucemia linfocítica aguda (LLA) con 24 Gy, 18 Gy o sin irradiación craneal. El cambio en talla, comparada con la talla normal de la población expresada en términos de desviación estándar (DE) fue significativo en los tres grupos, con una respuesta a la dosis de -0,49 ± 0,14 para el grupo no irradiado, -0,65 ± 0,15 para el grupo de radioterapia y de 18 Gy -1,38 ± 0,16 para el grupo de 24 Gy. [7] En otro estudio se encontraron resultados similares en todos los 118 sobrevivientes de LLA infantil tratados con irradiación craneal de 24 Gy de los cuales 74% exhibía una DE de -1 o más y los restantes de -2 o más. [8] Sin embargo, los sobrevivientes de LLA tratados con quimioterapia sola también tienen un aumento de riesgo de talla baja en la estatura adulta, aunque el riesgo es más alto para aquellos tratados con radioterapia craneal o craneoespinal a una edad temprana. [9] En este estudio transversal, se determinó la talla alcanzada en la edad adulta en 2.434 sobrevivientes de LLA que participaron en el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS). Todos los grupos de sobrevivientes expuestos (quimioterapia sola, y quimioterapia con radioterapia craneal o craneoespinal) tuvieron una disminución de la talla adulta y un aumento de riesgo de talla baja (puntaje de desviación estándar para la talla < -2) en comparación con los hermanos (P < 0,001). Comparados con los hermanos, el riesgo de talla baja para los sobrevivientes tratados con quimioterapia sola fue alto (oportunidad relativa [OR] = 3,4; intervalo de confianza [IC] 95%, 1,9–6,0). Entre los sobrevivientes, los factores de riesgo importantes de presentar talla baja incluyeron un diagnóstico de LLA antes de la pubertad, dosis alta de radioterapia craneal (≥20 Gy frente a <20 Gy), cualquier tipo de radioterapia dirigida a la columna vertebral y sexo femenino.
Los niños sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con irradiación corporal total (ICT) corren un riesgo importante de sufrir tanto de DHC como de los efectos directos de la radiación sobre el desarrollo esquelético. El riesgo aumenta con dosis únicas en lugar de fraccionadas de ICT, irradiación administrada antes del trasplante, sexo femenino y complicaciones posteriores al tratamiento como enfermedad de injerto contra huésped (EICH). [10] [11] [12] En algunos estudios, los regímenes que contienen busulfán y ciclofosfamida parecen aumentar el riesgo, [12] [13] pero no en otros. [14] El hiperfraccionamiento de la dosis de ICT reduce considerablemente el riesgo para pacientes que no fueron sometidos antes del trasplante a radiación craneal para la profilaxis o el tratamiento de leucemia del SNC. [15] El Late Effect Working Party del European Group for Blood and Marrow Transplantation estudió y analizó los efectos tardíos que se presentan después de un TCMH. Entre 181 pacientes de anemia aplásica, leucemias y linfomas sometidos a un TCMH antes de la pubertad, se encontró una disminución general en el puntaje de DS en la talla final en comparación con la talla en el momento del trasplante y la talla genética. Se calcula que la media de pérdida de talla es de aproximadamente 1 talla de DE (6 cm) en comparación con la media de talla en el momento del TCMH y la media de talla genética. El tipo de trasplante, la EICH, la HC o el tratamiento con esteroides no influyeron en la talla final. Se encontró que la ICT (más la radioterapia de dosis única que la radioterapia de dosis fraccionada), el sexo masculino y la edad temprana en el momento del trasplante son los factores principales de la pérdida de talla a largo plazo. La mayoría de los pacientes (140 de 181) alcanzaron la talla adulta en el rango normal de la población general. [16] [17]
La deficiencia de HC se debería tratar con terapia de reemplazo. Hay algo de controversia alrededor de este tema; esta se refiere a la preocupación de un aumento de riesgo de recidiva de un tumor primario y segundas neoplasias malignas. Sin embargo, la mayoría de los estudios son de valor limitado por el sesgo de selección y el tamaño pequeño de la muestra. En un estudio se evaluó a 361 sobrevivientes de cáncer inscritos en el CCSS y tratados con HC; se comparó el riesgo de recidiva, el riesgo de una neoplasia secundaria y el riesgo de muerte entre los sobrevivientes que recibieron y no recibieron tratamiento con la HC. El riesgo relativo (RR) de recidiva de la enfermedad fue de 0,83 (IC 95%, 0,37–1,86) para los sobrevivientes tratados con la HC. Los sujetos tratados con HC recibieron un diagnóstico de 15 segundas neoplasias malignas —todos tumores sólidos— con un RR general de 3,21 (IC 95%, 1,88–5,46), principalmente por un número excesivo pequeño de segundas neoplasias observadas en los sobrevivientes de leucemia aguda. [18] Con un seguimiento prolongado, disminuyó la elevación del riesgo debido a la HC. [19] En comparación con los sobrevivientes no tratados con HC, aquellos tratados con HC tuvieron un exceso de riesgo de dos veces más de presentar una segunda neoplasia (RR = 2,15; IC 95%, 1,33–3,47, P <0.002), y las más comúnmente observadas fueron meningiomas (9 de 20 tumores). Un análisis de datos disponibles indica que el tratamiento con HC no se relaciona con un aumento del riesgo de avance o recidiva de un tumor del SNC, o una leucemia nueva o recidivante. [20] En general, los datos que dan cuenta de segundas neoplasias secundarias se deberán interpretar con reserva debido al pequeño número de ocasiones en las que se presentan. [18]
La radiación craneal puede afectar adversamente el desarrollo puberal. Las dosis mayores de 50 Gy pueden dar como resultado una deficiencia de gonadotropina, mientras que las dosis de 18 a 47 Gy pueden resultar en pubertad precoz. Se notificó pubertad precoz en algunos niños que recibieron irradiación craneal; mayormente en niñas que recibieron radiación craneal en dosis de 24 Gy o más. No obstante, la pubertad temprana y la velocidad en alcanzar la talla máxima se observaron en niñas tratadas con 18 Gy de radiación craneal. [21] [22] En otro estudio se observó que la edad del comienzo de la pubertad se correlaciona de modo positivo con la edad en el momento de la irradiación craneal. El efecto de la pubertad temprana en un niño con deficiencias de la HC relacionadas con la radiación es significativo; asimismo, el momento oportuno para administrar la terapia con HC es especialmente importante para las mujeres con deficiencia de HC que también están en riesgo de experimentar una pubertad precoz. [22] Se pueden ver deficiencias de gonadotropinas con dosis altas de irradiación craneal (35 Gy), con una incidencia acumulada de 10 a 20% a los 5 y 10 años del tratamiento. [23] [24] [25]
El hipotiroidismo central en los sobrevivientes de cáncer infantil puede tener profundas consecuencias clínicas y ser menospreciado. Los síntomas de hipotiroidismo central (por ejemplo, astenia, edema, adormecimiento y sequedad de la piel) se pueden presentar gradualmente y pasar desapercibidos hasta que se comienza a administrar la terapia de reemplazo de tiroides. Además de demorar la pubertad y hacer más lento el crecimiento, el hipotiroidismo puede causar fatiga, piel seca, estreñimiento, aumento de la necesidad de dormir e intolerancia al frío. La dosis de radiación dirigida al hipotálamo mayor de 42 Gy se relaciona con un aumento del riesgo de sufrir de deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides (HET), 44% ± 19% (dosis de >42 Gy) y 11% ± 8% (dosis de <42 Gy). [26] Esto les sucede a tanto como 65% de los sobrevivientes de tumores de cerebro y nasofaringe, a 35% de los receptores de trasplante de médula ósea y a 10 a 15% de los sobrevivientes de leucemia. [27]
También se pueden presentar hipotiroidismo mixto y central; reflejan lesiones separadas de la tiroides y el hipotálamo (por ejemplo, lesión por radiación dirigida a ambas estructuras). Los valores de la HET pueden estar elevados; además, la dinámica de secreción de la HST es anormal con un aumento brusco embotado o ausente de HET o una respuesta máxima diferida de la hormona liberadora de tirotropina (HLT). [2] [28] En un estudio de 208 sobrevivientes de cáncer infantil referidos para una evaluación de un posible hipotiroidismo o hipopituitarismo, se encontró hipotiroidismo en 15 pacientes (7%). [28] Entre los pacientes sometidos a irradiación corporal total (dosis totales fraccionadas de 12 a 14,4 Gy) o irradiación craneoespinal (dosis totales fraccionadas más altas de 30 Gy), 15% tenían hipotiroidismo mixto. En un estudio de 32 niños tratados por meduloblastoma, 56% contrajeron hipotiroidismo, incluso 38% con hipotiroidismo primario y 19% con hipotiroidismo central. [29]
La deficiencia de hormona adrenocorticotrópica (HACT) es menos común que otros déficits neuroendocrinos, pero se debe sospechar su presencia en pacientes con antecedentes de un tumor cerebral (independientemente de la modalidad terapéutica), irradiación craneal, deficiencia de la HC o hipotiroidismo central. [2] [4] [26] [30] [31] [32] [33] Si bien no es común, se puede presentar una deficiencia de HACT en pacientes tratados con radiación intracraneal que no excedió los 24 Gy y se notificó que se presentó en menos de 3% de los pacientes después de recibir quimioterapia sola. [33] Los pacientes con una deficiencia parcial de HACT pueden tener síntomas sutiles a menos de que enfermen. La enfermedad puede alterar la homeostasis habitual de estos pacientes y causar un curso más grave, prolongado o complicado de lo esperado. Tal como en el caso de una deficiencia completa de HACT, la deficiencia incompleta o no detectada puede ser peligrosa para la vida si coincide con otra enfermedad.
