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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos en el tratamiento del carcinoma de las células de Merkel. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario.
Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:
El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.
Algunas de las referencias bibliográficas de este sumario, están acompañadas por un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadístico que sustentan el uso de una intervención específica o enfoque. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación. Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se describen como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos.
Este sumario está disponible en inglés y también en una versión para pacientes escrita en lenguaje menos técnico.
Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)
El carcinoma de células de Merkel (CCM) fue descrito por primera vez por Toker en 1972 como carcinoma trabecular de la piel. [1] Otros nombres son: tumor de Toker, carcinoma primario de células pequeñas de la piel, tumor neuroendocrino primario de la piel y tricodiscoma maligno. [2]
El CCM es un carcinoma neuroendocrino de crecimiento rápido que aparece en la unión dermoepidérmica (ver figura 1). Aunque el origen exacto y la función de los restos de las células de Merkel se está investigando, se piensa que tienen características tanto de origen epitelial como neuroendocrino, y que surgen de células cuya función es responder a las presiones mecánicas (mecanorreceptores). [3] [4] [5] [6] [7] [8]
Figura 1. Anatomía de las células de Merkel.
Según los datos del Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program desde 1986 a 2001, la incidencia anual ajustada por edad del CCM en los Estados Unidos, se triplicó de 0, 15 a 0,44 por 100.000, lo que representa un aumento de 8,08 por año. Aunque esta tasa de aumento es más rápida que cualquier otro cáncer de piel, como el melanoma, el número absoluto de casos por año en los Estados Unidos es pequeño. En 2007, se esperaban 1.500 nuevos casos de CCM en los Estados Unidos. [9] [10] [11] [12] [13] [14]
La incidencia del CCM aumenta progresivamente con la edad. Hay pocos casos en pacientes menores de 50 años y la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de alrededor de 65 años (ver figura 2). [10] [15] La incidencia es considerablemente mayor en blancos que en negros y es ligeramente mayor en hombres que en mujeres. [9] [10] [11] [12] [14]
Figura 2. Frecuencia del CCM por edad y sexo en varones (cuadrado) y mujeres (círculo). Reproducido del Journal of the American Academy of Dermatology, 49 (5), Agelli M and Clegg L, Epidemiology of primary Merkel cell carcinoma in the United States, pp. 832–41, Derechos de autor (2003), con permiso de Elsevier. Nota: eje X = Edad en años; eje Y = Incidencia/105 persona-año.
El aumento aparente de la incidencia puede reflejar un aumento real o que se dispone de instrumentos más precisos para el diagnóstico patológico, mejor conocimiento clínico del CCM, un envejecimiento de la población, mayor exposición al sol en poblaciones susceptibles y mejores instrumentos de registro.
El CCM se presenta con más frecuencia en áreas de la piel expuestas al sol; en particular, la cabeza y el cuello, seguidos de las extremidades y, luego, el tronco. [3] [12] [16] Se notificó una incidencia mayor en regiones geográficas con niveles más altos de rayos ultravioletas B de luz solar. [12]
En un análisis realizado en 2009 de 3.804 casos de CCM registrados en la base de datos del SEER Program entre 1973 y 2000, se tabularon las 10 localizaciones más comunes de CCM (ver cuadro 1). [14]
| Localización anatómica | Casos (%) |
|---|---|
| Piel, cara | 1.041 (26,9) |
| Piel de miembro superior y hombro | 853 (22,0) |
| Piel de miembro inferior y cadera | 578 (14,9) |
| Piel del tronco | 410 (10,6) |
| Piel de cuero cabelludo y cuello | 348 (9,0) |
| Piel, SAI | 234 (6,0) |
| Oído externo | 120 (3,1) |
| Párpado | 98 (2,5) |
| Piel del labio | 91 (2,4) |
| Sitio primario desconocido | 31 (0,8) |
| Total | 3.804 (98,3) |
| SAI = sin otra indicación | |
| aAlbores-Saavedra J et al: Merkel cell carcinoma demographics, morphology, and survival based on 3,870 cases: A population-based study. J Cutan Pathol. Reproducido con permiso © 2009. Publicado por Wiley-Blackwell. Todos los derechos reservados. [14] | |
En varias series de casos, hasta 97% de los CCM aparecen en la piel. Los CCM primarios en otras localizaciones fueron muy poco frecuentes, así como los CCM de sitio primario desconocido. [14]
En los datos del registro SEER también se ha observado un exceso del riesgo de CCM como primero o segundo cáncer en pacientes con varios cánceres primarios. [17] Asimismo, se ha observado un aumento de la incidencia de CCM en personas tratadas por psoriasis con grandes cantidades de metoxaleno (psoraleno) y radiación luz ultravioleta A (PUVA) (3 de 1.380 pacientes, 0,2%), y en aquellas con depresión inmunitaria crónica, especialmente por leucemia linfocítica crónica, virus de la inmunodeficiencia humana y trasplante previo de un órgano sólido). [12] [18]
