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Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por melanoma en los Estados Unidos en 2011: [1]
El melanoma es un tumor maligno de los melanocitos, los cuales son células que se derivan de la cresta neural y producen el pigmento melanina. A pesar de que la mayoría de los melanomas se originan en la piel, también podrían crecer en las superficies mucosas o en otros lugares a los cuales han emigrado las células de la cresta neural. El melanoma se presenta predominantemente en adultos y más de 50% de los casos surgen en áreas de la piel que son aparentemente normales. Entre los primeros signos en el nevo que indican cambios malignos están una coloración más oscura o variable, picazón, un aumento en el tamaño o el surgimiento de formaciones satélites. La ulceración o hemorragia son signos tardíos. El melanoma en mujeres se presenta con mayor frecuencia en las extremidades, y en los hombres en el tronco, o en la cabeza y cuello, pero puede surgir en cualquier sitio de la superficie cutánea. Ante cualquier lesión sospechosa se deberá hacer una biopsia, preferiblemente mediante una escisión local y esta debe examinar por un patólogo con experiencia para ver los microestadios. Las lesiones sospechosas nunca deben afeitarse ni cauterizarse. Los estudios que se han llevado a cabo muestran que es difícil hacer la distinción entre las lesiones pigmentadas benignas y los melanomas en estadio temprano y hasta los dermopatólogos con experiencia pueden tener diferentes opiniones. Se debe considerar una segunda revisión por un patólogo capacitado para de esta manera reducir la posibilidad de llegar a un mal diagnóstico en un paciente dado. [2]
El pronóstico se ve afectado por factores clínicos e histológicos y por la localización anatómica de la lesión. Entre los factores que afectan el pronóstico tenemos: el espesor o grado de infiltración del melanoma, índice mitótico, presencia de infiltración tumoral de linfocitos, el número de nódulos linfáticos regionales implicados y ulceración o hemorragia en el sitio primario. [3] [4] [5] [6] Las lesiones satélites microscópicas de melanoma en estadio I pueden ser un factor histológico de pronóstico precario, pero esto resulta polémico. [7] Las pacientes más jóvenes, , y que presentan melanoma que se origina en las extremidades, generalmente tienen un mejor pronóstico. [3] [4] [5] [6]
La clasificación clínica se fundamenta en si el tumor se ha diseminado a los ganglios linfáticos regionales o a sitios distantes. En el caso de enfermedad clínicamente confinada al sitio primario, mientras mayor sea el espesor y profundidad de la infiltración local del melanoma, mayor la probabilidad de metástasis en los ganglios linfáticos o metástasis sistémica y el pronóstico será más precario. El melanoma se puede diseminar mediante extensión local a sitios distantes a través de los ganglios linfáticos o rutas hematógenas. Cualquier órgano puede verse comprometido por metástasis, pero los pulmones y el hígado son sitios comunes. El riesgo de recaída puede disminuir considerablemente con el tiempo, aunque las recaídas tardías son comunes. [8] [9]
El PDQ también pone a su disposición los siguientes sumarios en inglés que contienen información relacionada con el melanoma:
A continuación se presenta una lista de subtipos celulares clinicopatológicos de melanoma maligno. Estos se deben considerar como términos descriptivos de interés histórico solamente, ya que no cuentan con un pronóstico independiente o importancia pronóstica.