Se describió la hiperprolactinemia en pacientes que recibieron dosis más altas de 50 Gy de radiación dirigida al hipotálamo o que fueron sometidos a una cirugía que alteró la integridad del tallo hipofisario. La hiperprolactinemia puede resultar en un retraso de la pubertad. En mujeres adultas, la hiperprolactinemia puede provocar galactorrea, irregularidades menstruales, pérdida de libido, crisis vasomotoras, esterilidad y osteopenia; en hombres adultos, impotencia y pérdida de libido. El hipotiroidismo primario puede conducir a hiperprolactinemia como resultado de una hiperplasia de tirotrofos y lactotrofos, presumiblemente debido a una hipersecreción de la hormona liberadora de tirotropina (HLT). En estos pacientes, la respuesta de prolactina a la HLT habitualmente es exagerada. [2] [4] [30]
| Terapia predisponente | Efectos endocrinos y metabólicos | Evaluación del estado de salud |
|---|---|---|
| Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisario | Deficiencia de la hormona de crecimiento | Evaluación del estado nutricional |
| Talla, peso, IMC, estadio de Tanner | ||
| Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisario | Pubertad precoz | Talla, peso, IMC, estadio de Tanner |
| Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisario | Deficiencia de gonadotropina | Antecedentes: pubertad, función sexual |
| Examen: Estadio de Tanner | ||
| HFE, HL, concentraciones de estradiol o testosterona | ||
| Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisario | Insuficiencia suprarrenal central | Antecedentes: retraso del crecimiento, anorexia, deshidratación episódica, hipoglucemia, letargo, hipotensión inexplicada |
| Consulta endocrinológica para aquellos sometidos a dosis de radiación de ≥30 Gy | ||
| Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisario | Hiperprolactinemia | Antecedentes y examen: galactorrea |
| Concentración de prolactina | ||
| Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisario | Sobrepeso, obesidad, síndrome metabólico | Talla, peso, IMC |
| Presión arterial | ||
| Concentración de glucosa en ayunas y perfil de lípidos | ||
| Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisario | Hipotiroidismo central | Concentración de tiroxina libre (T4 libre) |
| IMC = índice de masa corporal; HFE = hormona foliculoestimulante; HL = hormona luteinizante. | ||
Para mayor información sobre efectos tardíos en el sistema endocrino, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
El tratamiento del cáncer en niños y adolescentes puede afectar negativamente su funcionamiento reproductor posterior. La supervivencia de las células germinales se puede ver afectada contrariamente por la radioterapia y la quimioterapia. El daño a los ovarios resulta tanto en esterilidad como en pérdida de producción hormonal porque la producción de hormonas del ovario está estrechamente relacionada con la presencia de óvulos y la maduración del folículo primario. Estas funciones no están tan íntimamente relacionadas en los testículos. Como resultado, los hombres pueden tener una producción normal de andrógenos en presencia de azoospermia.
La cirugía, la radioterapia o la quimioterapia pueden dañar el funcionamiento de los testículos. Los pacientes sometidos a orquietomía unilateral por torsión testicular pueden tener un recuento subnormal de espermatozoides en el momento del seguimiento a largo plazo. [1] [2] La eyaculación retrógrada es una complicación frecuente de la disección bilateral de ganglios linfáticos retroperitoneales realizada en hombres con neoplasias testiculares, [3] [4] y se puede presentar impotencia después de disecciones pélvicas extensas para extirpar un rabdomiosarcoma de la próstata. [5]
Los hombres tratados con irradiación total del abdomen pueden presentar una disfunción de la actividad gonadal. En un estudio, 5 de 10 hombres eran azoospérmicos y dos eran gravemente oligospérmicos cuando se los evaluó entre los 17 y 36 años después de un tratamiento con irradiación total del abdomen por tumores de Wilms entre 1 y 11 años de edad, con el pene y el escroto excluidos del volumen de tratamiento o protegidos con 3 mm de plomo. Las dosis de radiación dirigidas a los testículos oscilaron entre 796 y 983 cGy. [6] Otros notificaron azoospermia en 100% de 10 hombres entre 2 y 40 meses después de recibir dosis de radioterapia de 140 a 300 cGy dirigidas a ambos testículos. [7] De modo similar, se demostró azoospermia en 100% de 10 hombres después de recibir dosis de radioterapia dirigida a los testículos que oscilaron entre 118 y 228 cGy. La recuperación de la espermatogénesis ocurrió después de 44 a 77 semanas en 50% de los hombres, aunque 3 de 5 que experimentaron esa recuperación presentaron concentraciones de espermatozoides inferiores a 20 x 106/ml. [8] Se notificó oligospermia o azoospermia en 33% de 18 hombres evaluados entre 6 y 70 meses después de recibir radiación testicular en dosis de 28 a 135 cGy. [9] En otro informe, ninguno de los cinco hombres que recibieron dosis de radiación testicular de menos de 20 cGy se volvieron azoospérmicos. En contraste, dos que recibieron dosis de radiación testicular de 55 a 70 cGy sufrieron temporalmente de oligospermia, con recuperación de recuentos de espermatozoides superiores a 20 x 106/ml entre 18 y 24 meses después del tratamiento. [10]
La administración de dosis de radiación más altas, como las de 2.400 cGy usadas para tratar una recaída testicular de leucemia linfoblástica aguda (LLA), resultó tanto en esterilización como en disfunción de las células de Leydig. [11] La radiación craneoespinal produjo un daño primario en las células germinales de 17% de 23 niños con LLA, [12] pero ninguno en los cuatro niños con meduloblastoma. [13] La irradiación corporal total (ICT) (con 950 a 1575 cGy) y la ciclofosfamida (60 mg/kg/diarios durante dos días) produjeron azoospermia en casi todos los hombres. [14]