En 2008, se notificó por primera vez sobre un poliomavirus nuevo (poliomavirus de células de Merkel, MCPyV) en especímenes tumorales de CCM [19], un hallazgo que se confirmó posteriormente en otros laboratorios. [20] [21] [22] También se notificaron niveles altos de ADN vírico e integración clonal del virus en tumores del CCM. [23] Sin embargo, la importancia de los nuevos hallazgos del MCPyV sigue siendo incierta. Se detectaron niveles muy bajos de MCPyV en la piel normal alejada del CCM primario en un porcentaje significativo de pacientes con trastornos cutáneos que no son CCM, en la piel con apariencia normal de persona sanas y en cánceres de la piel que no son melanomas en personas con depresión inmunitaria. [8] [24] [25] [26]
Aunque no se ha identificado un marcador único para el CCM, se notificó una variedad de marcadores moleculares y citogenéticos del CCM. [5] [8] [13]
El CCM se presenta habitualmente como un nódulo dérmico indoloro, indurado y solitario, de color ligeramente eritematoso a violeta profundo y, rara vez, una úlcera. El CCM se puede infiltrar localmente a través de los ganglios linfáticos dérmicos, lo que da lugar a múltiples lesiones satélite. Debido a su apariencia clínica inespecífica, rara vez se sospecha de un CCM antes de una biopsia. [3]. Las fotos de las lesiones de la piel por un CCM ilustran su variabilidad clínica. [27]
Se ha propuesto la siguiente fórmula mnemónica en inglés [16] para resumir las características clínicas del CCM:
No todos los pacientes tienen todos los elementos de esta fórmula mnemónica; sin embargo, 89% de los pacientes en este estudio satisficieron tres o más criterios, 52% satisficieron cuatro o más criterios y 7% satisficieron los cinco criterios. [16]
Debido a que la diseminación locorregional es común, los pacientes de CCM recién diagnosticados necesitan un examen físico cuidadoso que incluya la búsqueda de lesiones satélite y compromiso ganglionar regional.
Las pruebas de imaginología se deben adaptar al cuadro clínico así como a todos los signos y síntomas relacionados. No se han realizado estudios sistemáticos sobre pruebas óptimas de imaginología para los pacientes recién diagnosticados ni está claro si todos los pacientes recién diagnosticados, especialmente aquellos con las lesiones primarias más pequeñas, se benefician de pruebas detalladas de imaginología.
Si se realizan pruebas de imaginología, estas pueden incluir una exploración por tomografía computarizada (TC) del tórax y el abdomen para descartar un cáncer primario de células pequeñas de pulmón, así como metástasis distantes y regionales. También se pueden recomendar estudios de imaginología diseñados para evaluar los signos y síntomas sospechosos. En una serie, las TC tuvieron una tasa de falsos negativos de 80% para las metástasis regionales. [28] Las presentaciones en cabeza y cuello pueden exigir pruebas adicionales de imaginología. Si bien se han utilizado las imágenes por resonancia magnética para evaluar un CCM, estas no se estudiaron sistemáticamente. [29] Los resultados de tomografía por emisión de positrones con fluordesoxiglucosa solo se notificaron en casos seleccionados. [30] [31] Si bien se han recomendado exámenes de sangre de rutina como un punto de comparación, no se estudiaron sistemáticamente. No hay marcadores tumorales circulantes específicos para el CCM.
De acuerdo con las series de casos retrospectivas notificadas en el transcurso de las décadas, los resultados de la estadificación clínica inicial de un CCM varían ampliamente en la literatura. En 2009, se notificaron 3.870 casos de CCM al registro del SEER Program. De los cánceres invasores, 48,6% fueron localizados, 31,1% fueron regionales y 8,2% fueron a distancia. [14]
El CCM que se presenta en ganglios regionales sin una lesión primaria identificable se encuentra en una minoría de pacientes, con el porcentaje de estos casos que varía entre las series notificadas. Los tumores sin una lesión primaria identificable se atribuyeron a una regresión espontánea del tumor primario o a un carcinoma neuroendocrino metastásico de sitio clínicamente oculto. [6] [14] [16] [32] [33]
En un análisis de pacientes de 18 series de casos, 279 de 926 pacientes (30,1%) presentaron recidiva local durante el seguimiento, con exclusión de quienes se presentaron con enfermedad metastásica a distancia. Estos casos se atribuyeron normalmente a márgenes quirúrgicos inadecuados o a falta de radioterapia adyuvante. Además, 545 de 982 pacientes (55,5%) tenían metástasis en los ganglios linfáticos en el momento del diagnóstico o durante el seguimiento. [6]
En el mismo análisis de 18 series de casos, los sitios más comunes de metástasis a distancia fueron ganglios linfáticos lejanos (60,1%), una parte lejana de la piel (30,3%), el pulmón (23,4%), el sistema nervioso central (18,4%) y el hueso (15,2%). [6] También se notificaron muchos otros sitios de la enfermedad y la distribución de sitios metastásicos varía entre las series de casos.
