Información general

El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) provee los sumarios del PDQ sobre el tratamiento del cáncer infantil como un servicio público para aumentar el grado de accesibilidad a la información con base científica sobre el cáncer a los profesionales de la salud, los pacientes y el público general.

Afortunadamente, el cáncer es poco frecuente en los niños y adolescentes, aunque la incidencia general de cáncer infantil ha aumentado lentamente desde 1975. [1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque de equipo multidisciplinario incorpora la pericia del médico de cabecera, los subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos, oncólogos o hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse que los pacientes reciban los tratamientos, cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que les permita lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre cuidados médicos de apoyo.)

La American Academy of Pediatrics delineó las directrices para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil. [2] En estos centros de oncología infantil, se llevan a cabo ensayos clínicos para la mayoría de los cánceres que se presentan en niños y adolescentes, y la misma oportunidad se les ofrece a la mayoría de los familiares de dichos pacientes. Estos ensayos clínicos para niños y adolescentes están diseñados generalmente para comparar lo que se considera un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento que se considera estándar. La mayor parte de los avances obtenidos en la identificación de tratamientos curativos para el cáncer infantil se lograron mediante ensayos clínicos. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras sorprendentes en cuanto a la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. [1] Entre 1975 y 2002, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50%. En cuanto a la leucemia mieloide aguda, la tasa de supervivencia a 5 años aumentó durante el mismo período de menos de 20 a 58% en niños menores de 15 años y de menos de 20% a aproximadamente 40% en adolescentes de 15 a 19 años de edad. [1] Los niños y adolescentes con cáncer que sobreviven necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después del mismo. (Para mayor información específica acerca de la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.)

Leucemias mieloides en niños

Las leucemias mieloides en la niñez representan un espectro de neoplasias malignas hematopoyéticas. Más de 90% de las leucemias mieloides son agudas y las restantes incluyen los trastornos mieloproliferativos crónicos o subagudos como la leucemia mielógena crónica (LMC) y la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ). Los síndromes mielodisplásicos representan menos de 5% de los cánceres mieloides malignos en la niñez.

La leucemia mieloide aguda (LMA) se define como un trastorno clonal ocasionado por una transformación maligna de una célula madre autorrenovable, derivada de la médula ósea o progenitor, la cual demuestra una disminución en la tasa de autodestrucción al igual que una diferenciación aberrante. Estos acontecimientos conllevan un aumento en la acumulación en la médula ósea y otros órganos debido a estas células mieloides malignas. Para llamarse aguda, la médula ósea generalmente debe de incluir más de 20% blastocitos leucémicos, con algunas excepciones según se observó en las siguientes secciones.

La LMC representa el trastorno mieloproliferativo crónico más común en la niñez aunque representa solamente 5% de la leucemia mieloide en la niñez. A pesar de que la LMC se diagnostica en niños muy pequeños, la mayoría de los pacientes tienen 6 años de edad o más. La LMC se considera una panmielopatía clonal la cual incluye todos los linajes de las células hematopoyéticas. Aunque el recuento de glóbulos blancos (GB) puede resultar extremadamente elevado, la médula ósea no muestra un número alto de blastocitos leucémicos durante la fase crónica de esta enfermedad. La LMC está casi siempre caracterizada por la presencia del cromosoma Filadelfia, un desplazamiento entre los cromosomas 9 y 22 (es decir, t[9;22]). Otros síndromes mieloproliferativos crónicos como la policitemia vera y la trombocitosis esencial son extremadamente poco comunes en los niños.

La LMMJ representa el síndrome mieloproliferativo más común observado en niños menores. La LMMJ se presenta en una mediana de edad de 1,8 años, y característicamente presenta hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, fiebre y erupción cutánea junto a un recuento elevado de GB y un número elevado de monocitos en el torrente sanguíneo. [3] Además, a menudo los pacientes tienen una concentración de hemoglobina F elevada, hipersensibilidad de las células leucémicas al factor estimulador de colonias de granulocitos y monosomía 7. [3]

El trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT) (también conocido como leucemia transitoria) que se observa en lactantes con el síndrome de Down representa una expansión clonal de mieloblastos que pueden resultar difícil de distinguir de la LMA. Lo más importante a notar es que el TMT remite de manera espontánea en la mayoría de los casos dentro de los tres primeros meses de vida. Los blastocitos del TMT son generalmente megacarioblásticos y tienen mutaciones distintivas que comprenden el gen GATA1. [4] [5] El TMT se puede presentar en lactantes fenotípicamente normales con mosaicismo genético en la médula ósea para la trisomía 21. Mientras que el TMT generalmente no se caracteriza por anomalías citogenéticas a parte de la trisomía 21, la presencia de hallazgos citogenéticos adicionales puede predecir un aumento en el riesgo de contraer LMA más tarde. [6] Aproximadamente 20% de los lactantes con el síndrome de Down y el TMT, eventualmente contraen LMA, con la mayoría de casos diagnosticados dentro de los tres primeros años de vida. [5] [6] Entre 10 y 20% de los niños afectados se presenta muerte temprana debido a complicaciones relacionadas con un TMT. [6] [7] Los lactantes con organomegalia progresiva, efusiones viscerales y pruebas de laboratorio que muestran disfunción hepática progresiva tienen particularmente riesgo alto de mortalidad temprana. [6]

Los síndromes mielodisplásicos en niños representan a un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por hematopoyesis ineficaz, deterioro en la maduración de los progenitores mieloides con características morfológicas displásicas y citopenias. A pesar que la mayoría de los pacientes tienen médulas óseas normocelulares o hipercelulares sin un número elevado de blastocitos leucémicos, algunos pacientes pueden presentar una médula ósea muy hipocelular, haciendo que la distinción con la anemia aplástica sea difícil.

Hay factores genéticos de riesgo relacionados con la aparición de la LMA. Una tasa de concordancia alta de LMA en los gemelos idénticos se cree que se debe en gran medida al hecho de compartir la circulación y la incapacidad de un gemelo de rechazar las células leucémicas del otro gemelo durante el desarrollo fetal. [8] [9] [10] Hay un riesgo de 2 a 4 veces más alto de que ambos gemelos fraternos padezcan leucemia, hasta los 6 años de edad. Después de esa edad, el riesgo no es significativamente mayor que el de la población en general. [11] [12] La presentación de la LMA también se relacionó con una variedad de síndromes predisponentes que resultan de los desajustes o inestabilidades de los cromosomas, defectos en la reparación del ADN, alteraciones en el receptor de la citocina o la activación de las señales de las vías de transducción, así como una alteración de la síntesis de proteínas. (Ver la siguiente lista de síndromes genéticos heredados o adquiridos relacionados con las neoplasias mieloides malignas.)

Lista de síndromes genéticos heredados o adquiridos relacionados con las neoplasias mieloides malignas
• Síndromes heredados
  • Desajustes cromosómicos:
    • Síndrome de Down.
    • Síndrome de monosomía familiar 7.
  • Síndromes de inestabilidad cromosómica:
    • Anemia de Fanconi.
    • Disqueratosis congénita.
    • Síndrome de Bloom.
  • Síndrome de crecimiento y defectos de las vías de señalización de la supervivencia celular:
    • Neurofibromatosis tipo 1 (particularmente la presencia de LMMJ).
    • Síndrome de Noonan (particularmente la presencia de LMMJ).
    • Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann).
    • Anemia de Diamond-Blackfan.
    • Trastorno plaquetario familiar con propensión a contraer LMA.
    • Trombocitopenia amegacariocítica congénita.
• Síndromes adquiridos
  • Anemia plástica grave.
  • Hemoglobinuria nocturna paroxística.
  • Trombocitopenia amegacariocítica.
  • Monosomía adquirida 7.

References:

1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010.
2. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Pediatrics 99 (1): 139-41, 1997.
3. Niemeyer CM, Arico M, Basso G, et al.: Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS) Blood 89 (10): 3534-43, 1997.
4. Hitzler JK, Cheung J, Li Y, et al.: GATA1 mutations in transient leukemia and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Blood 101 (11): 4301-4, 2003.
5. Mundschau G, Gurbuxani S, Gamis AS, et al.: Mutagenesis of GATA1 is an initiating event in Down syndrome leukemogenesis. Blood 101 (11): 4298-300, 2003.
6. Massey GV, Zipursky A, Chang MN, et al.: A prospective study of the natural history of transient leukemia (TL) in neonates with Down syndrome (DS): Children's Oncology Group (COG) study POG-9481. Blood 107 (12): 4606-13, 2006.
7. Homans AC, Verissimo AM, Vlacha V: Transient abnormal myelopoiesis of infancy associated with trisomy 21. Am J Pediatr Hematol Oncol 15 (4): 392-9, 1993.
8. Zuelzer WW, Cox DE: Genetic aspects of leukemia. Semin Hematol 6 (3): 228-49, 1969.
9. Miller RW: Persons with exceptionally high risk of leukemia. Cancer Res 27 (12): 2420-3, 1967.
10. Inskip PD, Harvey EB, Boice JD Jr, et al.: Incidence of childhood cancer in twins. Cancer Causes Control 2 (5): 315-24, 1991.
11. Kurita S, Kamei Y, Ota K: Genetic studies on familial leukemia. Cancer 34 (4): 1098-101, 1974.
12. Greaves M: Pre-natal origins of childhood leukemia. Rev Clin Exp Hematol 7 (3): 233-45, 2003.

Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles

Clasificación French-American-British (FAB) de la leucemia mieloide aguda infantil

El primer sistema de clasificación morfológica e histoquímica de la leucemia mieloide aguda (LMA) más integral, fue elaborado por la FAB. [1] [2] [3] [4] [5] Este sistema clasifica la LMA en los siguiente subtipos principales esencialmente basados en la morfología y detección inmunohistoquímica de los marcadores de linaje:

• M0: leucemia mieloblástica aguda sin diferenciación. [6] [7] la LMA M0, también conocida como LMA mínimamente diferenciada, no expresa mieloperoxidasa (MPO) en grado microscópico ligero, pero puede mostrar gránulos característicos en una microscopía electrónica. La LMA M0 se puede definir mediante la expresión de marcadores determinantes de racimos (CD) como el CD13, CD33 y CD117 (c-KIT) en la ausencia de diferenciación linfoidea. La clasificación de M0 supone que los blastocitos leucémicos no muestran características morfológicas o histoquímicas de LMA o de leucemia linfoblástica aguda (LLA).La LMA M0 parece estar relacionada con un pronóstico inferior en los pacientes que no tienen síndrome de Down. [8]


• M1: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación mínima pero con la expresión de MPO que se detecta mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo.


• M2: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación.


• M3: leucemia promielocítica aguda (LPA) tipo hipergranular.la identificación de este subtipo es fundamental porque el riesgo de complicaciones hemorrágicas mortales antes o durante la inducción es elevado y el tratamiento apropiado es diferente que para otros subtipos de LMA. (Para mayor información sobre opciones de tratamiento bajo evaluación clínica, consultar la sección de este sumario sobre Leucemia promielocítica aguda.)


• M3v: LPA, variante microgranular. Citoplasma de promielocitos muestra una microgranularidad fina, y núcleos a menudo plegados. Las mismas repercusiones clínicas, citogenéticas y terapéuticas como FAB M3.


• M4: leucemia mielomonocítica aguda (LMMA).


• M4Eo: LMMA con eosinofilia (eosinófilos anormales con gránulos basofílicos displásicos).


• M5: leucemia monocítica aguda (LMoA).
  • M5a: LMoA sin diferenciación (monoblástica).
  
  
  • M5b: LMoA con diferenciación.
  
  


• M6: leucemia eritroide aguda (LEA).


• M7: leucemia megacariocítica aguda (LMCA).el diagnóstico del tipo M7 puede ser difícil sin el uso de citometría de flujo porque los blastocitos se confunden morfológicamente con linfoblastos. Habitualmente los blastocitos muestran ampollas citoplásmicas. La aspiración de la médula ósea se dificulta a causa de la mielofibrosis, y es útil realizar una biopsia de médula con tinción de reticulina.

Otros subtipos de LMA sumamente infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda y la leucemia basofílica aguda.

Entre 50 y 60% de los niños con LMA se clasifican según los subtipos M1, M2, M3, M6 o M7; alrededor de 40% tiene subtipos M4 o M5. Cerca de 80% de los niños menores de 2 años con LMA tienen un subtipo M4 o M5. La respuesta a la quimioterapia citotóxica entre los niños con los diferentes subtipos de LMA es relativamente similar. El subtipo M3 del FAB es una excepción dado que entre 70 y 80% de los niños con LMA se logra la remisión y la curación con ácido transretinoico más quimioterapia.

Sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS)

En 2002, la OMS propuso un sistema de clasificación nuevo que incorporó información citogenética diagnóstica que se correlacionaba de forma más confiable con los resultados. En esta clasificación, los pacientes con t(8;21), inv(16), t(15;17) y aquellos con desplazamientos MLL, los cuales de manera colectiva constituían casi la mitad de los casos de LMA infantil, fueron clasificados como "LMA con anomalías citogenéticas recidivantes". Este sistema de clasificación también disminuyó los requisitos en cuanto al porcentaje de blastocitos leucémicos en la médula ósea para el diagnóstico de LMA de 30 a 20%; se hizo una clarificación adicional de que los pacientes con anomalías citogenéticas recidivantes no necesitaban cumplir con los requisitos mínimos de blastocitos para considerar que padecían de LMA. [9] [10] [11] En 2008, la OMS amplió el número de anomalías citogenéticas ligadas a la clasificación LMA, y por primera vez incluyó mutaciones genéticas específicas (mutaciones CEBPA y NPM) en su sistema de clasificación. [12] (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Clasificación de la OMS sobre leucemias mieloides.) Dicho sistema de clasificación con base genética enlaza la clase de LMA con los resultados y provee información biológica y pronóstica. Con el surgimiento de nuevas tecnologías que apuntan a la clasificación genética, epigenética, proteómica e inmunofenotípica, la clasificación LMA posiblemente evolucione y provea pronósticos informativos y pautas biológicas a los médicos e investigadores.

Clasificación de la OMS para la LMA
• LMA con anomalías genéticas recidivantes:
  • LMA con t(8;21)(q22;q22), RUNX1-RUNX1T1 (CBFA/ETO).
  • LMA con inv(16)(p13;q22) o t(16;16)(p13;q22), CBFB-MYH11.
  • Leucemia promielocítica aguda con t(15;17)(q22;q11-12), PML-RARA.
  • LMA con t(9;11)(p22;q23), MLLT3-MLL.
  • LMA con t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214.
  • LMA con inv(3)(q21;q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2), RPN1-EVI1.
  • LMA (megacarioblástico) con t(1;22)(p13;q13), RBM15-MKL1.
  • LMA con NPM1 mutado.
  • LMA con CEBPA mutado.


• LMA con características relacionadas con la mielodisplasia.


• Neoplasma mieloide relacionado con la displasia.


• LMA no especificada de otra manera:
  • LMA con diferenciación mínima.
  • LMA sin maduración.
  • LMA con maduración.
  • Leucemia aguda mielomonocítica.
  • Leucemia monoblástica y monocítica aguda.
  • Leucemia eritroide aguda.
  • Leucemia megacarioblástica aguda.
  • Leucemia basofílica aguda.
  • Panmielosis aguda con mielofibrosis.


• Sarcoma mieloide.


• Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down:
  • Mielopoyesis anormal transitoria.
  • Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down.


• Neoplasma celular dendrítico plasmacitoide blástico.

Evaluación histoquímica

El tratamiento de los niños con LMA varía de forma significativa del tratamiento administrado para la LLA. En consecuencia, es crucial diferenciar la LMA de la LLA. Las tinciones histoquímicas especiales en especímenes de médula ósea de los niños con leucemia aguda pueden ayudar a confirmar el diagnóstico. Las tinciones empleadas más frecuentemente son la mieloperoxidasa, el ácido-Schiff periódico (PAS), el negro de Sudán (Sudan Black B) y esterasa. En casi todos los casos el patrón de tinción con estas técnicas histoquímicas permitirá diferenciar la LMA de la LMMA y de la LLA (ver más adelante). Este enfoque está siendo reemplazado por la inmunofenotipificación mediante el uso de la citometría de flujo.

Cuadro 1. Patrones de tinción histoquímica

Evaluación inmunofenotípica

El uso de anticuerpos monoclonales para determinar los antígenos de la superficie de las células de la LMA, ayuda a reforzar el diagnóstico histológico. En el momento del diagnóstico inicial de la leucemia, se deben emplear varios anticuerpos monoclonales específicos según el linaje que detectan los antígenos en las células de la LMA, junto a una batería de marcadores específicos del linaje de los linfocitos T y B que ayuden a distinguir la LMA de la LLA y las leucemias de linaje bilineal (según se definió anteriormente) o bifenotípicas. La expresión de varias proteínas CD, consideradas como relativamente específicos al linaje para la LMA comprenden CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglicoproteína plaquetaria IIB/IIIA), CD15, CD11B, CD36 y antiglicoforina A. Los antígenos linfocíticos B relacionados al linaje CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24 están presentes en 10 a 20% de los casos de LMA, pero suelen faltar la inmunoglobulina monoclonal de superficie y las cadenas pesadas de inmunoglobulina citoplasmática; de manera parecida, los antígenos linfocíticos T específicos de linaje CD2, CD3, CD5 y CD7 están presentes en 20 a 40% de los casos de LMA. [13] [14] [15] La expresión aberrante de los antígenos linfoides relacionados a las células de LMA es relativamente frecuente pero carece de significado para el pronóstico. [13] [14]

La inmunofenotipificación es útil también para ayudar a distinguir algunos subtipos FAB de la LMA. La determinación de la presencia del HLA-DR contribuye a identificar la LPA. En general, el HLA-DR se expresa en 75 a 80% de las LMA pero rara vez lo hace en la LPA. Además, se observó que los casos de LPA en los que está presente el LPM/RARA expresan CD34/CD15 y revelan un patrón heterogéneo de expresión de CD13. [16] La prueba para la presencia de glicoproteína Ib, glicoproteína IIB/IIIa o expresión del antígeno del Factor VIII es útil para el diagnóstico de la M7 (leucemia megacariocítica). La expresión de glucoforina contribuye al diagnóstico de la M6 (eritroleucemia). [17]

Menos de 5% de los casos de leucemia aguda infantil tienen linaje ambiguo, que expresa características tanto de linaje mieloide como linfoide. [18] [19] [20] Estos casos se diferencian de la LLA con coexpresión mieloide porque el linaje predominante no se puede determinar mediante estudios inmunofenotípicos o histoquímicos. La definición de la leucemia de linaje ambiguo varía entre los estudios, aunque la mayoría de los investigadores ahora usan los criterios establecidos por el European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) o los criterios más estrictos de la OMS. [21] [22] [23] En la clasificación de la OMS, se requiere la presencia de MPO para establecer el linaje mieloide. Este no es el caso en la clasificación EGIL. Las leucemias de fenotipo mixto comprenden a dos grupos de pacientes: 1) leucemias bilineales en las que se encuentran dos poblaciones diferentes de células, habitualmente una linfoide y una mieloide, y 2) leucemias bifenotípicas en las que los blastocitos individuales exhiben características tanto de linaje linfoide como mieloide. Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto. [18] Las leucemias bifenotípicas mieloides de células B que carecen de la fusión TEL-AML1 tienen una tasa más baja de remisión completa y tienen una supervivencia sin complicaciones significativamente peor que los pacientes de LLA de células B precursoras. [18] En algunos estudios se indica que los pacientes de leucemia bifenotípica pueden progresar mejor con un régimen de tratamiento linfoide que a uno mieloide, [19] [20] [24] aunque el tratamiento óptimo de los pacientes permanece poco claro.