Se ha comprobado que el llegar a un acuerdo entre patólogos en lo que corresponde al diagnóstico histológico de los melanomas y de las lesiones pigmentadas benignas que han sido estudiadas, es algo considerablemente variable. Uno de estos estudios encontró que hubo discordancia en el diagnóstico del melanoma comparado con lesiones benignas en 37 de los 140 casos examinados por un panel de dermopatólogos expertos en la materia. [1] En la clasificación histológica del melanoma cutáneo el mayor acuerdo se obtuvo en lo que respecta al grosor de Breslow y la presencia de ulceración, mientras que el grado de acuerdo fue precario en cuanto a las otras características histológicas tales como el nivel de infiltración de Clark, la presencia de regresión y la infiltración linfocítica. En otro estudio, 38% de los casos examinados por un panel de patólogos expertos en la materia hubo dos interpretaciones más que fueron discordantes. Estos estudios muestran de manera convincente que el distinguir entre las lesiones benignas pigmentadas y los melanomas iniciales puede resultar muy difícil y que incluso los dermopatólogos con experiencia pueden sostener opiniones divergentes. Para reducir la posibilidad de llegar a un diagnóstico falso en un paciente determinado, es importante obtener una segunda opinión proveniente de un patólogo independiente debidamente calificado. [2]
El microestadio del melanoma maligno se determina mediante el examen histológico, el grosor vertical de la lesión en milímetros (clasificación de Breslow) o por el grado anatómico de la infiltración local (clasificación de Clark). El estadio de Breslow sobre el grosor se reproduce mejor y predice con mayor precisión el comportamiento posterior del melanoma maligno en lesiones mayores de 1,5 mm de grosor y este deberá ser siempre informado. Para lograr exactitud en la clasificación del microestadio del tumor primario se requiere que un patólogo con experiencia haga una evaluación histológica concienzuda del espécimen en su totalidad. Los cálculos pronósticos deberán modificarse de acuerdo al género y sitio anatómico así como también de acuerdo con la evaluación clínica e histológica.
El American Joint Committee on Cancer (AJCC) ha designado los estadios mediante clasificación TNM, para definir el melanoma. [3]
| TX | No se puede evaluar el tumor primario (por ejemplo, melanoma que ha sido sometido a legrado o melanoma con marcada regresión). | |
| T0 | No hay prueba de un tumor primario. | |
| Tis | Melanoma in situ. | |
| T1 | Melanomas ≤1,0 mm de grosor. | |
| T2 | Melanomas 1,01–2,0 mm. | |
| T3 | Melanomas 2,01–4,0 mm. | |
| T4 | Melanomas >4,0 mm. | |
| Nota: las subcategorías a y b de T se asignan sobre la base de ulceración y número de mitosis por mm2 como se muestra a continuación: | ||
| Clasificación T | Grosor (mm) | Estado de ulceración/Mitosis |
| T1 | ≤1,0 | a: sin ulceración y mitosis <1/mm2. |
| b: con ulceración o mitosis ≥1/mm2. | ||
| T2 | 1,01–2,0 | a: sin ulceración. |
| b: con ulceración. | ||
| T3 | 2,01–4,0 | a: sin ulceración. |
| b: con ulceración. | ||
| T4 | >4,0 | a: sin ulceración. |
| b: con ulceración. | ||
| aReproducido con permiso del AJCC: Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44. | ||
|---|---|---|
| NX | Pacientes en los que no se pueden evaluar los ganglios regionales (por ejemplo, extirpados anteriormente por alguna otra razón). | |
| N0 | No se ha detectado metástasis regional alguna. | |
| N1–3 | Metástasis regional sobre la base del número de ganglios metastásicos y la presencia o ausencia de metástasis intralinfáticas (metástasis en tránsito o satélites). | |
| Nota: subcategorías N1–3 y a–c asignadas como se muestra a continuación: | ||
| Clasificación N | No. de ganglios metastásicos | Masa metastásica ganglionar |
| N1 | 1 | a: micrometástasis.b |
| b: macrometástasis.c | ||
| N2 | 2–3 | a: micrometástasis.b |
| b: macrometástasis.c | ||
| c: metástasis en tránsito/satélites(s) sin ganglios metastásicos. | ||
| N3 | ≥4 nódulos metastásicos o nódulos apelmazados o metástasis en tránsito/satélite(s) con ganglio(s) metastásico(s). | |
| No = número. | ||
| aReproducido con permiso del AJCC: Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44. | ||
|---|---|---|
| bLas micrometástasis se diagnostican después de una biopsia de ganglio linfático centinela y de haberse completado la linfadenectomía (si es que se llevó a cabo). | ||