En una serie de 237 pacientes que se presentaron con enfermedad local o regional, la mediana de tiempo hasta la recidiva fue de nueve meses (amplitud, entre 2 y 70 meses). Noventa y uno por ciento de las recidivas se presentaron dentro de los dos años del diagnóstico. [34]
El grado de la enfermedad en el momento de la presentación parece proporcionar el cálculo de pronóstico más útil. [5]
Los procedimientos de diagnóstico, como la biopsia del ganglio linfático centinela, pueden ayudar a distinguir entre la enfermedad local y regional en el momento de la presentación. Un tercio de los pacientes que carecen de ganglios clínicamente palpables o radiológicamente visibles tendrán enfermedad regional evidente bajo un microscopio. [28] La probabilidad es que la positividad ganglionar puede ser sustancialmente inferior entre pacientes con tumores pequeños (por ejemplo, ≤1,0 cm). [35]
En muchos estudios retrospectivos se evaluó la relación entre una amplia variedad de factores biológicos e histológicos con la supervivencia y el control locorregional. [5] [6] [14] [28] [34] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Muchos de estos informes son confusos por tratarse de números pequeños, sesgo potencial de selección, sesgo debido al sistema de derivación de pacientes, seguimiento corto, carencia de un protocolo clínico uniforme, tanto para la estadificación como para el tratamiento, y falta de capacidad para detectar diferencias moderadas.
En un estudio retrospectivo amplio de una sola institución se evaluaron los factores histológicos potencialmente relacionados con el pronóstico de 156 pacientes de CCM, con una mediana de seguimiento de 51 meses (amplitud, entre 2 y 224 meses). [45][Grado de comprobación: 3iiiB] Aunque este informe está sujeto al posible sesgo de selección y al sesgo debido al sistema de derivación de pacientes, tanto el análisis de una sola variable como el análisis multifactorial demostraron una relación entre una mejor supervivencia por causa específica y patrón circunscrito de crecimiento frente al modelo de infiltración, de poca profundidad del tumor, y la ausencia de invasión linfovascular frente a la presencia de invasión linfovascular. La adopción de estos resultados en un algoritmo pronóstico mundial aguarda la confirmación independiente mediante estudios adecuadamente potentes.
En un estudio realizado en 2009 se investigó si la presencia del MCPyV recién identificado en especímenes tumorales de CCM influyó en el desenlace clínico de 114 pacientes de CCM de Finlandia. En este pequeño estudio, los pacientes cuyos tumores eran MCPyV+ parecieron tener mejor supervivencia que los pacientes cuyos tumores eran MCPyV-. [46][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
El grueso de bibliografía sobre el CCM corresponde a series pequeñas de casos sujetas a muchos factores de confusión (como aquellos enumerados más arriba en la sección Factores pronósticos). Por esta razón, las tasas de recaída y supervivencia por estadio notificadas varían ampliamente en la bibliografía. En general, la enfermedad en los estadios más bajos se relaciona con una mejor supervivencia general. [47]
En un informe se notifica que los desenlaces en pacientes que presentan enfermedad local de volumen pequeño y ganglios linfáticos negativos para el cáncer confirmados mediante patología muestran una supervivencia por causa específica a cinco años superior a 90%. [34] [45][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
Un resumen tabulado de resultados de 12 series de tratamiento del CCM ilustra la dificultad de comparar los datos de los desenlaces entre las series. [5]
Mediante el uso del sistema de estadificación del CCM del registro del SEER Program adoptado en 1973, a continuación se resumen los datos de supervivencia por estadio para el CCM: [14] (Nota: la información de esta figura solo está disponible en inglés.)
Figura 3. Tasas relativas de supervivencia a 10 años para el carcinoma de células de Merkel por estadio (SEER 1973–2006). Albores-Saavedra J et al: Merkel cell carcinoma demographics, morphology, and survival based on 3,870 cases: A population-based study. J Cutan Pathol. Reproducido con permiso © 2009. Publicado por Wiley-Blackwell. Todos los derechos reservados. Nota: eje Y = Porcentaje de supervivencia; etiquetas: Local (N = 1.359); Regional (N = 891); Desconocido (N = 301); Distante (N = 220)
Aunque el origen exacto y la función de las células de Merkel permanecen bajo investigación, se piensa que tienen características de origen tanto epitelial como neuroendocrino y que surgen de células que responden a las presiones mecánicas (mecanorreceptores). [1] [2] [3] [4]
Las características histopatológicas incluyen gránulos neurosecretores citoplasmáticos con centros densos detectados mediante microscopia electrónica y análisis inmunohistoquímico con citoqueratina-20 (ver cuadro 2). Nota: la información de este cuadro solo está disponible en inglés. [5]
Un panel de reactivos inmunitarios (ver cuadro 2) ayuda a distinguir el carcinoma de células de Merkel (CCM) de otros tumores que parecen similares, como el carcinoma neuroendocrino del pulmón (es decir, carcinoma de células pequeñas), linfoma, tumor neuroectodérmico periférico primitivo, tumor carcinoide metastásico y melanoma de células pequeñas. [5]
Cuadro 2. Diagnóstico diferencial inmunohistoquímico del carcinoma de células de Merkel (modelo característico de tinción). Busse et al. Immunohistochemical differential diagnosis of Merkel cell carcinoma (typical staining pattern). Derecho de autor © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos los derechos reservados.