Evaluación citogenética y anomalías moleculares

En los niños con LMA se deben realizar análisis cromosómicos de la leucemia porque las anomalías cromosómicas son marcadores importantes de diagnóstico y de pronóstico. [25] [26] [27] [28] [29] [30] Se identificaron anomalías cromosómicas clonales en los blastocitos de cerca del 75% de los niños con LMA y son útiles en la definición de los subtipos con características particulares (por ejemplo, t[8;21] con M2, t[15;17] con M3, inv[16] con M4 Eo, anomalías 11q23 con M4 y M5, t[1;22] con M7). Las leucemias con las anomalías cromosómicas t(8;21) e inv(16) se denominan leucemias con factores aglutinantes centrales; el factor aglutinante central (un factor de trascripción que participa en la diferenciación de las células madre hematopoyéticas) es interrumpido por cada una de estas anomalías.

Las sondas moleculares y técnicas citogenéticas más nuevas (por ejemplo, hibridización fluorescente in situ [FISH]) pueden detectar anomalías crípticas que no se observaban mediante los estudios citogenéticos estándar de bandeo. [31] Esto tiene importancia clínica cuando el tratamiento óptimo difiere, como sucede en la LPA. El uso de estas técnicas permite identificar casos de LPA en los cuales se sospecha el diagnóstico pero no se identifica la t(15;17) mediante la evaluación citogenética habitual. La presencia del cromosoma Filadelfia (Ph) en los pacientes con LMA muy probablemente representa una leucemia mielógena crónica (LMC) que se transformó en una LMA en lugar de una LMA de novo. También se están usando métodos moleculares para identificar mutaciones genéticas recidivantes en adultos y en niños con LMA, y como se describe a continuación, algunas de estas mutaciones recidivantes parecen tener importancia pronóstica.

Las anomalías citogenéticas y moleculares recidivantes comprenden:
• t(8;21): en las leucemias con t(8;21), el gen de la LMA1 (RUNX1, CBFA2) en el cromosoma 21 se fusiona con el gen ETO en el cromosoma 8. El desplazamiento de t(8;21) se relaciona con el subtipo M2 según FAB y con los sarcomas granulocíticos. [32] [33] Los adultos con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que los adultos con otros tipos de LMA. [25] [34] Varios informes describen un mejor resultado para los niños con LMA con t(8;21) en comparación con los niños con LMA caracterizados mediante cariotipos normales o complejos. [25] [35] [36] [37]


• inv(16): en las leucemias con inv(16), el gen de la CBFβ en la banda del cromosoma 16q22 se fusiona con el gen MYH11 en la banda del cromosoma 16p13. El desplazamiento de inv(16) se relaciona con el subtipo M4Eo de FAB. [38] Inv(16) confiere un pronóstico favorable tanto para los adultos como para los niños con LMA. [25] [35] [36] [37]


• t(15;17): la LMA con t(15;17) se relaciona invariablemente con LPA, un subtipo diferente de LMA que se trata de manera distinta por su sensibilidad marcada a los efectos diferenciantes del ácido transretinoico. El desplazamiento t(15;17) resulta en la producción de una proteína de fusión que incluye el receptor alfa del ácido retinoico y la LPM. [39] Otros desplazamientos mucho menos comunes del receptor alfa del ácido retinoico pueden producir LPA también (por ejemplo, t[11;17] con el gen PLZF). [40] La identificación de casos con la t(11;17) es importante por su sensibilidad disminuida al ácido transretinoico. [39] [40]


• Reordenamientos del gen MLL: los desplazamientos de las bandas cromosómicas 11q23 con implicación del gen MLL, como la mayoría de los casos de LMA secundarios a epipodofilotoxina, [41] se relacionan con diferenciación monocítica (M4 y M5 de FAB). El desplazamiento más común de MLL, que representa 50% de los casos de LMA en la población pediátrica, es t(9;11)(p22;q23) en el cual el gen MLL se fusiona con el gen AF9. [42] Sin embargo, se identificaron más de 50 parejas de fusión diferentes en el gen MLL en pacientes de LMA. La mediana de edad en los casos de reordenamiento del gen MLL/11q23 en el entorno pediátrico de LMA es aproximadamente 2 años y la mayoría de los subgrupos de desplazamiento cuentan con una mediana de edad al momento de presentación de menos de 5 años. [42] Sin embargo, los casos pediátricos con t(6;11)(q27;q23) and t(11;17)(q23;q21) cuentan con una mayor edad al momento de presentación (12 años y 9 años, respectivamente).

  El resultado en los pacientes con LMA de novo y el reordenamiento del gen MLL por lo general se informa que es similar al de otros pacientes con LMA. [25] [42] [43] Sin embargo, el gen MLL puede participar en desplazamientos con parejas de muchas fusiones diferentes, la pareja de fusión específica puede influir en el pronóstico según lo mostró un estudio internacional retrospectivo grande, que evalúa 756 niños con LMA de reordenamiento MLL u 11q23. [42] Por ejemplo, los casos con t(1;11)(q21;q23), que representan 3% de todos los MLL u 11q23, mostraron un resultado muy favorable con una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de 92%. Mientras varios informes notificaron pronósticos más favorables en casos con t(9;11), en el que el gen MLL está fusionado con el gen AF9, el estudio retrospectivo internacional, no confirmó el pronóstico favorable para el subgrupo t(9;11)(p22;q23). [25] [42] [44] [45] [46] En el estudio AML-BFM 98, se notificó un desenlace similarmente inferior para los pacientes de LMA con t(9;11). [29]

  Varios subgrupos de LMA con reordenamiento 11q23/MLL se relacionan con resultados precarios. Por ejemplo, casos con el desplazamiento t(10;11) constituyen un grupo de riesgo especialmente alto a la recidiva en la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC). [25] [47] Algunos casos con el desplazamiento t(10;11) presentan fusión del gen MLL con el gen AF10/ MLLT10en el 10p 12, mientras que otros tienen fusión del MLL con ABI1 en el 10p11.2. [48] [49] El estudio retrospectivo internacional encontró que estos casos, que se presentan en una mediana de edad de aproximadamente un año, cuentan con 5 años de SSC en el rango de 20 a 30%. [42] Los pacientes con t(6;11)(q27;q23) y con t(4;11)(q21;q23) también muestran un resultado precario, con una SSC a 5 años de 11 y 29% respectivamente. [42]



• t(6;9): t(6;9) conduce a la formación de la proteína de fusión DEK-NUP214 relacionada con la leucemia. [50] Este subgrupo de LMA se relacionó con un pronóstico precario. [50] [51] [52]


• Anomalías con los cromosomas 3, 5 y 7: las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA son las que se relacionan con el cromosoma 7 (monosomía 7), cromosoma 5 (monosomía 5 y del[5q]), y el brazo largo del cromosoma 3 (inv[3][q21;q26] o t[3;3][q21;q26]). [25] [34] Estos subgrupos citogenéticos tienen también pronóstico precario en niños con LMA, si bien las anomalías del brazo extenso de los cromosomas 3 y 5 son sumamente inusuales en pacientes pediátricos. [34] [53] [54] En el pasado, los pacientes con del(7q) también se consideraron estar en alto riesgo de fracaso ante el tratamiento. Sin embargo, informes subsiguientes indican que los resultados tanto en adultos como en niños con del(7q) pero no la monosomía 7, son comparables con las de otro pacientes de LMA. La presencia del del(7q) no descarta la importancia pronóstica de características citogenéticas favorables (por ejemplo, inv[16], t[8;21]). [25] [55] [56]


• t(1;22): el desplazamiento t(1;22) (p13;q13) se limita a la LMCA y se presenta en un tercio de los casos de LMCA en niños. [57] [58] [59] La mayoría de los casos de LMCA con t(1;22) se manifiestan en lactantes y el desplazamiento es inusual en niños con síndrome de Down que padecen de LCMA. [57] [59] En leucemias con t(1;22), el gen OTT (RBM15) en el cromosoma 1 está fusionado con el gen MAL (MLK1) en el cromosoma 22. [60] [61] También notificaron casos con transcripciones de fusión OTT/MAL detectable en la ausencia de t(1;22). [59] En el número bajo notificado de niños, la presencia de la t(1;22) parece relacionarse con un pronóstico precario, si bien se observaron supervivencias prolongadas con tratamientos intensivos. [59] [62]


• Anomalías 12p: se notificó que la presencia de anomalías 12p se relaciona con un pronóstico significativamente peor. [28] [29]


• Mutaciones de FLT3: la presencia de la mutación con duplicación en tándem interna (DTI) de FLT3 parece relacionarse con un pronóstico precario en adultos con LMA, [63] en especial cuando ambos alelos mutan o el coeficiente de alelos mutantes a alelos normales es alta. [64] [65] Las mutaciones DTI de FLT3 conllevan un pronóstico precario en niños con LMA. [66] [67] [68] [69] [70] La frecuencia de las mutaciones DTI de FLT3 en niños es inferior a la observada en adultos, especialmente para los niños menores de 10 años de edad, en quienes de 5 a 10% de los casos presentan la mutación (en comparación con aproximadamente 30% de los adultos). [68] [69] [71] Se notificó que un tamaño mayor del segmento DTI del FLT3 está relacionado con un resultado más precario. [72]


• Se identificaron asimismo mutaciones puntuales activadoras de FLT3 tanto en adultos como en niños con LMA, [64] [68] [73] si bien no se definió claramente la importancia clínica de estas mutaciones. Las mutaciones DTI de FLT3 y mutaciones puntuales se manifiestan en 30 a 40% de los niños y de los adultos con LPA. [67] [74] [75] [76] La presencia de la mutación DTI de FLT3 se relaciona claramente con la variante microgranular (M3v) del LPA y con la hiperleucocitosis. [67] [76] Aún no se determinó si las mutaciones de FLT3 entrañan un pronóstico más precario en pacientes con LPA tratados con tratamientos modernos que incluyen ácido transretinoico total. [74] [75]