| cLas macrometástasis se definen como metástasis ganglionares, clínicamente detectables y que han sido confirmadas mediante linfadenectomía terapéutica o cuando la metástasis ganglionar exhibe una extensión extracapsular macrocítica. | ||
| M0 | No hay prueba de metástasis a distancia. | |
| M1a | Metástasis cutáneas, subcutáneas, o a ganglios linfáticos distantes. | |
| M1b | Metástasis a los pulmones. | |
| M1c | Metástasis a todos los sitios viscerales o metástasis a distancia a cualquier sitio combinada con un nivel sérico elevado de LDH. | |
| Nota: La LDH sérica se incorpora a la categoría M como se muestra : | ||
| Clasificación M | Localización | LDH sérica |
| M1a | Metástasis cutánea a distancia, subcutánea o metástasis ganglionar. | Normal. |
| M1b | Metástasis pulmonares. | Normal. |
| M1c | Todas las demás metástasis a distancia. | Normal. |
| Cualquier metástasis a distancia. | Elevado. | |
| LDH= lactato deshidrogenasa | ||
|---|---|---|
| aReproducido con permiso del AJCC: Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44. | ||
| Estadio | T | N | M | Estadio | T | N | M |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Estadificación clínicab | Estadificación patológicac | ||||||
| 0 | Tis | N0 | M0 | 0 | Tis | N0 | M0 |
| IA | T1a | N0 | M0 | IA | T1a | N0 | M0 |
| IB | T1b | N0 | M0 | IB | T1b | N0 | M0 |
| T2a | N0 | M0 | T2a | N0 | M0 | ||
| IIA | T2b | N0 | M0 | IIA | T2b | N0 | M0 |
| T3a | N0 | M0 | T3a | N0 | M0 | ||
| IIB | T3b | N0 | M0 | IIB | T3b | N0 | M0 |
| T4a | N0 | M0 | T4a | N0 | M0 | ||
| IIC | T4b | N0 | M0 | IIC | T4b | N0 | M0 |
| III | Cualquier T | ≥N1 | M0 | IIIA | T1–4a | N1a | M0 |
| T1–4a | N2a | M0 | |||||
| IIIB | T1–4b | N1a | M0 | ||||
| T1–4b | N2a | M0 | |||||
| T1–4a | N1b | M0 | |||||
| T1–4a | N2b | M0 | |||||
| T1–4a | N2c | M0 | |||||
| IIIC | T1–4b | N1b | M0 | ||||
| T1–4b | N2b | M0 | |||||
| T1–4b | N2c | M0 | |||||
| Cualquier T | N3 | M0 | |||||
| IV | Cualquier T | Cualquier N | M1 | IV | Cualquier T | Cualquier N | M1 |
| aReproducido con permiso del AJCC: Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44. | |||||||
| bLa estadificación clínica incluye la microestadificación del melanoma primario y evaluación clínica o radiológica de las metástasis. Según lo convenido, se debe utilizar luego de una escisión completa del melanoma primario con evaluación clínica de las metástasis regionales y a distancia. | |||||||
| cLa estadificación patológica incluye la microestadificación del melanoma primario e información patológica sobre los ganglios linfáticos regionales luego de una linfadenectomía parcial o total. Se exceptúan los pacientes en estadio patológico 0 o estadio IA; estos no requieren evaluación patológica de sus ganglios linfáticos. | |||||||
Los melanomas que no se han diseminado más allá del sitio en el cual se originaron son altamente curables. La mayoría de éstos consisten en lesiones delgadas que no han infiltrado más allá de la dermis papilar (nivel de Clark I–II; grosor de Breslow ≤1 mm). El tratamiento para el melanoma localizado consiste en escisión quirúrgica con márgenes proporcionales al microestadio de la lesión primaria; en la mayoría de lesiones de 2 mm o menos de grosor esto significa 1 cm de márgenes radiales de rescisión. [1] [2]
Los melanomas con un grosor de Breslow de 2 mm o más, son todavía curables en una proporción significativa de los pacientes, pero el riesgo de presentar metástasis sistémicas o de ganglios linfáticos aumenta conforme aumenta el grosor de la lesión primaria. El tratamiento local para estos melanomas consiste en escisión quirúrgica con márgenes basados en el grosor de Breslow y su ubicación anatómica. En la mayoría de los melanomas de más de 2 mm a 4 mm de grosor, esto significa 2 cm a 3 cm de márgenes de escisión radial. Estos pacientes también deberían tomarse en cuenta para realizarles una biopsia de ganglio centinela seguida de una resección completa ganglionar, si los ganglios centinela son microscópica o macroscópicamente positivos. La biopsia del ganglio centinela se debe llevar a cabo antes de practicar una escisión amplia del melanoma primario para asegurar una cartografía linfática precisa. Los pacientes con melanoma con un grosor de Breslow de más de 4 mm deberán tomarse en cuenta para participar en una terapia adyuvante con interferón a dosis altas.