La quimioterapia combinada que incluye un alquilante y procarbazina causa un daño grave al epitelio germinal del testículo. [15] [16] [17] [18] [19] La azoospermia se presentó con menos frecuencia en adultos después de un tratamiento con dos ciclos de MOPP (mecloretamina, vincristina [Oncovin], procarbazina, prednisona) que después de un tratamiento de seis ciclos. [20] El aumento de la concentración basal de la hormona foliculoestimulante (HFE), que refleja una alteración de la espermatogénesis, entre pacientes que recibieron dos ciclos de OPPA (vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina), fue menos frecuente que entre aquellos que recibieron dos ciclos de OPPA combinados con dos o más ciclos de COPP (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona). [21]
La mayoría de los estudios indican que la procarbazina contribuye significativamente a la toxicidad testicular de los regímenes de quimioterapia combinada. La combinación de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina produjo frecuentemente oligospermia o azoospermia en adultos durante el curso del tratamiento. Sin embargo, se presentó la recuperación de la espermatogénesis después de terminar el tratamiento, en contraste con la experiencia notificada después del tratamiento con MOPP. [22] La mayoría de los estudios indican que los varones prepúberes no experimentaron un riesgo más bajo de daño testicular inducido por la quimioterapia que los pacientes que pasaron la pubertad. [16] [23] [24] [25]
Los sobrevivientes varones de linfoma no Hodgkin sometidos a radioterapia pélvica y que recibieron una dosis acumulada de ciclofosfamida superior a 9,5 g/m2 tuvieron un aumento del riesgo de fracaso de recuperar la espermatogénesis; [26] en los sobrevivientes de Sarcoma de Ewing y de tejido blando, el tratamiento con una dosis acumulada de ciclofosfamida superior a 7,5 g/m2 se correlacionó con oligospermia o azoospermia persistentes. [27] En 67% de 15 hombres que recibieron 200 mg/kg de ciclofosfamida antes de someterse a un trasplante de médula ósea (TMO) por anemia aplásica, se conservó la espermatogénesis. [14] Las dosis de ciclofosfamida que excedieron los 7,5 g/m2 y de ifosfamida que excedieron los 60 g/m2 produjeron oligospermia o azoospermia en la mayoría de los sujetos expuestos. [28] [29] [30]
La mayoría de las mujeres pospúberes que recibieron ICT antes de un TMO presentan amenorrea. La recuperación del funcionamiento normal del ovario se observó solo en 9 de 144 pacientes de una serie y estuvo muy correlacionada con una edad menor de 25 años en el momento de la irradiación. [31] En una serie restringida a pacientes que eran prepúberes en el momento de un TMO, 44% (7 de 16) exhibieron pruebas clínicas y bioquímicas de insuficiencia ovárica. [32]
La frecuencia de insuficiencia ovárica posterior a la radioterapia abdominal se relaciona tanto con la edad de la mujer en el momento de la radiación como con la dosis de radiación recibida por los ovarios. La irradiación total del abdomen produce un daño grave en el ovario. De las mujeres en una serie, 71% no pudieron alcanzar la pubertad y 26% sufrieron de menopausia prematura después de recibir dosis de irradiación total del abdomen de 2.000 a 3.000 cGy. [33] Otros estudios notificaron resultados similares en mujeres tratadas con irradiación total del abdomen [34] o irradiación craneoespinal [35] [36] durante la infancia.
La función ovárica se puede ver alterada después de un tratamiento con quimioterapia combinada que incluya un alquilante y procarbazina como MOPP, MVPP (mostaza nitrogenada [mecloretamina], vinblastina, procarbazina y prednisona); ChlVPP (clorambucilo, vinblastina, procarbazina y prednisona), MDP (doxorrubicina, prednisona, procarbazina, vincristina y ciclofosfamida) o la combinación de COP (ciclofosfamida, vincristina y procarbazina) con ABVD (Adriamycin [doxorrubicina], bleomicina, vinblastina y dacarbazina). Se notificó amenorrea en 11% después de la terapia con MOPP (2 de 18 niñas tratadas entre los 2 y 15 años), 31% después de MDP (10 de 31 niñas tratadas entre los 9 y 15,2 años) y 13% después de ChIVPP (3 de 23 niñas tratadas entre los 6,1 y 20 años), [15] [37] [38] pero en ninguna después de COP/ABVD (ninguna de 17 niñas tratadas entre los 4 y 20 años). [39]
Se evaluó la función ovárica en mujeres tratadas con combinaciones de fármacos que no incluyeron procarbazina. La función ovárica fue normal en las seis mujeres tratadas por linfoma no Hodgkin con una ciclofosfamida que contenía una combinación de fármacos. [40] Otros notificaron que el avance de la pubertad fue negativamente afectado en 5,8% de 17 pacientes tratadas antes de la pubertad en comparación con 33,3% de 18 pacientes tratadas durante la pubertad o después de la menarca. Sin embargo, la administración de ciclofosfamida no se correlacionó con el avance anormal de la pubertad observado en estas pacientes. [41] La administración de 27 a 90 g/m2 de ifosfamida a 13 mujeres resultó en la alteración de la producción de estrógeno en solo una paciente. [30] La administración de cisplatino resultó en amenorrea en 14% de siete pacientes. [42]
Todas las mujeres que recibieron dosis altas (50 mg/kg/día x 4 días) de ciclofosfamida antes de un TMO por anemia aplásica experimentaron amenorrea después del trasplante. En una serie, 36 de 43 mujeres recuperaron el funcionamiento normal de los ovarios entre 3 y 42 meses después del trasplante, incluso las 27 pacientes que tenían entre 13 y 25 años en el momento del TMO. [31]
De 3.390 participantes aptas en el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), 215 (6,3%) experimentaron insuficiencia ovárica aguda (IOA). Las sobrevivientes con IOA eran más grandes (13 a 20 años frente a 0 a 12 años) en el momento del diagnóstico de cáncer y era más probable que hubieran sido diagnosticadas con linfoma de Hodgkin o que hubieran recibido radioterapia abdominal o pélvica que las sobrevivientes sin IOA. [43] De las sobrevivientes que experimentaron IOA, 75% habían recibido irradiación abdominopélvica. Las dosis de radiación dirigida al ovario de por lo menos 2.000 cGy se relacionaron con la tasa más alta de IOA con más de 70% de las pacientes con IOA. [43] En el marco de un modelo de regresión logística multifactorial, el aumento de las dosis de irradiación ovárica, la exposición a la procarbazina a cualquier edad y la exposición a la ciclofosfamida entre los 13 y 20 años fueron factores de riesgo independientes de IOA.