• Mutaciones de RAS y otras mutaciones de receptores de la tirosina cinasa (por ejemplo, c-KIT): aun cuando las mutaciones en RAS se identificaron en aproximadamente 25% de los pacientes con LMA, el significado pronóstico no se demostró claramente. [77] [78] Un informe sobre adultos da cuenta de que la LMA caracterizada por mutaciones RAS tiene un aumento en la sensibilidad a la citarabina y se beneficia más de las dosis altas de citarabina que del tipo silvestre de RAS. [79] Las mutaciones en c-KIT se presentan en menos del 5% de la LMA, pero en 10 a 40% de la LMA con anomalías en el factor de unión central. [80] [81] La presencia de mutaciones activantes c-KIT en adultos con este subgrupo de LMA, parece estar relacionada con un pronóstico más precario en comparación con la LMA de factor de unión central sin mutaciones c-KIT. [81] [82] [83] No resulta clara la importancia pronóstica de las mutaciones c-KIT que se presentan en la LMA pediátrica con factor de unión central. [80] [84] [85] [86]


• Mutaciones del GATA1: las mutaciones del GATA1 se presentan en la mayoría, sino en todos, los niños con síndrome de Down y enfermedad mieloproliferativa transitoria o LMCA. [87] [88] [89] [90] Las mutaciones del GATA1 no se observan en niños que no padecen el síndrome de Down con LMCA y tampoco en niños con síndrome de Down y otros tipos de leucemia. [89] [90] GATA1 es un factor de trascripción necesario para el crecimiento normal de las células eritroides, los megacariocitos, eosinófilos y mastocitos. [91] Las mutaciones GATA1 confieren un aumento en la sensibilidad a la citarabina al desregular la expresión de citidina deaminasa, posiblemente proporcionando una explicación para el resultado superior de niños con el síndrome de Down y LMA M7 cuando se tratan con regímenes que contienen citarabina. [92]


• Mutaciones de la nucleofosmina (NPM1): la NPM1 es una proteína que se relacionó con el ensamblaje y transporte ribosómico proteico, a la vez que sirve de chaperona molecular para prevenir la agregación proteica en el nucléolo. Los métodos inmunohistoquímicos se pueden usar a fin de identificar de manera precisa a pacientes con mutaciones NPM1 mediante demostración de la localización citoplásmica de NPM. [93] Las mutaciones en la proteína NPM1 que disminuyen su localización nuclear están relacionadas principalmente con un subconjunto de la LMA con un cariotipo normal, ausencia de la expresión CD34, [94] y un mejor pronóstico en ausencia de las mutaciones DTI-FLT3 en adultos y adultos jóvenes. [94] [95] [96] [97] [98] [99] Los estudios preliminares con niños con LMA indican una tasa menor de presentación de esta mutación en los niños cuando estos se comparan con los adultos que presentan una citogenética normal. [94] [95] [96] [97] [100] [101] [102] Se notificó que las mutaciones NPM1 se presentan en 8% de los pacientes pediátricos con LMA y están relacionadas con un pronóstico favorable en los pacientes con LMA caracterizada por un cariotipo normal. [103] La presencia de las mutaciones NPM1 en esta población pediátrica no parecieron descartar completamente el pronóstico precario que significaba tener una mutación FLT3-DTI. [103]


• Mutaciones del CEBPA: las mutaciones en el gen CCAAT/Enhancer Binding Protein-α (CEBPA) se presenta en un subconjunto de adultos y niños con LMA citogenéticamente normal. Entre los adultos menores de 60 años, aproximadamente 15% de los casos de LMA citogenéticamente normales, presentan mutación CEBPA. [98] [104] Los resultados entre adultos con LMA, con mutaciones CEBPA, parecen ser relativamente favorables y similares al de los pacientes con leucemias con factor de unión central. [98] [104] Los estudios en adultos con LMA demostraron que el doble mutante CEBPA que no es un mutante de LMA de un solo alelo, estuvo relacionado con un pronóstico favorable. [105] [106] Las mutaciones CEBPA se presentan en aproximadamente 5% de los niños con LMA y se encontró de manera preferencial en el subtipo citogenético normal de LMA; aproximadamente 80% de los pacientes pediátricos presentan alelos de doble mutación y estas mutaciones predijeron una mejoría significativa en la supervivencia, similar a los estudios en adultos. [107] Aunque en un estudio numeroso ambos alelos mutantes del CEBPA, los dobles y los únicos fueron relacionados con un pronóstico favorable en los niños con LMA, un número muy pequeño de niños con mutaciones de un solo alelo fueron incluidos, llegando a la conclusión que los mutantes CEBPA de un solo alelo confiere un pronóstico favorable en niños prematuros. [107]


• Mutaciones del WT1: el WT1, una trascripción genética reguladora de la proteína con dedo de zinc, se encuentra mutada en aproximadamente 10% de los casos de LMA en adultos citogenéticamente normales. [108] [109] [110] [111] La mutación WT1 ha mostrado en algunos [108] [109] [111] pero no en todos, [110] los estudios, ser un factor diagnóstico independiente de una supervivencia sin enfermedad, supervivencia sin complicaciones y supervivencia en general entre los adultos. En los niños con LMA se observan mutaciones WT1 en aproximadamente 10% de los casos. [112] [113] Los casos con mutaciones WT1 son comunes entre los niños con citogenéticas normales y FLT3-ITD, pero son menos comunes en niños menores de 3 años de edad. [112] [113] En análisis univariados, las mutaciones WT1 predicen un resultado más precario en los pacientes pediátricos, pero la importancia pronóstica independiente del estado de las mutaciones WT1 no resulta clara debido a su fuerte relación con la FLT3-ITD. [112] [113] El mayor estudio sobre las mutaciones WT1 en los niños con LMA observó que los niños con mutaciones WT1 en ausencia de FLT3-ITD presentaron resultados similares al de los niños sin mutaciones WT1, mientras que los niños con ambas mutaciones la WT1 y la FLT3-ITD presentaron tasas de supervivencia menores de 20%. [112]


• Mutaciones DNMT3A: las mutaciones del gen ADN citocina metiltransferasa (DNMT3A) se han identificado en aproximadamente 20% de los pacientes adultos de LMA, encontrándose virtualmente ausente en pacientes con citogenética favorable pero que se presentan en un tercio de los pacientes adultos con citogenética de riesgo intermedio. [114] Las mutaciones en este gen están vinculadas de manera independiente con un resultado precario. [114] [115] Las mutaciones DNMT3A parecen ser muy poco comunes en los niños. [116]

Clasificación de los síndromes mielodisplásicos en niños

La clasificación FAB de los síndromes mielodisplásicos (SMD) no se aplica íntegramente a los niños. [117] [118] En adultos, los SMD se dividen en varias categorías diferentes según la presencia de mielodisplasia, tipos de citopenia, anomalías cromosómicas específicas y el porcentaje de mieloblastos. [118] [119] [120] [121]

La OMS publicó un esquema modificado de clasificación para los SMD y los trastornos mieloproliferativos (TMP) en 2008. [122] La clasificación primaria de la OMS incluye:

Clasificación de la OMS de los SMD
• Citopenia resistente con displasia monolinaje:
  • Anemia resistente (RA).
  • Neutropenia resistente.
  • Trombocitopenia resistente.


• Anemia resistente con sideroblastos en anillo (ARSA).


• Citopenia resistente con displasia multilinaje.


• Anemia resistente con exceso de blastocitos (AREB).


• SMD con del aislado (5q).


• SMD no clasificable.


• SMD infantil:
  • Entidad provisional: citopenia resistente infantil (CRI).

    Es de notar que la CRI se reserva reservada para niños con los SMD que tienen menos de 2% de blastocitos en su sangre periférica y menos de 5% de blastocitos en su médula ósea junto a una citopenia persistente y displasia. También es de notar en la nueva clasificación de la OMS que la CRI, a diferencia del SMD en adultos, por lo general se caracteriza mediante hipocelularidad de la médula ósea, lo cual hace que resulte difícil la distinción entre anemia aplásica y los síndromes de fracaso de la médula ósea.

Clasificación de la OMS de los neoplasmas mielodisplásicos/mieloproliferativos
• Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).


• Leucemia mieloide crónica atípica, negativa al BCR-ABL1 (LMCa).


• Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ).


• Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa, no clasificable.
  • Entidad provisional: RARS y trombocitosis (RARS-T).

    Es de notar que RARS-T tiene mutaciones JAK2 V617F en 50 a 60% de los casos. [123]

Clasificación de la OMS de los neoplasmas mieloides y linfoides con eosinofilia y anomalías de PDGFRA, PDGFRB, o FGFR1
• Neoplasias linfoides y mieloides con reordenamiento PDGFRA.


• Neoplasia mieloide con reordenamiento PDGFRB.


• Neoplasmas mieloides y linfoides con anomalías FGFR1.

Los hallazgos de sangre periférica y médula ósea para los síndromes mielodisplásicos según el esquema de clasificación de la OMS de 2008 [122] se resumen en el cuadro 2.