Algunos melanomas que se han diseminado a los ganglios linfáticos regionales pueden ser curables por medio de una escisión local amplia del tumor primario y remoción de los ganglios linfáticos regionales afectados. [3] [4] [5] [6] En un ensayo aleatorio, controlado (EST-1684), el interferón adyuvante de dosis altas ha mostrado aumentar la supervivencia sin recaída (SSR) y la supervivencia general (SG) cuando se le comparó con la observación sola. [7] Un ensayo aleatorio posterior (EST-1690) llevado a cabo por el mismo grupo de investigadores, en el que utilizaron el mismo régimen de interferón de dosis altas , confirmó la parte correspondiente a una SSR pero no la ventaja en cuanto a la SG. [8] Un tercer ensayo aleatorio (SWOG-8593) de nuevo mostró ventajas en ambas , , en la supervivencia sin enfermedad (SSE) y SG con las dosis altas de interferón cuando se lo comparó con una vacuna gangliósida. [9] Los médicos deben estar conscientes que los regímenes con dosis altas de interferón conllevan efectos secundarios substanciales, y por tanto los pacientes deben ser vigilados de cerca. La terapia adyuvante con dosis más bajas de interferón no han mostrado de forma constante, que tienen un efecto ya sea en la SG o en la SSR. [10] La quimioterapia adyuvante no mejora la supervivencia. Un ensayo clínico aleatorizado en fase III realizado en varios centros (SWOG-8593) con pacientes de melanoma primario de alto riesgo en un miembro, no reportó ningún beneficio ante la perfusión aislada del miembro tratado con melfalán con relación a la SSE o SG, cuando se compara con la cirugía sola. [11]
El melanoma que se ha diseminado a sitios distantes pocas veces se puede curar con terapia estándar, a pesar de que al tratarse con dosis altas de interleucina-2 (IL-2) se ha informado que produce una tasa de respuesta durable en un número pequeño de pacientes. [12] [13] En pacientes con metástasis sistémica confinada a un sitio anatómico, la supervivencia a largo plazo ocasionalmente se logra realizando una resección completa de toda la enfermedad metastásica. [14] [15] [16] [17] Todos los pacientes con metástasis a distancia son idóneos para participar en un ensayo clínico en el que se exploran nuevas formas de tratamiento, incluyendo quimioterapia de combinación, modificadores de la respuesta biológica (como los anticuerpos monoclonales específicos, interferones, IL-2 o el factor-α de necrosis tumoral), inmunoterapia con vacuna o bioquimioterapia (quimioinmunoterapia).
Se ha informado que el melanoma maligno es el tumor que con más frecuencia tiende a hacer regresión espontánea, pero la incidencia de regresiones espontáneas completas es de menos de 1%. [18]
Los pacientes en todos los estados del melanoma se consideran idóneos para ensayos clínicos en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
El melanoma en estadio 0 se define mediante el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer: [1]
Los pacientes en estadio 0 podrán ser tratados mediante escisión, con márgenes mínimos pero microscópicamente sin enfermedad.
Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage 0 melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)
El melanoma en estadio I se define mediante el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer: [1]
Las opciones de tratamiento estándar para pacientes con melanoma en estadio I incluyen las siguientes:
No se ha mostrado ningún beneficio con la disección electiva de los ganglios linfáticos regionales en los melanomas en estadio I. Sin embargo, la cartografía linfática y biopsia del ganglio linfático centinela (GLC) en pacientes que presentan tumores de grosor intermedio o ulcerados, podrían permitir la identificación de aquellos individuos con enfermedad ganglionar oculta que podrían beneficiarse de una linfadenectomía regional y terapia adyuvante. [7] [8] [9] [10]
El International Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-1 [JWCI-MORD-MSLT-1193]) incluyó a 1.269 pacientes con melanomas primarios de grosor intermedio (el cual se define como 1,2 mm–3,5 mm en este estudio). [11] No hubo una ventaja específica en cuanto a la supervivencia sin melanoma (el fin primario) en aquellos pacientes asignados de manera aleatorizada a escisión con márgenes amplios más biopsia del GLC, seguido de forma inmediata, de una linfadenectomía completa en busca de positividad ganglionar comparada con pacientes asignados de manera aleatoria a la observación ganglionar y linfadenectomía posterior en el caso de una recidiva ganglionar subsiguiente, con una mediana de 59,8 meses. [11][Grado de comprobación: 1iiB]
Este ensayo no fue diseñado para detectar la diferencia en el impacto de la linfadenectomía en pacientes con implicación microscópica de ganglios linfáticos. [11]
Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio I incluyen las siguientes:
Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage I melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)
El melanoma en estadio II se define mediante el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer: [1]
Las opciones de tratamiento estándar para pacientes con melanoma en estadio II incluyen las siguientes:
El Intergroup Melanoma Surgical Trial comparó márgenes de 2 cm contra 4 cm en pacientes con melanomas de 1 mm a 4 mm de grosor. Con una mediana de seguimiento de más de 10 años, no se observó una diferencia significativa entre los dos grupos en términos de recidiva local o supervivencia. La reducción de los márgenes de 4 a 2 cm se relacionó con una disminución significativa en la necesidad de injertos de piel (de 46 a 11%, P < 0,001) y una reducción en los días de hospitalización. [2] Dependiendo de la ubicación del melanoma, ahora la mayoría de los pacientes pueden someterse a esta operación de forma ambulatoria.