La presencia de una función ovárica aparentemente normal en el momento de terminar la quimioterapia no se debería interpretar como prueba de que no hubo una lesión en el ovario. La menopausia prematura está bien documentada en las sobrevivientes de cáncer infantil, especialmente en las mujeres tratadas a la vez con un alquilante e irradiación abdominal. [44] [45] [46] Un total de 126 sobrevivientes de cáncer infantil y 33 hermanas de control que participaron en el CCSS experimentaron menopausia prematura. De estas mujeres, 61 sobrevivientes (48%) y 31 hermanas (94%) sufrían de menopausia inducida quirúrgicamente (riesgo relativo [RR] = 0,8; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,52–1,23). Sin embargo, la incidencia acumulada de menopausia prematura no quirúrgica fue marcadamente más alta entre las sobrevivientes que entre las hermanas (8% frente a 0,8%; RR = 13,21; IC 95%, 3,26–53,51; P < 0,001). [44]
Un modelo de regresión múltiple de Poisson mostró que los factores de riesgo de la menopausia prematura no quirúrgica incluyeron la edad alcanzada, la exposición a dosis cada vez más altas de radiación dirigida a los ovarios, un puntaje de dosis de alquilantes (DDA) y un diagnóstico de linfoma de Hodgkin. Para las sobrevivientes tratadas con alquilantes más radiación abdominal pélvica, la incidencia acumulada de menopausia prematura no quirúrgica se acercó a 30%. [44]
En el marco del CCSS, se evaluó la fecundidad de 6.224 participantes varones de 15 a 44 años que no eran quirúrgicamente estériles. Fue menos probable que engendraran un embarazo que los hermanos (cociente de riesgo instantáneo [CRI] 0,56; IC 95%, 0,49–0,63). Entre los sobrevivientes, el CRI de engendrar un embarazo disminuyó con dosis de radioterapia mayores de 750 cGy dirigidas a los testículos (CRI = 0,12; IC 95%, 0,02–0,64), puntaje agregado más alto de DDA o tratamiento con ciclofosfamida (3er. tercil - CRI = 0,42; IC 95%, 0,31–0,57) o procarbazina (2o. tercil - CRI = 0,48; IC 95%, 0,26–0,87; 3er. tercil – CRI = 0,17; IC 95%, 0,07–0,41). El CRI de engendrar un embarazo se relacionó inversamente con el puntaje agregado de DDA (P-valor lineal de la tendencia = <0,001). Quienes tenían un puntaje agregado de DDA de 2 (CRI = 0,67; IC 95%, 0,51–0,88; P = 0,004), 3 (CRI = 0,48; IC 95%, 0,36–0,65; P <0,001), 4 (CRI = 0,34; IC 95%, 0,22–0,52; P <0,001), 5 (CRI = 0,38; IC 95%, 0,22–0,66; P <0,001) o 6 a 11 (CRI = 0,16; IC 95%, 0,08–0,32; P <0,001) tenían también menos probabilidades de no engendrar nunca un embarazo que quienes no recibieron alquilantes. En comparación con los hermanos, el CRI de los sobrevivientes de engendrar alguna vez un embarazo con un puntaje de DDA = 0 y que habían recibido una dosis de radiación hipotalámica hipofisaria de 0 cGy y dosis de radiación testicular de 0 cGy fue de 0,91 (IC 95%, 0,73–1,14; P = 0,41). [47]
Se evaluó la fecundidad de 5.149 mujeres y de 1.441 hermanas de 15 a 44 años que participaron en el CCSS. El RR de las primeras de haber estado embarazadas alguna vez fue de 0,81 (IC 95%, 0,73–0,90; P < 0,001) en comparación con las hermanas mujeres. En el marco de modelos multifactoriales de sobrevivientes solas, quienes recibieron una dosis de radiación hipotalámica hipofisaria mayor de 3,000 cGy (RR = 0,61; IC 95%, 0,44–0,83) o una dosis de radiación dirigida al ovario o el útero de más de 500 cGy fue menos probable que hubieran estado embarazadas alguna vez (RR = 0,56 con 500–1000 cGy; IC 95%, 0,37–0,85; RR = 0,18 con >1000 cGy; IC 95%, 0,13–0,26). Un puntaje agregado de DDA de 3 (RR = 0,72; IC 95%, 0,58–0,90; P = 0,003) o 4 (RR = 0,65; IC 95%, 0,45–0,96; P = 0,03) se relacionó con un riesgo más bajo de embarazo en comparación con aquellas sin exposición a alquilantes. Fue menos probable que las mujeres con estos puntajes agregados de DDA tratadas con lomustina o ciclofosfamida hubieran estado embarazadas alguna vez. [48]
La fecundidad se puede ver afectada por factores distintos a la ausencia de espermatozoides u óvulos. La concepción exige el envío de espermatozoides al cuello uterino, y permeabilidad de las trompas de Falopio para que ocurra la fecundación, así como condiciones apropiadas para la implantación en el útero. La eyaculación retrógrada sucede con una frecuencia significativa en hombres sometidos a una disección de ganglios linfáticos retroperitoneales bilaterales. La estructura del útero puede estar afectada por irradiación abdominal. En un estudio reciente se demostró que la longitud del útero era significativamente más corta en 10 mujeres con falla ovárica que se habían tratado con irradiación total del abdomen. El grosor endometrial no aumentó en respuesta a la terapia de reemplazo hormonal en tres sometidas a un examen ecográfico semanal. No se detecto flujo con una ecografía Doppler, realizada ya sea a través de la arteria uterina de cinco mujeres, y a través de una arteria uterina en tres mujeres más. [49]
En numerosas investigaciones se evaluaron la prevalencia y los factores de riesgo de complicaciones del embarazo entre las sobrevivientes adultas tratadas por cáncer infantil que mantienen la fecundidad. Se observaron complicaciones del embarazo, incluso hipertensión, mala posición del feto, muerte fetal o aborto espontáneo, trabajo de parto prematuro y bajo peso al nacer en relación con grupos específicos de diagnóstico y tratamiento. [46] [47] [48] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] En un estudio de 4.029 embarazos entre 1.915 mujeres a las que se les hizo seguimiento en el marco del CCSS, hubo 63% de nacidos vivos, 1% de mortinatos, 15% de abortos espontáneos, 17% de abortos y 3% de embarazos desconocidos o en gestación. El riesgo de aborto espontáneo fue 3,6 veces más alto en las mujeres tratadas con radiación craneoespinal y 1,7 veces más alto en aquellas tratadas con radiación pélvica. La exposición a la quimioterapia no aumentó por sí sola el riesgo de aborto espontáneo. En comparación con las hermanas, fue menos probable que las sobrevivientes tuvieran nacidos vivos, más probable que se sometieran a abortos médicos y más probable que tuvieran bebés de bajo peso al nacer. [48] Con la misma cohorte, en otro estudio se evaluaron los desenlaces de embarazos de compañeras de sobrevivientes varones. Entre 4.106 hombres sexualmente activos, 1.227 notificaron que habían engendrado 2.323 embarazos que resultaron en 69% de nacidos vivos, 13% de abortos espontáneos, 13% de abortos y 5% de embarazos desconocidos o en gestación en el momento del análisis. En comparación con las compañera de hermanos varones, hubo una disminución de la incidencia de nacidos vivos (RR = 0,77), pero no hubo diferencias significativas en el desenlace del embarazo según el tratamiento. [47] En el marco del National Wilms Tumor Study, se obtuvieron informes de 1.021 embarazos de más de 20 semanas de duración. En este grupo, hubo 955 nacidos vivos únicos. La hipertensión que complicó el embarazo, el trabajo de parto temprano o la amenaza de aborto prematuro, la mala posición del feto, el bajo peso al nacer (2.500 g) y el parto prematuro (<36 semanas) fueron más frecuentes entre las mujeres que habían recibido radiación dirigida al flanco de una manera que dependió de la dosis. [54] Los resultados de un estudio danés confirman la relación entre la radiación uterina con un aborto espontáneo, pero no con otros tipos de aborto. Se evaluaron 34.000 embarazos de una población de 1.688 mujeres sobrevivientes de cáncer infantil inscritas en el Danish Cancer Registry. Se identificaron los desenlaces de los embarazos de las sobrevivientes, de 2.737 hermanas y de 16.700 mujeres de la población con fines de comparación. No se observaron diferencias significativas entre las sobrevivientes y las mujeres con quienes se compararon en la proporción de nacidos vivos, mortinatos o todos los tipos de aborto combinados. Las sobrevivientes con antecedentes de radioterapia neuroendocrina o abdominal tuvieron un aumento del riesgo de aborto espontáneo. En consecuencia, los desenlaces de los embarazos de las sobrevivientes fueron similares a aquellos de las mujeres con las que se compararon, con excepción del aborto espontáneo. [51]