Cuadro 2. Hallazgos de sangre periférica y médula ósea para los síndromes mielodisplásicos (SMD) de la Organización Mundial de la Salud (OMS)

La ARSA es poco frecuente en niños, mientras que la AR y la AREB son más comunes. El esquema de clasificación de la OMS tiene un subgrupo inédito que incluye la LMMJ (antes conocida como leucemia mieloide crónica juvenil), LMMC, y la LMC negativa para el cromosoma Filadelfia. Las características mieloproliferativas de este grupo son combinadas y algunas veces presentan características mielodisplásicas. La LMMJ comparte algunas características con la LMMC en los adultos [124] [125] [126] pero se trata de un síndrome diferente (ver más adelante). Un subgrupo de niños menores de 4 años con mielodisplasia en el momento del diagnóstico tenía monosomía 7. Para este subconjunto de niños, su enfermedad está mejor clasificada como un subtipo de la LMMJ. El International Prognostic Scoring System (IPSS) se utiliza para determinar el riesgo de evolución a LMA y el resultado en pacientes adultos con SMD. Cuando este sistema fue aplicado a niños con SMD o LMMJ, solo un recuento de blastocitos menos de 5% y recuento plaquetario más de 100 x 10⁹/L estuvieron relacionados con una mejor supervivencia en SMD, y un recuento plaquetario de más de 40 x 10⁹/L predijo un mejor resultado en los casos de LMMJ. [127] Estos resultados indican que el SMD y la LMMJ en niños pueden ser trastornos significativamente diferentes que los SMD de tipo adulto. Sin embargo, los niños mayores con monosomía 7 y SMD de alto grado se comportan más como adultos con SMD y se clasifican mejor de esta manera y deben ser tratados con trasplante autógeno hematopoyético de células madre. [128] [129] El grupo de riesgo o grado de SMD se define acorde a las pautas del IPSS. [130] Un enfoque pediátrico hacia la clasificación de la OMS de las enfermedades mielodisplásicas y mieloproliferativas se publicó en 2003; sin embargo, la utilidad de esta clasificación tiene aún que ser evaluada en la práctica clínica. [11] Una comparación retrospectiva de la clasificación de la OMS con el sistema de categoría, citología y citogenéticas y una adaptación pediátrica de la OMS para el SMD/TMP ha mostrado que los últimos dos sistemas son mejores al clasificar de manera eficaz el SMD en la niñez que el sistema más general de la OMS. [131] Se debe llevar a cabo un estudio para determinar de manera definitiva el esquema de clasificación óptima para el SMD/TMP en la niñez. [11]

Clasificación diagnóstica de la leucemia mielomonocítica juvenil

La LMMJ, es una leucemia inusual a la cual corresponde menos de 1% de los casos de leucemia en la infancia. [124] La LMMJ se manifiesta a edad temprana, con una mediana de 1,8 años de edad y es más frecuente en los niños (la proporción de niños a niñas es de aproximadamente 2,5:1). Las características clínicas comunes en el momento del diagnóstico son hepatoesplenomegalia (97%), linfadenopatía (76%), palidez (64%), fiebre (54%) y erupción cutánea (36%). [132] En niños que presentan los signos y síntomas clínicos sugestivos de LMMJ se requiere lo siguiente para el diagnóstico definitivo: [133]

Cuadro 3. Criterios diagnósticos de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)

Las características de las células de la LMMJ incluyen la hipersensibilidad in vitro al factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos y señal activada de RAS secundarios a las mutaciones en varios componentes de esta vía que incluye NF1, KRAS, NRAS y PTPN11. [134] [135] [136] Las mutaciones de ubiquitina de ligasa E3 en CBL se observan en 10 a 15% de los casos de LMMJ, [137] [138] y muchos de estos casos se presentan en niños con mutaciones de la línea germinal CBL. [139] [140] Las mutaciones de la línea germinal CBL resultan en un trastorno autosómico dominante de desarrollo que se caracteriza por deterioro de crecimiento, retraso del desarrollo, criptorquidismo y predisposición a la LMMJ. [139] Algunos individuos con mutaciones de la línea germinal CBL experimentan una regresión espontánea de su LMMJ, pero más tarde en su vida padecen de vasculitis. [139] Las mutaciones CBL son mutuamente exclusivas con las mutaciones RAS/PTPN11. [137] Mientras que la mayoría de los niños con LMMJ no tienen anomalías citogenéticas detectables, una minoría (20 a 25%) muestra pérdida del cromosoma 7 en las células de la médula ósea. [125] [132] [139] [141] [142]

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Información sobre los estadios

En la actualidad no se cuenta con ningún sistema de estadificación para estos trastornos que sea importante para el tratamiento o el pronóstico. La leucemia se considera diseminada en el sistema hematopoyético en el momento del diagnóstico, incluso en los niños que padecen leucemia mieloide aguda (LMA) con cloromas aislados (también llamados sarcomas granulocíticos). Si estos niños no reciben quimioterapia sistémica, invariablemente contraen LMA al cabo de meses o años. La LMA invade tejidos no hematopoyéticos como meninges, parénquima cerebral, testículos, ovarios o la piel (cutis leucémico). La leucemia extramedular es más frecuente en los bebés que en los niños mayores con LMA. [1]

Recientemente diagnosticado

La LMA infantil se diagnostica cuando hay más de 20% de blastocitos en la médula ósea. Los blastocitos tienen las características morfológicas e histoquímicas de uno de los subtipos de LMA del Grupo de Cooperación de Francia, Estados Unidos y Gran Bretaña. También se diagnostica con una biopsia de un cloroma. Para los efectos del tratamiento, se debe considerar que los niños que tienen una t(8;21) y menos de 20% de blastocitos en la médula padecen de LMA en lugar de síndrome mielodisplásico. [2]

Remisión

La remisión se define en los Estados Unidos como el recuento de sangre periférica (recuento de glóbulos blancos, diferencial y recuento de plaquetas) que se elevan a un índice normal, médula ósea de celularidad levemente disminuida a normal con menos de 5% de blastocitos sin signos o síntomas clínicos de la enfermedad, como en el sistema nervioso central u otros sitios extramedulares. Lograr una médula hipoplásica suele ser el primer paso en la obtención de la remisión de LMA, excepción hecha de la M3 (leucemia promielocítica aguda [LPA]); a menudo no se necesita una fase de médula hipoplásica antes de lograr la remisión en la LPA. Adicionalmente, la recuperación precoz de la médula en cualquiera de los subtipos de LMA puede ser difícil de diferenciar de la leucemia persistente; es imperativo establecer la correlación con los recuentos sanguíneos, cuadro clínico y análisis citogenético/molecular para poder emitir un juicio definitivo sobre los resultados de los hallazgos iniciales de la médula ósea en la LMA. [3] Si los hallazgos están en duda, se deberá repetir la aspiración de médula ósea en aproximadamente una semana. [1]

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Aspectos generales del tratamiento para la leucemia mieloide aguda

La piedra angular del enfoque terapéutico es la quimioterapia combinada administrada sistémicamente. [1] Se está trabajando en enfoques para el futuro con estratificación de grupos de riesgo y tratamientos biológicos dirigidos, con el propósito de mejorar los tratamientos antileucémicos sin afectar los tejidos normales. [2] El tratamiento óptimo de la leucemia mieloide aguda (LMA) exige el control de la enfermedad de la médula ósea y la enfermedad sistémica. El tratamiento del sistema nervioso central (SNC), usualmente con administración intratecal (IT) de los medicamentos, es un componente de casi todos los protocolos de tratamiento pediátrico de la LMA pero hasta el momento no se ha demostrado que contribuya directamente a mejorar la supervivencia. La irradiación al SNC no es necesaria en aquellos pacientes ya sea como tratamiento profiláctico o para aquellos que presentan leucemia del líquido cefalorraquídeo que se elimina con quimioterapia IT o sistémica.

Generalmente, el tratamiento se divide en dos fases: (1) inducción (cuyo propósito es alcanzar la remisión) y (2) consolidación e intensificación posteriores a la remisión. El tratamiento posterior a la remisión puede constar de un número variable de ciclos de quimioterapia intensiva y trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autógeno. Por ejemplo, los ensayos clínicos del Children’s Oncology Group (COG) y el United Kingdom Medical Research Council (MRC) utilizan regímenes de quimioterapia similares que consisten de dos ciclos de quimioterapia de inducción seguido de ciclos adicionales de quimioterapia de intensificación de dos MRC o tres COG. [3]

El tratamiento de mantenimiento no forma parte de la mayoría de los protocolos pediátricos para la LMA excepto para la leucemia promielocítica aguda; las excepciones son los protocolos del Berlin-Frankfurt-Münster Group (BFM). El tratamiento de la LMA se suele relacionar con una mielodepresión pronunciada y prolongada junto a otras complicaciones relacionadas. Se ha empleado el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [FECGM], factor estimulante de colonias de granulocitos [FECG] con la intención de reducir la toxicidad derivada de la mielodepresión grave pero no repercute en el resultado último. [4] Prácticamente todos los estudios aleatorios en adultos del uso de factores de crecimiento hematopoyéticos (FECGM, FECG) han demostrado una reducción significativa del tiempo que transcurre hasta la recuperación de los neutrófilos, [5] [6] [7] [8] pero con grados variables de reducción de la morbilidad y poco o ningún efecto sobre la mortalidad. [4] El estudio BFM 98 confirmó la carencia de beneficio en el uso del G-CSF en un ensayo aleatorio pediátrico de LMA. [9]

A causa de la intensidad del tratamiento utilizado para LMA, es necesario que los niños con esta enfermedad sean atendidos por especialistas en oncología pediátrica y reciban el tratamiento en centros oncológicos especializados o en hospitales dotados con las instalaciones adecuadas de soporte (por ejemplo, productos sanguíneos especializados; para tratar las complicaciones infecciosas; proveer cuidado pediátrico intensivo y para proporcionar un apoyo adecuado en sentido emocional y del desarrollo). Aproximadamente una mitad de los fracasos en la inducción de la remisión se deben a la enfermedad resistente y la otra mitad a las muertes por efectos tóxicos. Por ejemplo, en los ensayos MRC 10 y LMA 12, se observó una tasa de la enfermedad resistente de 4% además de 4% de inducción en la tasa de mortalidad. [3] En paralelo con las crecientes tasas de supervivencia de los niños con LMA tratados, se ha afianzado también el conocimiento de las secuelas a largo plazo de los diversos tratamientos. En el caso de los niños sometidos a quimioterapia intensiva, como antraciclinas, es fundamental la vigilancia continua de la función cardiaca. También se indica realizar exámenes periódicos de las funciones renal y auditiva. Además, la irradiación corporal total que precede al TCMH incrementa el riesgo de falla del crecimiento, disfunción gonadal y tiroidea, y formación de cataratas. [10]

Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda infantil

Los factores pronósticos en la LMA infantil se han identificado y se pueden clasificar de la siguiente manera:

• Edad: varios informes publicados desde el año 2000 han identificado que una edad mayor constituye un factor pronóstico adverso. [11] [12] [13] [14] El efecto de la edad no es grande, pero hay congruencia en la observación de que los adolescentes tienen unos resultados un poco más precario que los niños menores.