Un estudio aleatorizado llevado a cabo en el Reino Unido, agrupó a los pacientes con melanoma de más de 2 mm de grosor para someterse a escisión ya sea con márgenes de 1 cm o 3 cm. [3] Los pacientes tratados con márgenes de 1cm de escisión tienen tasas más altas de recidiva locorregional (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,26; intervalo de confianza [IC] 95%, 1,00–1,59; P = 0,05) pero no se observó diferencia alguna en cuanto a la supervivencia (CRI = 1,24; IC 95%, 0,96–1,61; P = 0,1).
Esto indica que los márgenes de 1 cm podrían no ser adecuados para los pacientes con melanomas de más de 2 mm de grosor. Existen pocos datos que sirvan de guía en el tratamiento de pacientes con melanomas de más de 4 mm de grosor, sin embargo, la mayoría de las pautas recomiendan márgenes de 3 cm siempre que sea anatómicamente posible. A pesar de que las disecciones de los ganglios linfáticos (DGL) regionales de forma profiláctica, se han utilizado en pacientes con melanoma en estadio II, cuatro ensayos aleatorizados no han mostrado un beneficio determinado de este procedimiento en términos de supervivencia. [4] [5] [6] [7]
La biopsia del ganglio linfático centinela (GLC) y la cartografía linfática se han utilizado para evaluar la presencia de metástasis oculta de los ganglios regionales de pacientes con enfermedad en estadio II, potencialmente identificando aquellos individuos que podrían obviar la morbilidad de la DGL y los individuos que podrían beneficiarse de la terapia adyuvante. [8] [9] [10] [11] [12] La precisión diagnóstica de la biopsia del GLC ha sido demostrada en varios estudios con una tasa de falso negativo de 0 a 2%. [8] [13] [14] [15] [16] [17] Mediante la utilización de un colorante vital azul y una sustancia radiofarmacéutica el cual se inyecta en el lugar del tumor primario, se puede detectar el primer ganglio linfático en la cuna linfática que drena la lesión, extirparse, y examinarse microscópicamente. Si se detecta un melanoma metastásico se puede llevar a cabo una linfadenectomía regional completa a manera de segundo procedimiento. Para asegurar la identificación precisa del GLC, se debe llevar a cabo una cartografía linfática y extirpación del GLC antes de la escisión amplia del melanoma primario.
A la fecha, no se ha publicado ningún dato proveniente de ensayo alguno sobre la importancia clínica del melanoma micrometastásico en los ganglios linfáticos regionales, pero algunas pruebas indican que en los pacientes con tumor de grosor intermedio de metástasis oculta, la supervivencia es mejor entre los pacientes que se someten a una linfadenectomía regional inmediata, que entre aquellos que demoran en someterse a una linfadenectomía hasta la aparición de una metástasis ganglionar. [7] Debido a que estos hallazgos surgieron de un subconjunto de análisis de datos post-hoc en un ensayo aleatorio, debe aceptarse con cierta cautela.