Se puede preservar la fecundidad y lograr embarazos exitosos después de un TCMH, aunque los regímenes de acondicionamiento que incluyen ICT, ciclofosfamida y busulfán son altamente gonadotóxicos. En un grupo de 21 mujeres sometidas a ICT en los años previos a la pubertad, se encontró que 12 (57%) sufrían de falla ovárica cuando se las examinó entre los 11 y 21 años, y que la relación con el busulfán fue significativa. [59] En un estudio, se evaluaron los desenlaces de embarazos en un grupo de mujeres tratadas con TMO. Entre 708 mujeres pospúberes en el momento del trasplante, 116 recuperaron el funcionamiento ovárico normal y 32 quedaron embarazadas. Entre 82 mujeres prepúberes en el momento del trasplante, 23 tenían un funcionamiento ovárico normal y nueve quedaron embarazadas. De los 72 embarazos de estas 41 mujeres, 16 se produjeron en aquellas tratadas con ICT y 50% resultaron en la interrupción temprana del embarazo. De los 56 embarazos de mujeres tratadas con ciclofosfamida, sin ICT o busulfán, 21% resultaron en su interrupción temprana. No hubo embarazos en las 73 mujeres tratadas con busulfán y ciclofosfamida y una retuvo el funcionamiento ovárico. [60]
Para los sobrevivientes de cáncer que logran tener descendencia, existe una preocupación sobre la presencia de anomalías congénitas, enfermedades genéticas o riesgo de cáncer en los hijos. En un análisis temprano de los informes del National Wilms Tumor Group, se observó que las anomalías congénitas aumentaron marginalmente en los hijos de mujeres que habían recibido radioterapia dirigida al flanco [61] y, en un análisis posterior, en los hijos de compañeras de sobrevivientes varones que habían recibido radioterapia dirigida al flanco. [54] Esto planteó la posibilidad de que uno o ambos hallazgos fueron espúreos. En un informe sobre 2.198 descendientes de sobrevivientes adultos tratados por cáncer infantil entre 1945 y 1975, estos se compararon con 4.544 descendientes de hermanos que se usaron como controles, no hubo diferencias en la proporción de hijos con síndromes citogenéticos, defectos en un solo gen o malformaciones simples. De manera semejante, no hubo un efecto del tipo de tratamiento del cáncer infantil en la presentación de enfermedades genéticas en los hijos. En un estudio con base en la población, no se encontraron diferencias en la proporción de cariotipos anómalos o la incidencia del síndrome de Down o el síndrome de Turner entre 2.630 descendientes nacidos vivos de sobrevivientes de cáncer y 5.504 descendientes nacidos vivos de hermanos de sobrevivientes. [62] Los sobrevivientes tratados con radioterapia abdominal o alquilantes no tuvieron un aumento del riesgo de tener descendientes con enfermedades genéticas en comparación con los sobrevivientes no expuestos a esas sustancias. [63]
En un estudio de 5.847 descendientes de sobrevivientes de cánceres infantiles tratados en cinco países escandinavos, en ausencia de un síndrome de cáncer hereditario (como un retinoblastoma hereditario), no se encontró un aumento de riesgo de contraer cáncer. [64] Asimismo, los datos del estudio de los cinco centros indicaron que no hubo un exceso de riesgo de trastornos de un solo gen, malformaciones congénitas o síndromes cromosómicos entre los descendientes de pacientes antiguos en comparación con los descendientes de los hermanos. [63] (Para mayor información sobre aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción.)
Para mayor información sobre efectos tardíos reproductivos, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Entre las complicaciones agudas y crónicas notificadas después del tratamiento de neoplasias malignas infantiles, se incluyen la neumonitis por radiación, la fibrosis pulmonar y el neumotórax espontáneo. Estas secuelas no son comunes después de los tratamientos contemporáneos y aparecen con más frecuencia como lesiones subclínicas que se detectan solamente mediante pruebas de imágenes o pruebas para analizar el funcionamiento pulmonar. Las sustancias quimioterapéuticas que pueden causar toxicidad pulmonar que se usan generalmente para el tratamiento de las neoplasias malignas infantiles incluyen la bleomicina, el busulfán y las nitrosóureas (carmustina y lomustina). Estas sustancias inducen por sí mismas daños en los pulmones o potencian los efectos dañinos de la radiación dirigida al pulmón. En consecuencia, se debe considerar la posibilidad de secuelas pulmonares agudas o crónicas en el entorno de sustancias quimioterapéuticas específicas y la dosis de radiación administrada, el volumen de pulmón irradiado y las dosis fraccionadas de radioterapia.
Se puede presentar neumonitis aguda manifestada con fiebre, congestión, tos y disnea después de la radioterapia sola en dosis mayores de 40 Gy dirigida a volúmenes focalizados del pulmón o después de dosis más bajas cuando se combina con dactinomicina o antraciclinas. La neumonitis mortal es posible después de radioterapia dirigida a todo el pulmón en dosis mayores de 20 Gy, pero es posible que se presente después de dosis más bajas cuando se combina con quimioterapia. También pueden influir en el riesgo tanto la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en el entorno de un trasplante de médula ósea (TMO) como un compromiso pulmonar preexistente (por ejemplo, asma). Se notificaron cambios en el funcionamiento pulmonar en niños tratados con radioterapia dirigida a todo el pulmón para tratar un tumor de Wilms metastásico. Una dosis de 12 a 14 Gy redujo la capacidad total y la capacidad vital del pulmón hasta casi 70% de los valores previstos, y hasta menos todavía si el paciente se sometió a toracotomía. El fraccionamiento de la dosis disminuye este riesgo. [1] [2] La administración de bleomicina sola puede producir toxicidad pulmonar y, cuando se combina con radioterapia, puede intensificar las reacciones a la radiación. Las sustancias quimioterapéuticas, como la doxorrubicina, la dactinomicina y el busulfán, son radiomiméticas y pueden reactivar un daño latente causado por la radiación. [1] [2] [3]
La presentación de fibrosis pulmonar con enfermedad restrictiva permanente relacionada con la bleomicina depende de la dosis; habitualmente ocurre con dosis mayores de 200 a 400 U/m2, que es más alta que las dosis usadas en protocolos de tratamiento para las neoplasias malignas infantiles. [3] [4] [5] Los regímenes pediátricos más actuales para tratar linfomas de Hodgkin para los que se administran radioterapia y ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina) mostraron una incidencia significativa de disfunción pulmonar asintomática después del tratamiento; esta aparece mejorar con el paso del tiempo. [6] [7] [8] Sin embargo, se notificó toxicidad pulmonar de grados 3 y 4 en 9% de los niños que reciben 12 ciclos de ABVD seguidos de 21 Gy de radiación. [5] Asimismo, la toxicidad pulmonar relacionada con la administración de ABVD puede resultar en fibrosis inducida por la bleomicina o la llamada neumonitis por "recuerdo de la radiación", que se relaciona con la administración de doxorrubicina. Se observó con poca frecuencia una neumopatía venoclusiva y se la atribuyó a la quimioterapia con bleomicina. [9]
Los pacientes sometidos a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) tienen un aumento de riesgo de sufrir toxicidad pulmonar, relacionada con: 1) una disfunción pulmonar preexistente (por ejemplo, asma, terapia pretrasplante); 2) el régimen preparatorio que puede incluir ciclofosfamida, busulfán, carmustina; 3) irradiación corporal total, y 4) la presencia de la EICH. [10] [11] [12] [13] [14] [15] Pese a que la mayoría de los sobrevivientes no tienen compromiso clínico, se puede presentar una neumopatía restrictiva. La neumopatía obstructiva es menos común, así como el síndrome pulmonar de aparición tardía que incluye el espectro de enfermedad restrictiva y obstructiva. Se pueden presentar bronquiolitis obliterante, con neumonía organizativa o sin ella, daño alveolar difuso y neumonía intersticial como uno de los componentes de este síndrome generalmente entre 6 y 12 meses después del trasplante. Se pueden presentar tos, disnea o sibilancia tanto con una radiografía normal como con infiltraciones difusas o en parches; no obstante, la mayoría de los pacientes no tienen síntomas. [12] [16] [17] [18]
Entre los factores adicionales que contribuyen a la toxicidad pulmonar crónica se incluyen una infección sobreimpuesta, una neumonopatía subyacente (por ejemplo, asma), uso de tabaco, toxicidad respiratoria, EICH crónica y los efectos de compromiso pulmonar crónico debido al tumor o a una reacción del tumor. La lobectomía pulmonar durante la infancia no parece tener un efecto importante en el funcionamiento pulmonar en el largo plazo, [19] pero el efecto a largo plazo de la cirugía del pulmón en niños que padecen cáncer no está bien definido.