Desde el punto de vista histológico, el CCM se clasificó en tres subtipos diferentes: [6] [7] [8] [9]
Son comunes las mezclas de variantes. [6] [7] [8] Pese a que en algunas series retrospectivas pequeñas de casos se indicaron correlaciones entre ciertas características histológicas y el desenlace, los datos probatorios siguen siendo inciertos. [10] [11] [12]
Un grupo indicó una lista de 12 elementos que se deberían describir en los informes patológicos de lesiones primarias resecadas y nueve elementos que se deberían describir en los informes de patología de los ganglios linfáticos centinela. La importancia pronóstica de estos elementos no fue validada mediante estudios. [13]
Si los siguientes datos se registran para cada paciente de CCM, se puede estadificar a cualquier paciente con el sistema de estadificación disponible o con un nuevo sistema de estadificación:
(Para mayor información, consultar la sección Información sobre los estadios.)
Las variantes histológicas del CCM se presentan en la figura 5. [14]
Figura 5. (A) Variante intermedia del CCM: muestra núcleos vesiculares, núcleos basofílicos con nucléolos prominentes y mitosis múltiples. (B) Variante de células pequeñas: histológicamente indistinguible del carcinoma bronquial de células pequeñas. (C) Variante trabecular: poco frecuente y normalmente solo se observa como un componente pequeño de una variante mixta. Goessling W et al: Merkel Cell Carcinoma, J Clin Oncol, 20 (2), pp. 588–98. Reproducido con permiso. © 2009 American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.
En la mayoría de las publicaciones, se utilizaron cinco sistemas de estadificación que compiten entre sí para describir el carcinoma de células de Merkel (CCM).
| Primer Autor | Fecha de publicación | Institución(es) | No. de pacientes en series de casos | Fechas de los casos |
|---|---|---|---|---|
| Yiengpruksawan et al. [2] | 1991 | MSKCCa | 77 | 1969–1989 |
| Allen et al. [3] | 1999 | MSKCCa | 102 | 1969–1996 |
| Allen et al. [4] | 2005 | MSKCCa | 250 | 1970–2002 |
| American Joint Committee on Cancer [5] | 2002 | N/A | N/A | |
| Clark et al. [6] | 2007 | Westmead Hospital, Sidney, Australia | 110 | |
| Princess Margaret Hospital/University Health Network, Toronto, Canadá | ||||
| Sydney Head and Neck Cancer Institute/Royal Prince Alfred Hospital, Sidney, Australia | ||||
| MSKCC = Memorial Sloan Kettering Cancer Center | ||||
| N/A = No aplicable | ||||
| aEl sistema del MSKCC ha evolucionado con el tiempo. Los autores del MSKCC publicaron una serie adicional de casos con 256 pacientes. [1] | ||||
Estos sistemas de estadificación son sumamente incompatibles entre sí. En efecto, la enfermedad en estadio III pueden significar cualquier cosa desde enfermedad local avanzada hasta enfermedad ganglionar o enfermedad metastásica distante. Además, todos los sistemas de estadificación del CCM en uso se basaron en menos de 300 pacientes.
Para abordar estas inquietudes, el American Joint Committee on Cancer (AJCC) estableció un nuevo sistema de estadificación de consenso específico para el CCM. [7]
| TX | El tumor primario no se puede evaluar. |
| T0 | No hay prueba de un tumor primario (por ejemplo, presentación ganglionar o metastásica sin tumor primario asociado). |
| Tis | Tumor primario in situ. |
| T1 | Dimensión máxima del tumor: ≤2 cm. |
| T2 | Dimensión máxima del tumor: ≤2 cm, pero ≤5 cm |
| T3 | Dimensión máxima del tumor: >5 cm. |
| T4 | El tumor primario invade el hueso, el músculo, la fascia o el cartílago. |
| aMerkel Cell. En: American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 318-9. | |
|---|---|
| NX | Los ganglios linfáticos regionales no se pueden evaluar. |
| N0 | No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales. |
| cN0 | Ganglios linfáticos negativos en el examen clínicob (no se realizó un examen patológico). |
| pN0 | Ganglios linfáticos negativos en el examen patológico. |
| N1 | Metástasis en el/los ganglio(s) linfático(s) regional(es). |
| N1a | Micrometástasisc. |
| N1b | Macrometástasisd. |
| N2 | Metástasis en tránsito e |
| aMerkel Cell. En: American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 318-9. | |
|---|---|
| bLa detección clínica de la enfermedad ganglionar se puede realizar mediante inspección, palpación o imaginología. | |
| cLas micrometástasis se diagnostican después de una linfadenectomía de ganglio linfático centinela o una linfadenectomía programada. | |
| dLas macrometástasis se definen como metástasis ganglionares clínicamente detectables confirmadas mediante una linfadenoctomía terapéutica o una biopsia con aguja. | |
| eMetástasis en tránsito: tumor diferenciado de la lesión primaria y ubicado (1) entre la lesión primaria y los ganglios linfáticos regionales de drenaje o (2) distal a la lesión primaria. | |
| M0 | Sin metástasis a distancia. |
| M1 | Metástasis más allá de los ganglios linfáticos regionales. |
| M1a | Metástasis hasta la piel, los tejidos subcutáneos o ganglios linfáticos lejanos. |