El International Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-1 [JWCI-MORD-MSLT-1193]) incluyó a 1.269 pacientes con melanomas primarios de grosor intermedio (el cual se define como 1,2 mm–3,5 mm en este estudio). [18] No hubo ventaja específica en cuanto a la supervivencia sin melanoma (el fin primario) en aquellos pacientes asignados de manera aleatoria a escisión con márgenes amplios más biopsia del GLC, seguido de forma inmediata, de una linfadenectomía completa en busca de positividad ganglionar en comparación con pacientes asignados de manera aleatoria a la observación ganglionar y linfadenectomía posterior para una recidiva subsiguiente en una mediana de 59,8 meses. [18][Grado de comprobación: 1iiB]
Este ensayo no fue diseñado para encontrar la diferencia en el efecto de la linfadenectomía en pacientes con afectación microscópica de ganglios linfáticos. [18]
Opciones de tratamiento adyuvante para pacientes con melanoma en estadio II incluyen las siguientes:
Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio II incluyen las siguientes:
Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage II melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)
El melanoma en estadio III se define mediante el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer: [1]
Las opciones de tratamiento estándar para pacientes con melanoma en estadio III incluyen los siguientes:
Debido a la tasa alta de fracasos terapéuticos en este grupo, después de controlar el tumor primario con tratamiento estándar, se indica la participación en ensayos clínicos que exploran la terapia adyuvante.
Las opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad en estadio III resecada incluyen las siguientes:
La mediana de SG en pacientes que recibieron el régimen de altas dosis de interferón-α-2b fue de 3,8 años en comparación con 2,8 años del grupo de observación. [9][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, un análisis de subconjunto de pacientes en estadio II no pudo mostrar beneficio alguno en las dosis altas de interferón en términos de SG o SSR. Debido a que el número de pacientes en estadio II fue pequeño en este análisis de subconjunto, es difícil llegar a conclusiones significativas en este estudio con respecto a este grupo específico.
Los médicos deben estar conscientes que los regímenes de dosis altas tienen efectos tóxicos substanciales.
Las opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad irresecable incluyen las siguientes:
Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica en pacientes con melanoma en estadio III incluyen las siguientes:
Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage III melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grado de comprobación científica.)
El melanoma en estadio IV se define mediante el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer: [1]
Las opciones de tratamiento estándar para pacientes con melanoma en estadio IV y recidivante incluyen las siguientes:
El melanoma metastásico a sitios distantes con presencia de ganglios linfáticos, puede ser paliado por medio de una linfadenectomía regional. Las metástasis aisladas en el pulmón, tracto gastrointestinal, región ósea u ocasionalmente en el cerebro, pueden ser paliadas mediante resección con una supervivencia a largo plazo ocasional. [2] [3] [4]
A pesar de que el melanoma es relativamente un tumor resistente a la radiación, la radioterapia paliativa puede aliviar los síntomas. Estudios retrospectivos han mostrado que los pacientes con metástasis múltiple al cerebro, metástasis a los huesos y compresión del cordón espinal, podrían lograr una mejoría de los síntomas y reducción del tumor con la radioterapia. [5] [6] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor.) Aún no resulta claro cuál es el programa de dosis fraccionada más eficaz para aliviar el melanoma metastásico al hueso o columna vertebral, pero aún se usa un programa de dosis fraccionadas altas para vencer la resistencia tumoral. Un ensayo clínico en fase I y II (MCC-11543) evaluó la radioterapia adyuvante más el interferón en los pacientes con melanoma recidivante, y los resultados están pendientes.