No resultan claras las verdaderas prevalencia o incidencia de la disfunción pulmonar en los sobrevivientes de cáncer infantil. Para los niños tratados con un TCMH se observa una enfermedad clínica significativa. No se realizaron todavía estudios de cohortes numerosas con evaluaciones clínicas junto con verificaciones funcionales y de calidad de vida. El Childhood Cancer Survivor Study informó sobre un análisis de complicaciones pulmonares autonotificadas de 12.390 sobrevivientes de neoplasias malignas infantiles comunes. [20] Esta cohorte incluye a niños tratados tanto con terapias convencionales como mieloablativas. En comparación con los hermanos, los sobrevivientes tuvieron un aumento del riesgo relativo (RR) de fibrosis pulmonar, neumonía recidivante, tos crónica, pleuresía, utilización de terapia de oxígeno suplementario, pared pectoral anómala, dificultad respiratoria inducida por el ejercicio y bronquitis; el RR osciló entre 1,2 y 13,0 (el más alto por fibrosis pulmonar y el más bajo por bronquitis). La incidencia acumulada de fibrosis pulmonar a los 25 años fue de 5% para aquellos que recibieron radioterapia dirigida al pecho y de menos de 1% para quienes recibieron quimioterapia pulmonar tóxica. Con los cambios en las dosis de radiación que tuvieron lugar desde el final de la década de 1980, es probable que disminuya la incidencia de estas anomalías.
| Terapia predisponente | Efectos pulmonares | Evaluación del estado de salud e intervenciones |
|---|---|---|
| Busulfán, carmustina (BCNU)/lomustina (CCNU), bleomicina, radiación que afecta los pulmones, cirugía que afecta el funcionamiento pulmonar (lobectomía, metastasectomía, resección en cuña) | Disfunción pulmonar subclínica, neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, neumopatía restrictiva, neumopatía obstructiva | Antecedentes: tos, falta de aliento, disnea de esfuerzo, sibilancia |
| Examen pulmonar | ||
| Pruebas del funcionamiento pulmonar (incluso CDCO y espirometría) | ||
| Radiografía de tórax | ||
| Orientación para evitar el tabaco o dejar de fumar | ||
| Para pacientes con prueba de funcionamiento pulmonar o radiografía de tórax anormales, considerar repetir la evaluación antes de administrarles anestesia general | ||
| Consulta de pulmonología para pacientes con disfunción pulmonar sintomática | ||
| Vacunación neumocócica y antigripal | ||
| Trasplante de células madre hematopoyéticas con antecedentes de EICH crónica | Toxicidad pulmonar (bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, bronquiectasia) | Antecedentes: tos, falta de aliento, disnea de esfuerzo, sibilancia |
| Examen pulmonar | ||
| Pruebas del funcionamiento pulmonar (incluso CDCO y espirometría) | ||
| Radiografía de tórax | ||
| Orientación para evitar el tabaco o dejar de fumar | ||
| Para pacientes con prueba de funcionamiento pulmonar o radiografía de tórax anormales, considerar repetir la evaluación antes de administrarles anestesia general | ||
| Consulta de pulmonología para pacientes con disfunción pulmonar sintomática | ||
| Vacunación neumocócica y antigripal | ||
| CDCO = capacidad de difusión del monóxido de carbono del pulmón; EICH = enfermedad de injerto contra huésped. | ||
Para mayor información sobre efectos tardíos respiratorios, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Los niños tratados por neoplasias malignas pueden estar en riesgo de pérdida de audición temprana o de comienzo tardío que pueden afectar el aprendizaje, la comunicación, el rendimiento escolar, las interacciones sociales y la calidad de vida en general. La pérdida de audición como efecto tardío del tratamiento se puede presentar después de la exposición a compuestos de platino (cisplatino y carboplatino) y la irradiación craneal. Los niños son más susceptibles a la ototoxicidad de las sustancias con platino que los adultos. [1] [2] Los factores de riesgo relacionados con la pérdida de audición causada por sustancias con platino incluyen los siguientes:
Con respecto al cisplatino, el riesgo de una pérdida importante de audición que compromete las frecuencias del habla (500–2000 Hz) habitualmente se presenta con dosis acumuladas que exceden los 400 mg/m2 para pacientes pediátricos. [1] [3] Se puede presentar o empeorar la ototoxicidad después de la quimioterapia con platino años después de terminada la terapia. De 59 pacientes que habían recibido cisplatino, 51% de ellos presentaron pérdida de audición de comienzo tardío (por lo menos seis meses después de la última dosis de cisplatino). La radiación dirigida a la fosa posterior y el uso de audífonos se relacionaron con pérdida de audición de comienzo tardío. [4] [5] El carboplatino usado en dosis convencionales (no mieloablativas) generalmente no es ototóxico. [6] En un solo estudio, se observó ototoxicidad después del uso de carboplatino para un trasplante de células nomadre para el manejo de un retinoblastoma: 8 de 175 niños sufrieron de pérdida de audición. En 7 de los 8 niños, la presentación de la ototoxicidad se demoró por una mediana de 3,7 años. [7] Con dosis mieloablativas, el carboplatino puede causar una ototoxicidad muy importante. Se notificó que la ototoxicidad del carboplatino se presenta cuando las dosis acumuladas exceden los 400 mg/m2. [8]
Cuando se usa como modalidad simple, la radioterapia craneal resulta en ototoxicidad si la dosificación coclear supera los 32 Gy. Los pacientes de edad más temprana que sufren de un tumor cerebral o hidrocefalia pueden sufrir un aumento de susceptibilidad a la pérdida de audición. La aparición de pérdida de audición relacionada con radiación puede ser gradual y manifestarse meses o años después de la exposición. Cuando se usa radioterapia simultáneamente con cisplatino, la radioterapia puede exacerbar significativamente la pérdida de audición relacionada con la quimioterapia con platinos. [9] [10] [11]
| Terapia predisponente | Posibles efectos en la audición | Evaluación del estado de salud e intervenciones |
|---|---|---|
| Sustancias con platino (cisplatino, carboplatino), radiación que afecta el oído | Ototoxicidad, pérdida neurosensorial de audición, tinitus, vértigo | Antecedentes: dificultades de audición, tinitus, vértigo |
| Examen otoscópico | ||
| Evaluación audiológica | ||
| Amplificación, en pacientes con pérdida progresiva de audición | ||
| Terapia del habla y el lenguaje para los niños con pérdida auditiva | ||
| Consulta otorrinolaringológica para pacientes con infección crónica, impactación de cerumen u otros problemas anatómicos que exacerben o contribuyan a la pérdida de audición | ||
| Infraestructura educativa (por ejemplo, asientos preferenciales en el aula, sistema de amplificación de frecuencia modulada, etc.) |
Las complicaciones orbitales son comunes después de la administración de radioterapia por retinoblastoma, sarcomas infantiles de cabeza y cuello, y tumores en el SNC, así como parte de la irradiación corporal total (ICT).