• Raza/etnicidad: en ambos estudios, el del Children's Cancer Group (CCG) CCG-2891 y los COG-2961 (CCG-2961) los niños caucásicos tienen tasas de supervivencia mayores que los niños afroestadounidenses o hispanos. [13] [15] Entre los niños afroestadounidenses se observó una tendencia a tener una menor tasa de supervivencia en comparación con los niños caucásicos, estos niños participaron en ensayos clínicos para LMA en el St. Jude Children’s Research Hospital. [16]


• Síndrome de Down: en los niños con síndrome de Down que presentan LMA, el resultado es generalmente favorable. [17] El pronóstico es particularmente bueno (la supervivencia sin complicaciones excede 80%) en los niños de 4 años de edad o menos en el momento del diagnóstico, el grupo de edad que representa a la gran mayoría de casos de síndrome de Down en pacientes con LMA. [18] [19]


• Índice de masa corporal (IMC): en el estudio del COG-2961 (CCG-2961) la obesidad (IMC superior a 95 percentiles para la edad) predijo una supervivencia inferior. [13] [20] La supervivencia inferior se atribuyó a una mortalidad temprana relacionada con el tratamiento, lo cual se debió principalmente a complicaciones por infección. [20]


• Recuento de glóbulos blancos (RGB): el RGB en el momento del diagnóstico ha mostrado de manera persistente, ser inversamente proporcional a la supervivencia. [21] [22]


• Subtipo FAB: las asociaciones entre el subtipo FAB y el pronóstico han sido más variables. El subtipo M3 (LPA) tiene un resultado favorable en los estudios que utilizan el ácido trans-retinóico total en combinación con la quimioterapia. [23] [24] [25] Algunos estudios han mostrado un resultado relativamente precario para M7 (leucemia megacariocítica) en los pacientes sin el síndrome de Down, [17] [26] aunque los informes indican un pronóstico intermedio para este grupo de pacientes cuando se usan enfoques de tratamiento contemporáneos. [3] [27] El subtipo M0, o el diferenciado de forma mínima, ha estado relacionado con un resultado precario. [28]


• Enfermedad del SNC: la presencia de enfermedad del SNC en el momento del diagnóstico no ha mostrado afectar la SG; sin embargo, podría estar relacionada con un aumento en el riesgo de recaídas aisladas del SNC. [29]


• Características citogenéticas y moleculares: las características citogenéticas y moleculares están también relacionadas con el pronóstico. (Para información detallada, consultar la sección sobre Evaluación citogenética y anomalías moleculares en la subsección sobre Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles de este sumario.) Las características citogenéticas y moleculares que se usan en los ensayos clínicos para la asignación de tratamiento incluyen lo siguiente:
  • Favorable: inv(16)/t(16;16) y t(8;21), t(15;17) y mutaciones bialélicas CEBPA.
  • Desfavorable: monosomía 7, monosomía 5/del(5q), anomalías 3q y FLT3-DTI con proporción alélica alta. [30]


• Respuesta al tratamiento o enfermedad residual mínima (ERM): la respuesta temprana al tratamiento, que por lo general se mide luego del primer ciclo de terapia de inducción, predice el resultado y puede ser evaluada ya sea mediante examen morfológico estándar de la médula ósea, [21] [31] por análisis citogenético, [32] o por técnicas más sofisticadas para determinar si hay enfermedad residual mínima (ERM). [33] [34] [35] Grupos múltiples han mostrado que el índice de ERM luego de un ciclo de tratamiento de inducción, es un factor pronóstico independiente. [33] [35] [36]

  Sobre los enfoque moleculares para evaluar la ERM en la LMA (por ejemplo, el uso de TCP-RT), su ejecución ha constituido un reto debido a la heterogenicidad genómica de la LMA pediátrica y la inestabilidad de algunas alteraciones genómicas. Sin embargo, se han obtenido logros con estos enfoques como queda manifiesto en la demostración de que la persistencia en el producto de fusión PML-RARA en la LPA está grandemente vinculada con un riesgo alto de recaída y que una intervención terapéutica temprana antes de la recaída morfológica podría mejorar el resultado. [37] [38] De manera similar, la detección del RCP-RT de las transcripciones de la fusión AML1-ETO, puede predecir de manera eficaz riesgos más altos para los pacientes en remisión clínica. [39] [40] [41] Otras alteraciones moleculares como las mutaciones NPM1 [42] y las transcripciones de la fusión CBFB-MYH11 [43] también han sido empleadas de forma exitosa como marcadores moleculares específicos a la leucemia en los ensayos de EMR y por estas alteraciones los índices de EMR han mostrado importancia pronóstica. La presencia de FLT3-ITD ha mostrado ser discordante entre el diagnóstico y la recaída, aunque cuando su presencia persiste, puede resultar útil en la detección de la leucemia residual. [44]

  Los métodos de citometría de flujo han resultado útiles en la detección de EMR y pueden detectar los blastocitos leucémicos en la expresión de antígenos con superficie aberrante que difieren del patrón que se observa en los progenitores normales. Un estudio del CCG con 252 pacientes pediátricos con LMA en remisión morfológica, mostró que la EMR según la evolución de la citometría de flujo, fue el factor pronóstico más fuerte para predecir el desenlace en un análisis multivariado. [33] Otros informes, han confirmado que tanto la utilidad del método de citometría de flujo para la detección de la EMR en el entorno de la LMA pediátrica y la importancia pronóstica de la EMR en diferentes puntos de intervalo luego del inicio del tratamiento. [35] [36]

Sistemas de clasificación de riesgo bajo evaluación clínica

Si bien la forma óptima para utilizar la ERM para estratificar los tratamientos según el riesgo no se ha determinado, el próximo ensayo del COG para los pacientes recién diagnosticados con LMA utilizará el estado de la combinación ERM al igual que la información citogenética y molecular para estratificar los pacientes según el riesgo en dos grupos. Y por tanto, el grupo de LMA de riesgo bajo incluirá las mutaciones CBF, CEBPA, NPM y aquellas sin ERM al final de la terapia de inducción; este grupo de pacientes representa cerca de 73% de los pacientes y se predice que la SG será aproximadamente 75%. Por el contrario, el grupo de LMA de riesgo alto representa el 27% restante de los pacientes y se predice que la SG será menor de 35%; este grupo incluye pacientes con anomalías citogenéticas adversas, como la monosomía 7, del(5q)-, -5, FLT3-ITD alto a una proporción alélica de tipo natural o ERM al final de la inducción. Al grupo de pacientes de riesgo alto se les ofrecerá un trasplante a la primera remisión de un donante disponible más apropiado. A los pacientes en el grupo de riesgo bajo solo se les ofrecerá un trasplante a la segunda remisión completa. [45]

References:

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Tratamiento de la leucemia mieloide aguda recién diagnosticada

Los principios generales que rigen el tratamiento de los niños y adolescentes con leucemia mieloide aguda (LMA) se examinan más adelante, seguidos de una discusión más específica del tratamiento de los niños con leucemia promielocítica aguda (LPA) y síndrome de Down.

Las tasas de supervivencia general (SG) han mejorado durante las pasadas tres décadas en los niños con LMA, la tasa de supervivencia a 5 años está ahora en el rango de 55 a 65%. [1] [2] [3] [4] Las tasas de inducción a la remisión en general son de aproximadamente 85 a 90%, y las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) desde el momento del diagnóstico están en el rango de 45 a 55%. [2] [3] [4] Sin embargo, hay un amplio margen en los resultados de los diferentes subtipos biológicos de LMA (para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Evaluación citogenética y anomalías moleculares); luego de tomar en cuenta factores biológicos específicos de su leucemia, el resultado predicho para cualquier paciente individual puede ser mucho mejor o peor que los resultados generales para la población en general de niños con LMA.

Quimioterapia de inducción

Debido a la intensidad de la terapia que se utiliza para tratar a los niños con LMA, los pacientes deben tener un cuidado que sea coordinado por especialistas en oncología pediátrica y se deben tratar en centros oncológicos u hospitales con los servicios necesarios de cuidados médicos de apoyo (por ejemplo, administrar productos sanguíneos especializados; manejo de complicaciones infecciosas; proveer cuidado intensivo pediátrico; y proveer apoyo emocional y de desarrollo).

Los protocolos pediátricos contemporáneos para la LMA logran tasas de remisión completa de 85 a 90%. [3] [5] [6] De aquellos pacientes que no entran en remisión, alrededor de la mitad tiene leucemia resistente y la otra mitad muere a raíz de las complicaciones propias de la enfermedad o de su tratamiento. A fin de alcanzar una remisión completa (RC) suele ser necesario inducir una profunda aplasia de la médula ósea (con excepción del subtipo M3 de LPA). Dado que la quimioterapia de inducción ocasiona una mielodepresión grave, la morbilidad y la mortalidad derivada de la aparición de infección o hemorragia durante el periodo de inducción pueden ser significativas.