El melanoma ha sido resistente a la mayoría de los tratamientos sistémicos. Los dos tratamientos aprobados, dacarbazina (DTIC) y la interleukina-2 (IL-2), en estudios aleatorizados, no mostraron tener un efecto en la supervivencia general (SG). En las últimas dos décadas se intentó crear unos regímenes nuevos (por ejemplo, quimioterapia multifármaco); [7] [8] combinaciones de quimioterapia y tamoxifeno; [9] [10] [11] combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia o bioquimioterapia; [7] [12] [13] [14] [15] [16] [17] vacunas; oligonucleótido antisentido bcl-2 oblimersen; inhibidor de las especies oxido reactivas, elesclomol; y otros) tampoco tienen efecto sobre la SG. [18]
Sin embargo, la formulación de fármacos para el melanoma está evolucionando. Se han alcanzado avances significativos para catalogar las anomalías genéticas que permiten la formación y diseminación del melanoma y en el entendimiento de puntos de control inmunológicos. El descubrimiento de mutaciones activadoras en BRAF en 2002 [19] fue seguido por el descubrimiento de otras mutaciones, las cuales permiten que el melanoma se clasifique en un grupo de enfermedades y ha creado la oportunidad para fomentar nuevos tratamientos dirigidos a las moléculas activantes y a sus vías de acción. La vía con más frecuente mutación, la vía de la cinasa proteica activada por mitógenos (MAP), comprende los genes BRAF, NRAS y KIT. La mutación aislada más frecuente es la del gen BRAF, con un 60 a 70% de melanomas malignos que aloja una trasversión de un solo nucleótido. En subconjuntos más pequeños de melanomas, las mutaciones activadoras pueden ocurrir en NRAS (15–20%), c-kit (28–39% de los melanomas originados en la piel con daño solar crónico, o en melanomas acrales o de las mucosas), CDK4 (<5%), mientras que GNAQ aparece por lo general mutado en los melanomas uveales. Los fármacos elaborados para atacar estas mutaciones están actualmente en ensayos clínicos.
Los avances en la inmunoterapia incluyen el desarrollo de nuevos anticuerpos monoclonales como el anti-CTLA-4 y el anti-PD-1, los cuales pueden evitar la regulación negativa de las células T y modificaciones en la transferencia celular adoptiva (ACT). Los datos pilotos de los regímenes de ACT han arrojado resultados promisorios cuando estudios en una sola institución incorporaron la reducción linfoide, pero se requiere de ensayos confirmatorios.
Finalmente, los fármacos inhibidores de la angiogénesis junto a los tratamientos relevantes para el melanoma están en proceso activo. Debido a la rápida elaboración de tratamientos modernos, todos los pacientes recién diagnosticados se deben considerar candidatos idóneos para participar en ensayos clínicos.
La tasa de respuesta objetiva a la DTIC y las nitrosoureas, carmustina (BCNU) y lomustina, es de aproximadamente un 10 a 20%. [7] [8] [9] [20] Un ensayo aleatorizado de DTIC comparado con temozolomida notificó una SG de 6,4 meses comparada con 7,7 meses, respectivamente (coeficiente de riesgo inmediato [CRI] = 1,18; intervalo de confianza [IC] 95% 0,92–1,52). Estos resultados muestran similaridad con DTIC; sin embargo, no se demostró una ventaja en la supervivencia ya sea para DTIC o temozolomida, y por lo tanto, la temozolomida no fue aprobada por la Administración de fármacos y alimentos de los Estados Unidos. [21][Grado de comprobación: 1iiA] Otros fármacos con actividad modesta como fármacos únicos, son los alcaloides vinca, compuestos de platino y taxanos. [7] [8] [22]
IL-2. La respuesta a los regímenes IL-2 es similar en un margen de entre 10 y 20%. [11] [23] [24] Aproximadamente en 5% de los pacientes se puede lograr una remisión completa y ser supervivientes a largo plazo; sin embargo, no se han llevado a cabo ensayos en fase III confirmatorios. Los intentos de mejorías con este tratamiento incluyeron la adición de linfocitos citocidas activados por linfocina, (por ejemplo, linfocitos autógenos activados por IL-2 ex vivo) y linfocitos de infiltración tumoral (LIT), (por ejemplo, linfocitos derivados de aislados de tumores cultivados en la presencia de IL-2), Un informe muestra que ACT con depleción linfoide (usando ciclofosfamida más fludarabina con radiación corporal total o sin esta) seguida por transferencia de LIT autógeno e IL-2 de dosis altas obtuvo respuestas mejoradas a largo plazo en un estudio de una sola institución. [25][Grado de comprobación: 3iiiDiv] No hay ensayos de fase III confirmatorios.