| M1b | Metástasis hasta el pulmón. |
| M1c | Metástasis hasta todos los otros sitios viscerales. |
| aMerkel Cell. En: American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 318-9. | |
|---|---|
Los pacientes con carcinoma de células de Merkel primario sin datos probatorios (clínicos o patológicos) de metástasis regionales a distancia se dividen en dos estadios: estadio I para los tumores primarios de no más de 2 cm de tamaño y estadio II para los tumores primarios más grandes de 2 cm de tamaño. Los estadios I y II se subdividen en subestadios A y B con base en el método de evaluación ganglionar. Los pacientes con prueba patológica de enfermedad ganglionar negativa (mediante la evaluación microscópica de sus ganglios linfáticos de drenaje) tienen mejor supervivencia (subestadio A) en comparación con los que se evalúan solo clínicamente (subestadio B). El estadio II tiene otro subestadio (IIC) para los tumores con invasión extracutánea (T4) y estado ganglionar negativo independientemente de que el estado ganglionar negativo se haya establecido mediante microscopio o clínicamente. El estadio III también se divide en las categorías A y B para pacientes con ganglios positivos mediante microscopía y nódulos clínicamente ocultos (IIIA), y nódulos macroscópicos (IIIB). No hay ningún subgrupo para el carcinoma de células de Merkel en estadio IV. [7]
| Estadio 0 | Tis | N0 | M0 |
| Estadio IA | T1 | pN0 | M0 |
| Estadio IB | T1 | cN0 | M0 |
| Estadio IIA | T2/T3 | pN0 | M0 |
| Estadio IIB | T2/T3 | cN0 | M0 |
| Estadio IIC | T4 | N0 | M0 |
| Estadio IIIA | Cualquier T | N1a | M0 |
| Estadio IIIB | Cualquier T | N1b/N2 | M0 |
| Estadio IV | Cualquier T | Cualquier N | M1 |
| aMerkel Cell. En: American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 318-9. | |||
|---|---|---|---|
Antes de publicarse el nuevo sistema de estadificación de consenso del AJCC, se favoreció el más reciente sistema de cuatro etapas del MSKCC porque se basaba en un mayor número de pacientes y fue mejor validado. [1] Los estadios del MSKCC son los siguientes:
Un grupo ha indicado una lista de 12 elementos que se deben describir en los informes histopatológicos de lesiones resecadas y nueve elementos primarios que se deben describir en los informes histopatológicos de los ganglios linfáticos centinela. La importancia pronóstica de estos elementos no fue validada mediante estudios. [8] El manual de estadificación de 2009 del AJCC también especifica una variedad de factores que se deben recopilar en los informes histopatológicos.
El carcinoma de células de Merkel (CCM) es un tumor poco común. La mayoría de las recomendaciones clínicas para su manejo que se encuentran en la bibliografía se basan en series de casos que describen un número relativamente reducido de pacientes que no participaron en ensayos clínicos formales, no se evaluaron con procedimientos de estadificación clínica uniformes, no se trataron con protocolos de tratamiento uniformes ni se les proporcionó un seguimiento regular, prescrito. Estos informes también tienen factores de confusión debidos al sesgo potencial de selección, el sesgo debido al sistema de derivación de pacientes y un seguimiento corto; tampoco tienen capacidad para detectar diferencias moderadas en el desenlace.
Además, los desenlaces de pacientes en estadio IA, estadio IB y estadio II del American Joint Committee on Cancer a menudo se notifican juntos. A falta de resultados de ensayos clínicos con exámenes, tratamientos y seguimiento prescritos, la mayoría de los pacientes de CCM se trataron usando preferencias de instituciones o profesionales que consideran los elementos específicos de cada caso, así como las preferencias de los pacientes.
Hay dos filosofías que compiten en muchas de las controversias acerca del método más apropiado para tratar un CCM. Según la primera filosofía, el CCM se trata como otros cánceres de la piel que no son melanoma, enfatiza el tratamiento de la enfermedad locorregional con cirugía y radiación según convenga. Según la segunda filosofía, el CCM se trata de acuerdo con sus "características biológicas". Esto lo haría análogo al cáncer de pulmón de células pequeñas, que se supone que es una enfermedad sistémica, y conduciría a una recomendación más rutinaria de la quimioterapia sistémica adyuvante. [1]
En un examen de 18 series de casos, 279 de 926 pacientes (30,1%) presentaron recidiva local durante el seguimiento, con la exclusión de los que sufrían de enfermedad metastásica distante en la presentación. Estas recidivas se atribuyeron normalmente a márgenes quirúrgicos inadecuados o, posiblemente, a una falta de radioterapia adyuvante. [2] [3]
Dado la propensión del CCM a recidivar localmente (a veces con lesiones satélite o metástasis en tránsito), se recomendó la escisión local amplia para reducir el riesgo de recidiva local en los pacientes con enfermedad en estadios clínicos I o II.