Para los sobrevivientes de retinoblastoma, puede resultar un pequeño volumen orbital ya sea por enucleación o radioterapia. La edad menor de 1 año puede aumentar el riesgo, pero esta observación no es uniforme entre los estudios. [12] [13] Se han realizado avances en el manejo del retinoblastoma con mejores implantes para la enucleación, quimiorreducción intravenosa y quimioterapia intraarterial, además de termoterapia, crioterapia y radiación con placas. Es necesario realizar un seguimiento más prolongado para evaluar el efecto en la visión de pacientes sometidos a estas modalidades de tratamiento. [12] [14] [15] [16] Anteriormente, los tumores localizados cerca de la mácula y la fóvea se relacionaban con un aumento del riesgo de complicaciones que conducían a la pérdida de la visión, aunque el tratamiento de estos tumores con ablación de la fóvea mediante láser mostró ser prometedora para preservar la visión. [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] (Para mayor información sobre el tratamiento del retinoblastoma, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del retinoblastoma.)
Los sobrevivientes de rabdomiosarcoma orbitario tienen riesgo de xeroftalmia, cataratas, hipoplasia orbitaria, ptosis, retinopatía, queratoconjuntivitis, neuropatía óptica, epitelioma del párpado y deterioro de la visión después de dosis de radioterapia de 30 a 65 Gy. Los rangos más altos de dosis (>50 Gy) se relacionan con epiteliomas del párpado, queratoconjuntivitis del conducto lagrimal y xeroftalmia grave. La retinitis y la neuropatía óptica también pueden ser una consecuencia de dosis de 50 a 65 Gy e de dosis totales más bajas si el tamaño de la fracción individual es mayor de 2 Gy. [23] Se notificaron cataratas después de dosis menores de 10 a 18 Gy. [24] [25] [26] [27] [28] [29] (Para mayor información sobre el tratamiento del rabdomiosarcoma, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil.)
Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un aumento de riesgo de efectos tardíos oculares relacionados tanto por la exposición del ojo a glucocorticoides como a radiación. El Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) informó que los sobrevivientes por cinco años o más desde el momento del diagnóstico tienen un aumento de riesgo de cataratas, glaucoma, ceguera legal, visión doble y xeroftalmia cuando se los compara con los hermanos. El riesgo de cataratas se relacionó con una dosis de radiación de 3.000 cGy o más dirigida a la fosa posterior, el lóbulo temporal y la exposición a prednisona. La incidencia acumulada de cataratas, visión doble, xeroftalmias y ceguera legal continuó aumentando hasta 20 años después del diagnóstico para quienes recibieron más de 500 cGy dirigidos al ojo. [30]
Las complicaciones oculares como las cataratas y el síndrome de ojo seco son comunes después de un trasplante de células madre en la infancia. En comparación con los pacientes tratados con busulfán u otra quimioterapia, los pacientes tratados con una dosis única o fraccionada de ICT tienen un aumento del riesgo de sufrir de cataratas. El riesgo oscila entre 10 y 60% a los 10 años del tratamiento; ello depende de la dosis total o el fraccionamiento, con un período de latencia más corto y cataratas más graves observadas después de una fracción única, y una dosis o tasa de dosis más altas de ICT. [31] [32] [33] [34] Los pacientes que reciben ICT en dosis biológicamente efectivas de menos de 40 Gy tienen una probabilidad inferior a 10% de sufrir de cataratas graves. [34] Los corticosteroides y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) pueden aumentar aún más el riesgo. [31] [35] Se observó que la queratopatía epitelial superficial es más común si el paciente se expuso a concentraciones mínimas altas de ciclosporina A. [36]
| Terapia predisponente | Efectos oculares o visuales | Evaluación del estado de salud e intervenciones |
|---|---|---|
| Busulfán, corticosteroides, radiación que afecta el ojo | Cataratas | Antecedentes: disminución de la agudeza, halos, diplopía |
| Examen del ojo: agudeza visual, fondo de ojo | ||
| Consulta oftalmológica | ||
| Radiación que afecta el ojo, incluso yodo radiactivo (I-131) | Toxicidad ocular (hipoplasia orbitaria, atrofia del conducto lagrimal, xeroftalmia [queratoconjuntivitis seca], queratitis, telangiectasias, retinopatía, neuropatía del quiasma óptico, enoftalmía, dolor crónico en el ojo, maculopatía, papilopatía, glaucoma) | Antecedentes: cambios en la visión (disminución de la agudeza visual, halos, diplopía), xeroftalmia, irritación constante del ojo, lagrimeo excesivo, sensibilidad a la luz, mala visión nocturna, dolor en el ojo |
| Examen del ojo: agudeza visual, fondo de ojo | ||
| Consulta oftalmológica | ||
| Trasplante de células madre hematopoyéticas con cualquier antecedente de EICH crónica | Xeroftalmia (queratoconjuntivitis seca) | Antecedentes: sequedad en los ojos (ardor, picazón, sensación de cuerpo extraño, inflamación) |
| Examen del ojo: agudeza visual, fondo de ojo | ||
| Enucleación | Alteración estética, ajuste precario de la prótesis, hipoplasia orbitaria | Evaluación de prótesis oculares |
| Oftalmología | ||
| EICH = enfermedad de injerto contra huésped. | ||
Para mayor información sobre efectos tardíos en los órganos de los sentidos, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Los tratamientos para el cáncer que predisponen a sufrir de lesiones renales tardías e hipertensión incluyen sustancias quimioterapéuticas específicas (cisplatino, carboplatino e ifosfamida), así como la radiación renal y la nefrectomía. [1] El cisplatino puede causar daños glomerulares y tubulares que resultan en una disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) y pérdida de electrolitos (en particular, magnesio, calcio y potasio). Aproximadamente 50% de los pacientes pueden experimentar una hipomagnesemia duradera. El uso simultáneo de ifosfamida y cisplatino aumenta el riesgo de lesiones renales. [2] El carboplatino es un análogo del cisplatino y es menos nefrotóxico que el cisplatino. La combinación de carboplatino con ifosfamida se puede relacionar con más daño renal que la combinación de cisplatino con ifosfamida. [3] [4] [5] Del mismo modo que con respecto a la ototoxicidad, se deben realizar un seguimiento a largo plazo de un mayor número de sobrevivientes tratados con carboplatino antes de poder definir mejor la posibilidad de toxicidad renal.