Ipilimumab. Un total de 676 pacientes previamente tratados, con enfermedad irresecable en estadio III o IV, positivos a HLA-A*0201, se incluyeron en un ensayo doble ciego, aleatorizado, multinacional, divididos en 3 grupos que comparó el ipilimumab con una vacuna peptídica glicoproteica 100 (gp100) o sin esta, con la vacuna gp100 más placebo. [26] Los pacientes fueron clasificados en base a las metástasis iniciales y si tuvo o no terapia previa con IL-2. De los pacientes, 82 tenían metástasis cerebrales al comienzo. La mediana de SG fue 10 meses y 10,1 meses entre los pacientes que recibieron ipilimumab solo o con la vacuna gp100, respectivamente, comparado con 6,4 meses para pacientes que recibieron la vacuna sola (CRI = 0,68; P <0,001; CRI = 0,66; P <0,003). Un análisis a un año, mostró que entre los pacientes sometidos a ipilimumab, 44 y 45% de estos estaban vivos comparados con 25% de los pacientes que recibieron solo la vacuna. Los episodios adversos grado 3 y 4 relacionados inmunológicamente se presentaron en 10 a 15% de los pacientes tratados con ipilimumab. Estos episodios adversos mediados de forma inmune, incluyeron con mayor frecuencia, diarrea o colitis, y episodios mediados de forma endocrina (es decir, inflamación de la pituitaria) y requirieron la suspensión del tratamiento y el inicio de fármacos antiinflamatorios tales como corticosteroides o en 4 casos, infliximab (es decir, un anticuerpo anti-factor tumoral de necrosis α. Hubo catorce defunciones relacionadas con los fármacos del estudio (2,1%) y 7 se asociaron con episodios adversos mediados de forma inmunológica. [26][Grado de comprobación: 1iA]
Un metaanálisis publicado con 18 ensayos aleatorizados (15 de ellos con información acerca de la supervivencia) compararon la quimioterapia con la bioquimioterapia (es decir, la misma quimioterapia con interferón o con IL-2) y no mostró efectos sobre la SG. [27][Grado de comprobación:1iiA]
Sorafenib. El inhibidor de la multicinasa sorafenib (Nexavar), tiene actividad contra la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular y contra la vía Raf/MEK/ERK a nivel de la cinasa Raf. Sin embargo, dos ensayos aleatorizados, grandes, multicéntricos, controlados con placebo, de carboplatino y taxol con sorafenib o sin este, no mostró mejoría en comparación con la quimioterapia sola como tratamiento de primera línea o de segunda línea. [28] [29]
Inhibidores BRAF. Treinta y dos pacientes con melanoma metastásico caracterizado por una mutación en el BRAF V600E se asignaron al componente de la fase II de la fase I y al ensayo II y recibieron PLX4032, un inhibidor disponible a nivel oral del BRAF mutado, a la dosis recomendada para la fase II de 960 mg dos veces por día. El número de tratamientos previos estuvo en un rango de 0 a más de 3 regímenes. Veinticuatro pacientes tuvieron una respuesta parcial y dos tuvieron una respuesta completa (es decir, un 81% de tasa de respuesta), con respuestas que duraron de 2 a 18 meses y con 4 respuestas en progreso. Los efectos adversos más comunes incluyeron los siguientes: [30]
No hubo episodios adversos de grado 4. [30][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Un ensayo en fase III aleatorizado de DTIC comparado con PLX4032 (NCT01006980) está en curso con pacientes con melanoma irresecable en estadio III y IV pero quienes no han recibido tratamiento previo para su enfermedad avanzada. El punto final más importante es la SG, y el reclutamiento se espera sea finalizado pronto.
Un número de ensayos en fase II sobre inhibidores de las señales de transducción que tiene potencial para el tratamiento del melanoma están en curso, incluyendo ensayos con un fármaco único o ensayos combinados de MEK, AKT e inhibidores de la cinasa P13. (La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.)
Inhibidores del Kit. Un número de ensayos en fase II y fase II están disponibles para los pacientes de melanoma irresecable en estadio III o IV que alojen una mutación c-kit. (La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.)
Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio IV y melanoma recidivante incluyen las siguientes:
Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IV melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes incorporados a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Se añadió texto para indicar que el interferón pegilado α 2b, aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos en 2011 para el tratamiento adyuvante del melanoma con compromiso ganglional microscópico o macroscópico dentro de los 84 días de un resecado quirúrgico completo, que incluye una linfadenectomía completa. Su aprobación se fundamentó en el EORTC-18991 y la supervivencia sin recaída mejoró para los pacientes que recibieron interferón. Se añadió que un tercio de los pacientes que recibieron interferón pegilado descontinuaron el tratamiento debido a su efecto tóxico.
Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del melanoma. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.
El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario. Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:
Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.
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Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.
PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.
El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:
National Cancer Institute: PDQ® Melanoma. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/melanoma/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
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