Las recomendaciones acerca del ancho mínimo y la profundidad del margen tisular normal óptimos que se deben extirpar alrededor del tumor primario varían entre las diversas series retrospectivas de casos, pero este tema no se estudió sistemáticamente. [3] [4] [5] [6] [7][Grado de comprobación: 3iiiDiii] No se dispone de datos definitivos que indiquen que los márgenes extremadamente amplios mejoren la supervivencia general (SG), aunque algunos informes indican que los márgenes mayores parecen mejorar el control local. [3]Grado de comprobación: 3iiiDiii] La evaluación de una sección congelada de los márgenes puede ser útil, especialmente cuando el tumor está en un sitio anatómico que no permite obtener márgenes amplios.
Algunos autores han preconizado el uso de la cirugía micrográfica de Mohs como una técnica que salva tejido. La tasa de recaída notificada es similar o mejor que la de la escisión amplia, pero se trataron relativamente pocos casos de esta manera y ninguno en ensayos aleatorizados controlados. [7] [8] [9] [10][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
En algunas series de casos, las tasas de recidiva locorregional son altas cuando se omite la estadificación ganglionar patológica. La estadificación ganglionar quirúrgica en pacientes clínicamente negativos ha identificado ganglios positivos en 25 a 35% de los pacientes. [4] [11] [12][Grado de comprobación: 3iiiDiii] La probabilidad de positividad ganglionar puede ser sustancialmente más baja en los pacientes con tumores pequeños (por ejemplo, ≤1,0 cm). [13]
La función de la disección electiva de ganglios linfáticos (DEGL), a falta de ganglios clínicamente positivos, no se estudió en ensayos clínicos formales. En las series pequeñas de casos, se recomendó la DEGL para tumores primarios más grandes, tumores con más de 10 mitosis por campo de gran aumento, invasión linfática o vascular, y los subtipos histológicos de células pequeñas. [14] [15] [16][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
Recientemente, se indicó la biopsia de ganglios linfáticos centinela (GLC) como una opción inicial preferida para completar la DEGL para la estadificación adecuada del CCM. La biopsia del GLC produce menos morbilidad que la disección ganglionar completa. Además, para los sitios del CCM con drenaje linfático indeterminado, como aquellos en la espalda, se pueden usar técnicas de biopsia del GLC para identificar el/los lecho(s) apropiado(s) de ganglios linfáticos. Si se realiza, la biopsia de GLC se debe hacer en el momento de la resección amplia, cuando los canales linfáticos locales todavía están intactos.
En varios informes, se encontró que el uso de técnicas de biopsia del GLC para el CCM es confiable y reproducible. [17] [18] [19] [20] En un metaanálisis de diez series de casos se encontró que la positividad del GLC predijo firmemente un riesgo alto de recidiva a corto plazo y que la disección terapéutica de ganglios linfáticos posterior fue eficaz para prevenir la recidiva ganglionar regional a corto plazo. [21] En otro metaanálisis de 12 series retrospectivas de casos (superponiéndose solo parcialmente con la colección de serie de casos del metaanálisis anterior), se encontró que (1) la biopsia del GLC detectó la diseminación del CCM en un tercio de los pacientes cuyos tumores, de otro modo, se habrían subestadificado clínica y radiológicamente; y que (2) la tasa de recidiva fue tres veces más alta en los pacientes con una biopsia positiva del GLC que en aquellos con una biopsia negativa del GLC (P= 0,03). [12][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
A falta de ensayos clínicos adecuadamente potentes y aleatorizados, quedan pendientes las siguientes preguntas: [4] [12] [21] [22][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
Actualmente, la función primaria de la cirugía de ganglios linfáticos se limita a la estadificación.
Con base en un número reducido de estudios retrospectivos, la disección terapéutica de los ganglios regionales después de una DGLC positiva parece reducir al mínimo, pero no eliminar totalmente, el riesgo posterior de recidiva en ganglios regionales y de metástasis en tránsito. [4] [21] [22][Grado de comprobación: 3iiiDiii] No hay datos de ensayos prospectivos aleatorizados que demuestren que el tratamiento ganglionar regional definitivo mediante cirugía mejora la supervivencia.