Los dos fármacos más eficaces empleados para alcanzar la remisión en los niños con LMA son la citarabina y una antraciclina. Los regímenes de tratamiento de inducción que se emplean con más frecuencia en pediatría usan la citarabina y una antraciclina en combinación con otros fármacos como etopósido o tioguanina. [3] [5] [6] Por ejemplo, los regímenes con dexametasona, citarabina, tioguanina, etopósido, y rubidomicina (DCTER) e idarrubicina (IDA)-DCTER intensamente regulados del Grupo de Estudio del Cáncer Infantil (CCG) utilizaron citarabina, daunorrubicina o idarrubicina, dexametasona, etopósido y tioguanina administrada como dos tratamientos de cuatro días cada uno separados por un intervalo de seis días. [3] [7] El Berlin-Frankfurt-Münster Group estudió la citarabina con el etopósido, ya sea con daunorrubicina o idarrubicina más etopósido (ADE o AIE) administrados en ocho días. [6] [8] [9] El ensayo 10 del United Kingdom Medical Research Council (MRC) comparó la inducción con ADE frente a la citarabina y daunorrubicina administradas con tioguanina (DAT); los resultados no mostraron diferencia alguna entre los grupos con tioguanina y etopósido en la tasa de remisión y la supervivencia sin enfermedad. [10] El MRC también estudió la inducción con citarabina, mitoxantrona y etopósido (MAE) en niños y adultos con LMA. Si bien no hubo diferencias en cuanto a las tasas de RC cuando se compararon ambos grupos, la incidencia de recaída es menor con MAE, pero este beneficio fue opacado por una mayor toxicidad y diferencias importantes en cuanto a la SG. [2] [5] [10] [11]

La daunorrubicina es la antraciclina más empleada en los regímenes de inducción en niños con LMA. [3] [5] [6] aunque también se han empleado idarrubicina y la antracenediona mitoxantrona. [8] En un estudio aleatorio en niños con diagnóstico reciente de LMA en el cual se comparó la daunorrubicina con la idarrubicina (ambas administradas con citarabina y etopósido) se observó una tendencia en favor de la idarrubicina en términos de tasa de remisión, pero el uso de idarrubicina no produjo una mejoría significativa ni en la SSC ni la SG. [8] De manera similar, estudios en los cuales se han comparado la idarrubicina y la daunorrubicina en adultos con LMA no han arrojado datos probatorios claros de que la idarrubicina sea más eficaz que la daunorrubicina. [6] En un estudio piloto CCG, se informó sobre la toxicidad excesiva de IDA-DCTER comparada con los datos importantes sobre el DCTER. [7] Los resultados preliminares de la comparación aleatoria de daunorrubicina o mitoxantrona combinados con citarabina y etopósido mostraron tasas de remisión completa y tasas de SG comparables en los dos regímenes de inducción. [2] Ante la falta de datos convincentes que otra antraciclina o mitoxantrona produce resultados superiores a los de la daunorrubicina cuando se administra en dosis de toxicidad equivalente, la daunorrubicina sigue siendo la antraciclina de mayor uso durante el tratamiento de inducción en los niños con LMA en los Estados Unidos.

La intensidad de la terapia de inducción influye en el resultado general del tratamiento. El estudio CCG-2891 mostró que el tratamiento de inducción intensamente regulado (ciclos de cuatro días de tratamiento separados por intervalos de solo seis días) resultó en una mejor SSC que el tratamiento de inducción regulado estándar (ciclos de cuatro días de tratamiento separados por intervalos de dos o más semanas). [3] El MRC ha intensificado el tratamiento de inducción prolongando la duración del tratamiento con citarabina a diez días. [5] Otra forma de intensificar el tratamiento de inducción es mediante el uso de dosis altas de citarabina. Si bien los estudios en adultos de edad mediana indican que la intensificación del tratamiento de inducción con dosis alta de citarabina en (2–3 g/m²/dosis) tiene una ventaja cuando se lo compara con el uso de citarabina en dosis estándar, [12] [13] no se pudo observar un beneficio del uso de citarabina en dosis alta comparada con la dosis estándar en niños (con una dosis de citarabina de 1 g/m² administrada dos veces al día durante siete días combinada con daunorrubicina y tioguanina). [14]

El uso de factores de crecimiento hematopoyéticos como el factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (FECGM) o el factor estimulante de las colonias de granulocitos (FECG) durante el tratamiento de inducción en la LMA se ha evaluado en numerosos estudios controlados con placebo en adultos con LMA con el propósito de reducir los efectos tóxicos relacionados con la mielodepresión prolongada. [15] [16] Estos estudios por lo general han mostrado una reducción de varios días en la duración de la neutropenia con el uso bien sea de FECG o de FECGM [15] pero no ha mostrado efectos significativos sobre la mortalidad relacionada con el tratamiento o sobre la SG. [15] Un estudio aleatorio en niños con LMA que evaluaba el G-CSF administrado después de la quimioterapia de inducción, mostró una reducción en la duración de la neutropenia, pero ninguna diferencia en cuanto a complicaciones infecciosas o mortalidad. [17] Por tanto, el uso profiláctico rutinario de factores de crecimiento hematopoyético no es recomendable en niños con LMA.

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos actualmente en curso. Para información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

• AML08: el St. Jude Children’s Research Hospital está llevando a cabo un ensayo aleatorizado para niños con LMA recién diagnosticada. Este ensayo compara dos regímenes de inducción: citarabina/daunorrubicina/etopósido (ADE) frente a clofarabina/citarabina. Las respuestas se evalúan vía morfología y citometría de flujo (MRD) al final de la fase de inducción.
• COG-AAML1031

Profilaxis del sistema nervioso central (SNC) para la leucemia mieloide aguda (LMA)

Si bien la presencia de leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico (es decir, la presencia de signos clínicos neurológicos o células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo en la preparación de citocentrifugado) es más frecuente en la LMA infantil que en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil, la supervivencia no se ve afectada de manera adversa. [18] Este hallazgo quizás guarda relación tanto con las más altas dosis de quimioterapia que se usan en la LMA (que pueden atravesar la barrera hematoencefálica) como con el hecho de que la enfermedad medular en la LMA todavía no se ha puesto eficazmente bajo control a largo plazo como sí ha ocurrido con la LLA. Los niños con LMA de los subtipos M4 y M5 tienen la más alta incidencia de leucemia del SNC (en especial aquellos que tienen aberraciones cromosómicas de tipo inv[16] u 11q23). En la actualidad se ha incorporado el uso de alguna forma de tratamiento dirigido al SNC (quimioterapia intratecal con irradiación craneal o sin esta) a la mayor parte de los protocolos de tratamiento de la LMA infantil y se la considera como una parte estándar del tratamiento de la LMA. [19]

Sarcoma granulocítico (SG) o cloroma

El SG (cloroma) describe las acumulaciones extramedulares de células leucémicas. Si bien no son habituales, estas acumulaciones se presentan como el único indicio de la leucemia. En una revisión de tres estudios de LMA realizados por el antiguo CCG, menos de 1% de los pacientes presentaban SG aislado y 11% padecían SG y enfermedad de la médula ósea en el momento del diagnóstico. [20] Cabe destacar que el paciente con un tumor aislado, sin indicios de compromiso de la médula ósea, debe recibir tratamiento como si presentase enfermedad sistémica. Los pacientes con SG aislado tienen un buen pronóstico si reciben tratamiento para la LMA. Para los pacientes que padecen de SG además del compromiso de la médula ósea, el desenlace cuando la enfermedad se limita a la piel es peor que cuando no se tiene SG. Los pacientes con LMA que compromete sitios además de la piel (por ejemplo, la órbita, la cabeza y el cuello) tienen un pronóstico similar al de los pacientes con leucemia de la médula ósea solamente. Muchos de estos pacientes tienen t(8;21) con mieloblastomas orbitales. El uso de radioterapia no mejora la supervivencia en pacientes con SG que han tenido una respuesta completa a la quimioterapia, pero puede resultar necesaria si el sitio(s) del SG no muestra(n) una respuesta total a la quimioterapia o para la enfermedad que recidiva localmente. [20]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood acute myeloid leukemia and other myeloid malignancies. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Tratamiento de la leucemia mieloide aguda después de la remisión

Un reto importante en el tratamiento de niños con leucemia mieloide aguda (LMA) es prolongar la duración de la remisión inicial con quimioterapia adicional o trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). En la práctica, la mayoría de los pacientes se tratan con quimioterapia intensiva después que se alcanza una remisión, ya que solamente un pequeño subconjunto tiene un donante familiar compatible (DFC). Dicha terapia incluye los fármacos que se utilizan en inducción y a menudo incluye citarabina en dosis alta. Los estudios en adultos con LMA han mostrado que la consolidación con un régimen de citarabina en dosis alta mejora el resultado comparado con la consolidación con un régimen de citarabina con una dosis estándar, particularmente en pacientes con subconjuntos LMA de inv(16) y t(8;21). [1] [2] No se han llevado a cabo estudios aleatorios que evalúen la contribución de altas dosis de citarabina para un tratamiento posremisión en niños, pero los estudios que emplean controles muy importantes indican que el régimen de citarabina de alta dosis mejora el resultado comparado con tratamientos de consolidación menos intensivos. [3] [4] [5] Aún no está claro el número óptimo de ciclos de tratamiento posremisión, pero parece requerir por lo menos tres ciclos de tratamiento intensivo, incluido el ciclo de inducción. [6] El estudio del United Kingdom Medical Research Council (MRC) asignó al azar a los pacientes adultos y pediátricos para recibir 4 o 5 ciclos de tratamiento intensivo, pero cinco ciclos no mostraron ventaja alguna en cuanto a la ausencia de recaída y supervivencia general. [7][Grado de comprobación: 1iiA]

El uso de TCMH en la primera remisión ha estado bajo evaluación desde el final de los años setenta, y la evaluación con base en las pruebas relacionada con las indicaciones para los TCMH autógeno y alogénico, han sido publicadas. [8] Ensayos de trasplante en niños con LMA indican que entre 60 y 70% de los niños con donantes compatibles con HLA sometidos a TCMH autógeno durante su primera remisión presentan remisiones a largo plazo. [9] [10] Ensayos autógenos de TCMH comparados con quimioterapia o TCMH autógeno y alogénico, han mostrado un resultado superior para pacientes que fueron asignados al trasplante autógeno basado en la disponibilidad de una familia con un donante compatible con el HLA 6/6 o 5/6. [9] [10] [11] [12] [13] [14] En los ensayos del MRC, la diferencia (70 contra 60%) no alcanzó una importancia estadística pero el número de pacientes inscritos no dio al estudio la fuerza para demostrar esta diferencia. [10] Varios grupos de ensayos clínicos cooperativos grandes para niños con LMA no han encontrado ningún beneficio del TCMH autógeno sobre la quimioterapia intensiva. [9] [10] [11] [13]