La ifosfamida también puede causar toxicidad glomerular y tubular, con acidosis tubular renal y síndrome de Fanconi, que es un defecto tubular proximal caracterizado por un deterioro de la reabsorción de glucosa, aminoácidos, fosfato y bicarbonato. Las dosis de ifosfamida mayores de 60 g/m2 y hasta 100 g/m2, una edad menor de 5 años en el momento del tratamiento y la combinación de cisplatino con carboplatino aumentan el riesgo de toxicidad tubular renal relacionada con la ifosfamida. [6] [7] [8] Las anomalías de la filtración glomerular son menos comunes y, cuando se encuentran, habitualmente no son de importancia clínica. Las anomalías más comunes se producen cuando el funcionamiento tubular proximal es mayor que el funcionamiento tubular distal; no obstante, la prevalencia de estos hallazgos resulta incierta y es necesario estudiar más cohortes más numerosas con seguimiento a largo plazo. [2] [9] [10] [11] [12] En un estudio francés que evaluó la incidencia de la toxicidad renal tardía después de la administración de ifosfamida, se notificó un funcionamiento tubular normal en 90% de los sobrevivientes de cáncer infantil estudiados (mediana de seguimiento de 10 años); 79% de los sobrevivientes de cáncer tenían una TFG normal y todos tenían bicarbonato y calcio normales en el suero. Se observó hipomagnesemia e hipofosfatemia en 1% de los sobrevivientes de cáncer. Si bien se detectó glucosuria en 37% de los sobrevivientes, esta fue leve en 95% de los casos. Se observó proteinuria en 12% de los sobrevivientes de cáncer. En un análisis multifactorial, la dosis de ifosfamida y el intervalo desde la administración de la terapia fueron factores pronósticos de tubulopatía; la edad más avanzada en el momento del diagnóstico y el intervalo desde la administración de la terapia fueron factores pronósticos de una TFG anormal. [8]
Se notificó que las dosis altas de metotrexato (1.000–33.000 mg/m2) causa disfunción renal aguda en 0 a 12,4% de los pacientes. Esto tiene como resultado la eliminación diferida de la droga, pero no se describieron secuelas renales a largo plazo. [13]
La irradiación del riñón puede resultar en nefritis por radiación o nefropatía después de un período de latencia de 3 a 12 meses. Las dosis mayores de 20 Gy pueden causar una nefropatía importante. [14] El efecto de la radioterapia en el riñón se examinó mejor en sobrevivientes de tumores de Wilms infantiles. En general, los estudios mostraron que el riesgo de insuficiencia renal es más alto para los niños que reciben dosis altas de radiación. [15] [16] [17] En una cohorte de sobrevivientes de tumores de Wilms evaluada después de cinco años de haber recibido radiación abdominal, la prevalencia de insuficiencia renal, definida como hipertensión, fue de aproximadamente 7%. [18] En un estudio se examinó el espectro de insuficiencia renal en 55 pacientes de los 5.823 pacientes tratados por tumor de Wilms. La incidencia de insuficiencia renal 16 años después del diagnóstico fue de 0,6% en los pacientes con enfermedad unilateral y de 13% en los pacientes con enfermedad bilateral. Las etiologías más comunes de insuficiencia renal fueron la nefrectomía bilateral por un tumor resistente al tratamiento o recidivante, un tumor que avanzó en el riñón restante sin nefrectomía, el síndrome de Denys-Drash (SDD) y la nefritis por radiación. [15] En otro estudio del National Wilms Tumor Group de niños tratados entre 1969 a 1995, 58 of 5.976 niños presentaron falla renal; la mediana de seguimiento fue de 11 años. Los pacientes con enfermedad bilateral y unilateral tuvieron una incidencia de falla renal a los 20 años de 5,5% y 1,0%, respectivamente. En un estudio de 40 sobrevivientes de tumor de Wilms tratados en Inglaterra, el tratamiento de un tumor de Wilms sin radioterapia dirigida al flanco o el abdomen no se relacionó con una nefrotoxicidad significativa. [17] Los pacientes predispuestos a síndromes como el SDD, síndrome de WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias, retraso mental) o anomalías genitourinarias masculinas tuvieron una incidencia mucho más alta de falla renal a los 20 años: 62,4, 38,3 y 10,9%, respectivamente.
En el entorno de un trasplante de células madre hematopoyéticas, menos de 15% de los niños sufrirán de insuficiencia renal crónica o hipertensión; el riesgo se relaciona con las sustancias nefrotóxicas utilizadas en un esquema de fraccionamiento de ICT y con el intervalo entre fracciones. [19] [20] [21] [22]
Los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con cirugía pélvica o del sistema nervioso central, quimioterapia con alquilantes, incluso ciclofosfamida o ifosfamida, o radioterapia pélvica pueden experimentar tales efectos tardíos en la vejiga urinaria como cistitis hemorrágica, fibrosis vesical, vejiga neurogénica o disfuncional, y cáncer de vejiga. [23]
| Terapia predisponente | Efectos renales o genitourinarios | Evaluación del estado de salud |
|---|---|---|
| Ciclofosfamida o Ifosfamida, radiación que afecta la vejiga o el tracto urinario | Toxicidad en la vejiga (cistitis hemorrágica, fibrosis vesical, micción disfuncional, reflujo vesico-ureteral, hidronefrosis) | Antecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinarias, incontinencia o retención urinaria, disuria, nocturia, flujo urinario anormal |
| Análisis de orina | ||
| Cultivo de orina, proporció de calcio o creatinina en una mancha de orina, y ecografía de los riñones y la vejiga para pacientes con hematuria microscópica (definida como ≥5 GR/CAV en por lo menos dos ocasiones) | ||
| Referencia a una consulta nefrológica o urológica para pacientes con hematuria microscópica con cultivo negativo Y ecografía anormal, o proporción de calcio/creatinina anormales | ||
| Referencia a una consulta urológica para pacientes con hematuria macroscópica con cultivo negativo | ||
| Cisplatino o carboplatino, ifosfamida | Toxicidad renal (lesión glomerular, lesión tubular [acidosis tubular renal], síndrome de Fanconi, raquitismo hipofosfatémico) | Presión arterial |
| Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4 | ||
| Análisis de orina | ||
| Suplementos de electrolitos para pacientes con pérdida persistente de electrolitos | ||
| Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal en avance | ||
| Metotrexato, radiación que afecta los riñones o el tracto urinario | Toxicidad renal (insuficiencia renal, hipertensión) | Presión arterial |
| Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4 | ||
| Análisis de orina | ||
| Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal en avance | ||
| Nefrectomía | Toxicidad renal (proteinuria, hiperfiltración, insuficiencia renal) | Presión arterial |
| Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4 | ||
| Análisis de orina | ||
| Intercambiar opiniones sobre deportes de contacto, seguridad cuando se practica ciclismo (por ejemplo, evitar lesiones causadas por los manubrios) y uso correcto de cinturones de seguridad (por ejemplo, usar los cinturones de seguridad subabdominales alrededor de la cadera, no alrededor de la cintura) | ||
| Aconsejar el uso cuidadoso de AINE | ||
| Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal en avance | ||
| Nefrectomía, cirugía pélvica, cistectomía | Hidrocele | Examen de los testículos |
| Cistectomía | Complicaciones relacionadas con la cistectomía (infecciones crónicas del tracto urinario, disfunción renal, reflujo vesico-ureteral, hidronefrosis, depósito de cálculos, perforación espontánea de neovejigas, deficiencia de vitamina B12, folato o caroteno [pacientes con enterocistoplastía ileal solamente]) | Evaluación urológica |
| Concentración de vitamina B12 | ||
| Cirugía pélvica, cistectomía | Incontinencia urinaria, obstrucción del tracto urinario | Antecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinarias, incontinencia o retención urinaria, disuria, nocturia, flujo urinario anormal |
| Orientación sobre ingesta adecuada de líquidos, micción regular, búsqueda de atención médica por síntomas de disfunción miccional o infecciones del tracto urinario, cumplimiento con el régimen de cateterismo vesical recomendado | ||
| Consulta urológica para pacientes con micción disfuncional o infecciones del tracto urinario que recidivan | ||
| AINE = antiinflamatorios no esteroideos; GR/CAV = glóbulos rojos por campo de alto voltaje (examen microscópico); NUS = nitrógeno ureico en sangre. | ||
Para mayor información sobre efectos tardíos urinarios, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
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