Debido a la naturaleza dinámica del CCM, su evidente radiosensibilidad y la elevada incidencia de recidivas locales y regionales (como la metástasis en tránsito después de una cirugía realizada solo en el lecho del tumor), algunos médicos recomendaron radioterapia adyuvante dirigida al sitio primario y a la cuenca ganglionar. Se ha considerado la radiación dirigida a las cuencas ganglionar administrada al mismo tiempo que la radiación dirigida al sitio primario, especialmente para pacientes con tumores más grandes, tumores localmente inoperables, márgenes de escisión cercanos o positivos que no se pueden mejorar con cirugía adicional, y aquellos con ganglios regionales positivos, especialmente después de una DGLC (estadio II). [10] [11] [14] [15] [23][Grado de comprobación: 3iiiDiii] En varias series retrospectivas pequeñas se observó que la radiación más una cirugía adecuada mejora el control locorregional en comparación con la cirugía sola, [2] [5] [24] [25] [26] mientras que en otras series no se observaron los mismos resultados. [4] [8][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
A falta de ensayos clínicos prospectivos adecuadamente potentes y aleatorizados, quedan pendientes las siguientes preguntas: [4] [8] [9] [12] [21] [22] [24] [27] [28] [29] [30] [31][Grado de comprobación:3iiiDiii]
Debido al tamaño pequeño de estas series retrospectivas no aleatorizadas, el beneficio preciso de la radioterapia permanece sin comprobación.
Cuando se recomendó, la dosis de radiación administrada fue de cerca de 50 Gy en fracciones de 2 Gy dirigidas al lecho quirúrgico con márgenes y a los vasos linfáticos regionales de drenaje. Para pacientes con tumores no resecados o tumores con pruebas microscópicas de diseminación más allá de márgenes resecados, se recomendaron dosis más altas de entre 56 y 65 Gy dirigidas al sitio primario. [5] [10] [11] [14] [15] [25] [28][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Dichas dosis no fueron estudiadas prospectivamente en ensayos clínicos.
Los datos del Retrospective Surveillance, Epidemiology and End Results Program indican un valor de supervivencia para el agregado de radiación a la cirugía, pero las conclusiones se complican por los datos incompletos de los pacientes, la ausencia de un protocolo para la evaluación y el tratamiento, y el sesgo posible del muestreo. [29] Se necesitarán ensayos clínicos prospectivos aleatorizados para evaluar si la combinación de cirugía con radioterapia afecta la supervivencia. [30] [31][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
Se ha utilizado una variedad de regímenes de quimioterapia para los pacientes de CCM en los entornos de terapia adyuvante, enfermedad avanzada y recidivante. [5] [31] [32] [33] [Grado de comprobación: 3iiiDiii] Pese a que no se realizaron ensayos clínicos de fase III para demostrar que la quimioterapia adyuvante produce mejoras en la SG, algunos médicos recomiendan su uso en la mayoría de los casos debido a las siguientes razones:
Cuando sea posible, se debe alentar a los pacientes a participar en ensayos clínicos.
Desde 1997 a 2001, el Trans-Tasman Radiation Oncology Group realizó una evaluación de fase II que incluyó a 53 pacientes de CCM con enfermedad locorregional de riesgo alto. El riesgo alto se definió como la recidiva que se presenta después de la terapia inicial, ganglios linfáticos afectados, tumor primario mayor de 1 cm, enfermedad residual macroscópica después de la cirugía o tumor primario oculto con ganglios positivos. La terapia incluyó radiación locorregional (50 Gy en 25 fracciones), carboplatino simultáneo (área bajo la curva [abc 4,5] y etopósido intravenoso (89 mg/m2 los días 1 a 3 de las semanas 1, 4, 7 y 10). La cirugía no se estandarizó para el tumor primario o los ganglios, y 12 pacientes tenían márgenes cercanos, márgenes positivos o enfermedad residual macroscópica. Veintiocho pacientes tenían lechos ganglionares no disecados y el resto había tenido una variedad de cirugías ganglionares. Con una mediana de seguimiento de 48 meses, la SG a 3 años, el control locorregional y el control a distancia fueron de 76, 75 y 76%, respectivamente. Las reacciones a la radiación en la neutropenia dérmica y febril fueron toxicidades agudas clínicas significativas. Dada la heterogeneidad de la población y la cirugía no estandarizada, es difícil inferir un beneficio claro del tratamiento con quimioterapia. [34][Grado de comprobación: 3iiiA]
En un informe posterior, los mismos investigadores evaluaron a un subconjunto de estos pacientes del protocolo (N = 40, después de excluir a los pacientes con tumores primarios desconocidos) y los compararon con 61 controles históricos que no recibieron quimioterapia, fueron tratados en las mismas instituciones, fueron diagnosticados antes de 1997 y se les administraron estudios rutinarios de estadificación por imágenes. Se administró radiación a 50 pacientes. No se observó ningún beneficio significativo para la supervivencia en los pacientes que recibieron quimioterapia. [35]
En un ensayo clínico piloto posterior de 18 pacientes realizado entre 2004 y 2006, los mismos investigadores intentaron reducir la toxicidad dérmica y hematológica vista en el Study 96-07. El régimen de medicamentos se cambió a carboplatino` (abc = 2) administrado semanalmente desde el día 1 del comienzo de la radiación por un máximo de cinco dosis, seguidas de tres ciclos de carboplatino (abc 4,5) y 80 mg/m2 de etopósido IV los días 1 a 3, empezando tres semanas después de la radiación y repitiéndolo cada tres semanas durante tres ciclos). La radiación fue similar a la del ensayo anterior. [34] Si bien los resultados iniciales indican menos toxicidad, todavía no se notificaron otros resultados clínicos. [36]
También se notificó el uso de quimioterapia en pacientes seleccionados con enfermedad localmente avanzada y metastásica. En uno estudio retrospectivo de 107 pacientes, 57% de los pacientes con enfermedad metastásica y 69% con enfermedad localmente avanzada respondieron a la quimioterapia inicial. La mediana de SG fue de nueve meses para los pacientes con enfermedad metastásica y de 24 meses para los pacientes con enfermedad localmente avanzada. Se proyectó que la SG a los tres años sería de 17 y 35%, respectivamente. Sin embargo, la toxicidad fue significativa y no hubo un beneficio claro, en particular para los pacientes de más edad. [37][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
Las técnicas de seguimiento más apropiadas y su frecuencia para los pacientes tratados por un CCM no se estudiaron prospectivamente. Dado la propensión a la recidiva local y regional, los médicos deberían realizar por lo menos un examen físico minucioso del sitio de la enfermedad inicial y los ganglios regionales. Se pueden indicar estudios de imaginología para evaluar los signos y los síntomas de interés o estos se pueden realizar para identificar temprano las metástasis a distancia; sin embargo, no hay datos que sugieran que la detección temprana y el tratamiento de nuevas metástasis a distancia resulten en un aumento de la supervivencia.
En una serie de 237 pacientes que presentaban enfermedad local o regional, la mediana del tiempo hasta la recidiva fue de nueve meses (amplitud, entre 2 y 70 meses). Noventa y uno por ciento de las recidivas se presentaron dentro de los dos años desde el momento del diagnóstico. [4] Se propuso que la intensidad del seguimiento se puede disminuir gradualmente después de 2 a 3 años debido a que es probable que la mayoría de las recidivas se hayan presentado en este plazo. [4]
Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés neuroendocrine carcinoma of the skin. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
En los estadios I y II del carcinoma de células de Merkel solo se incluye a los pacientes con enfermedad local.
Opciones de tratamiento estándar:
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:
Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I neuroendocrine carcinoma of the skin y stage II neuroendocrine carcinoma of the skin. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
En el estadio III del carcinoma de células de Merkel se incluye a los pacientes con enfermedad ganglionar.
Opciones de tratamiento estándar:
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:
Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage III neuroendocrine carcinoma of the skin. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
En el estadio IV del carcinoma de células de Merkel se incluye a los pacientes con metástasis a distancia.
Se puede considerar la quimioterapia sistémica para los pacientes con enfermedad en estadio IV que tienen un buen nivel funcional. Aunque se observaron respuestas con diversos regímenes, se carece de datos probatorios de resultados de la quimioterapia para el control permanente de la enfermedad o la supervivencia a largo plazo.
Para los pacientes en estadio IV para quienes no se considera que la quimioterapia sea una opción apropiada, se puede considerar la cirugía o la radioterapia para la paliación local o regional.
Opciones de tratamiento estándar:
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:
Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IV neuroendocrine carcinoma of the skin. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
El carcinoma de células Merkel es un tumor poco frecuente. No hay notificación de ningún ensayo clínico para pacientes con enfermedad recidivante exclusivamente. Las recomendaciones y los desenlaces de los diversos tratamientos para estos pacientes se incluyen en muchas series grandes de casos [1] [2] [3][Grado de comprobación: 3iiiDiii] y en un ensayo clínico de fase II. [4][Grado de comprobación: 3iiiA] Habitualmente, los tratamientos se individualizan con base en la preferencia de los pacientes y en los elementos específicos de cada caso: no hay una opción estándar. Se debe considerar la participación en ensayos clínicos.
Las opciones de tratamiento para los pacientes con recidiva local incluyen cirugía mayor, si fuera posible, seguida de radiación si no se administró antes.
Asimismo, se puede considerar la disección de ganglios linfáticos regionales (DGLR) si los ganglios regionales de drenaje no se extirparon antes.
Dado el pronóstico precario después de la recidiva, también se puede considerar la quimioterapia sistémica, aunque no hay datos probatorios de que esta mejore la supervivencia.
Las opciones del tratamiento para los pacientes con recidiva ganglionar regional sola incluyen la DGLR y la radioterapia adyuvante, si los ganglios regionales de drenaje no se trataron antes. Debido al pronóstico precario después de la recidiva, también se puede considerar la quimioterapia sistémica, aunque no hay datos probatorios de que esta mejore la supervivencia.
Para los pacientes con recidiva a distancia, la quimioterapia es una opción si tienen buen nivel funcional. [1] [2] [3] [4] [5] [6][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Aunque se notificaron respuestas con quimioterapia en pacientes seleccionados con enfermedad localmente avanzada y metastásica, la toxicidad fue significativa y sin beneficio claro, en particular para los pacientes de más edad. Cuando sea apropiado, se puede ofrecer radioterapia o cirugía paliativas en los sitios de la recidiva; en particular, si la quimioterapia no se considera una opción.
Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent neuroendocrine carcinoma of the skin. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
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