Debido a la mejora del desenlace para los pacientes con características pronósticas favorables que reciben regímenes simultáneos, actualmente se recomienda que este grupo de pacientes reciban un TCMH de un DFC solo después de la primera recaída y el logro de una segunda remisión completa (RC). [15] El Grupo Berlin-Frankfurt-Münster utiliza una combinación de respuesta medular en el día-15 (<5% blastocitos) y los subtipos M1 y M2 con anillos de Auer, M3 o M4Eo de la clasificación Franco-Americano-Británica (FAB) para definir un grupo con buen riesgo. [16] El MRC ha identificado un grupo de pacientes con buen riesgo con una supervivencia de 7 años después de la RC de 78% y una supervivencia sin enfermedad (SSE) de 59%. Los pacientes en este grupo son aquellos con t(8;21), t(15;17), FAB M3 e inv(16). [10] Un análisis retrospectivo de 1.464 niños con LMA tratados en ensayos del Children's Cancer Group indica que el TCMH autógeno mejora la SG y la SSE en los pacientes con recuento de glóbulos blancos bajos o altos en todos los subtipos, excepto en aquellos con inv(16); [17] sin embargo, la capacidad de los pacientes con t(8;21) tratados con quimioterapia de ser curados con éxito después de lograr una segunda RC y un TCMH de un DFC llevó al Grupo de Oncología Infantil (COG) a no recomendar el trasplante en la primera RC en los pacientes con t(8;21) e inv(16).

Aunque hay un movimiento claro de abandonar el trasplante en la CR1 que usa donantes familiares compatibles en los pacientes pediátricos con LMA que tienen características pronósticas favorables, hay indicios que indican una ventaja del TCMH en pacientes con características de riesgo intermedio. Un importante análisis de intento de tratamiento de 472 jóvenes adultos en los estudios de Bordeaux-Grenoble-Marsella-Toulouse (BGMT), mostró una ventaja en cuanto a la supervivencia con el TCMH autógeno en los pacientes con riesgo intermedio (todos los pacientes no favorables o desfavorables), mientras que los pacientes con enfermedad de riesgo favorable [M3, t(8:21), o inv (16)] no parecieron beneficiarse. Es de notar que el estudio contó de un número insuficiente de participantes para determinar si los pacientes con enfermedad de riesgo desfavorable [cariotipo complejo ( hallazgos citogenéticos ≥5), del(5q), monosomía 5 o 7, reordenamiento 3q, t(9;22), t(6;9), o reordenamientos 11q23 , excepto t(9;11)] se benefician de este abordaje. [18] Un segundo estudio que combinó los resultados de POG-8821, CCG-2891,COG-2961 y diez estudios MRC-Leuk-AML-10-Child confirmaron una ventaja de TCMH autógeno en los pacientes de riesgo intermedio (de riesgo no favorable según se define más arriba o de riesgo precario, según se define más abajo). Sin embargo, repetimos, hubo un número insuficiente de participantes para evaluar la función que desempeña el trasplante en los miembros compatibles de una familia con pacientes de riesgo precario (del[5]q), monosomía 5 o 7 o >15% de blastocitos luego de la primera inducción, en los estudios POG/CCG, anomalías 3q adicionales y citogenética compleja en el estudio MRC). [19] Debido a que las definiciones de riesgo alto, intermedio y bajo siguen evolucionando debido a la relación constante de las características moleculares del tumor con el resultado (es decir duplicaciones de los tándem internos FLT-3 mutaciones, WT1 etc.), se necesitarán ulteriores análisis de la subpoblación de pacientes tratados con TCMH autógenos en los ensayos clínicos actuales y futuros. Según un estudio retrospectivo publicado, de 95 niños que recibieron trasplante de sangre del cordón umbilical de un donante no relacionado (UCB) para la LMA, el grupo Eurocord está recomendando el trasplante UCB para niños que tienen un pronóstico de LMA muy precario y que no tienen un hermano con HLA idéntico. La LMA de riesgo alto fue definida como aquella que tuvo características citogenéticas con cualquiera de las siguientes anomalías: monosomía 7 y 5, del(5q), anomalías 11q23 a parte de t(9;11), 3q anormal, t(6:9), o cariotipos complejos. [20]

La quimioterapia de mantenimiento ha mostrado ser eficaz en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda (LPA). [21] En otros subtipos, no hay información que muestre que la terapia de mantenimiento administrada después de la terapia posremisión intensiva prolongue la duración de la remisión de manera significativa, en la que dos estudios aleatorizados fallaron en mostrar beneficio alguno de la terapia de mantenimiento con interleucina 2. [3] [6] [22]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

El siguiente es un ejemplo de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos actualmente en curso. Para información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

• AML08: el St. Jude Children’s Research Hospital está llevando a cabo un ensayo aleatorizado para niños con LMA recién diagnosticada en el cual se evalúa la eficacia del trasplante de células citotóxicas posquimioterapia luego de cinco ciclos de quimioterapia.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute myeloid leukemia in remission. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Leucemia promielocítica aguda

La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo diferente de leucemia mielógena aguda (LMA) y su tratamiento es diferente al que reciben otros tipos de LMA. Un tratamiento óptimo requiere de una rápida iniciación del tratamiento y medidas de tratamiento de apoyo. [1] La anomalía cromosómica característica que se relaciona con la LPA es la t(15;17). Este desplazamiento significa un punto crítico que comprende al receptor de ácido retinoico y que conlleva a la producción de la proteína de fusión leucemia promielocítica con receptor α de ácido retinoico (LPM/RAR). [2]

Desde el punto de vista clínico, la LPA se caracteriza por una coagulopatía profunda que suele estar presente en el momento del diagnóstico. [3] La mortalidad durante la inducción (con fármacos citotóxicos) a causa de complicaciones hemorrágicas es más frecuente en este subtipo que en otros de la clasificación Franco-Americano-Británica (FAB). Debido a la extrema baja incidencia de las enfermedades del sistema nervioso central en pacientes con LPA, no se requiere de una punción lumbar en el momento del diagnóstico y no se administra quimioterapia intratecal profiláctica. Los estudios han mostrado que la falta de la expresión de la transcripción híbrida LPM/RARA ARN al final de la terapia, según se detectó mediante el monitoreo de la transcripción inversa–reacción en cadena de polimerasa, predice un riesgo bajo de recaída. [4] [5] [6]

Las células leucémicas de pacientes con LPA son especialmente sensitivas a los efectos inducidos por la diferenciación de ácido transretinoico total (ATRA). Las bases de la eficacia dramática de ATRA contra la LPA es la capacidad de las dosis farmacológicas de ATRA de superar la represión de la señalización ocasionada por la proteína de fusión LPM/RARA en concentraciones fisiológicas ATRA. La reconstitución de la señalización conlleva a la diferenciación de las células LPA y después a apoptosis posmaduración. [7] La mayoría de los pacientes con LPA alcanzan una remisión completa (RC) cuando son tratados con ATRA, aunque el ATRA con fármaco único generalmente no resulta curativo. [8] [9] Una serie de ensayos clínicos aleatorios ha definido el beneficio de combinar ATRA con quimioterapia durante la terapia de inducción y también el servicio que presta al usar ATRA como tratamiento de mantenimiento. [10] [11] [12] En los niños con LPA, ahora se pueden alcanzar tasas de supervivencia que exceden 80% usando programas de tratamiento que prescriben la iniciación rápida de ATRA y medidas de tratamiento de apoyo apropiadas. [1] [13] [14] [15] [16] [17]

Las variantes moleculares de LPA producen proteínas de fusión que se unen a parejas genéticas específicas (por ejemplo, PLZF, NPM, STAT5B, y NuMA) a RARA. [18] Es importante reconocer estas variantes poco comunes ya que difieren en cuanto a su sensibilidad al ATRA y al trióxido de arsénico. [19] La variante PLZF-RARA, caracterizada por t(11;17)(q23q21), representa acerca del 0,8% de LPA, expresa CD56 en la superficie y contiene gránulos muy finos comparados con la LPA t(15;17). [20] [21] [22] La LPA con PLZF-RARA ha sido relacionada con un pronóstico precario y por lo regular no responde al ATRA o al trióxido de arsénico. [19] [20] [21] [22] Las variantes poco comunes de LPA con NPM-RARA (t[5;17][q35;q21]) o con desplazamientos NuMA-RARA (t[11;17][q13;q21]) responden al ATRA. [19] [23] [24] [25] [26]

La LPA en niños, por lo general es similar a la LPA en adultos, aunque los niños tienen una incidencia de hiperleucocitosis más alta (la cual se define como un recuento de glóbulos blancos [GB] mayor de 10 x 10⁹/L) y una incidencia más alta del subtipo morfológico microgranular. [13] [14] [15] [27] Igual que los adultos, los niños con un recuento de glóbulos blancos menor de 10 x 10⁹/L en el momento del diagnóstico, tienen significativamente, un mejor resultado que los pacientes con recuento de glóbulos blancos más altos. [14] [15] [28] Las mutaciones FLT3 (ya sea duplicación interna en tándem o mutaciones en el dominio cinasa) se observan en 40 a 50% de los casos de LPA con presencia de mutaciones FLT3 que se correlacionan con conteos altos de GB y con el subtipo microgranular (M3v). [29] [30] [31] [32] [33] Mientras algunos informes describen una relación de mutaciones FLT3 con un aumento en el riesgo ante el fracaso de tratamiento, este hallazgo no se presenta siempre. [29] [30] [31] [32] [33]

El enfoque estándar utilizado para tratar niños con LPA, utiliza la terapia de inducción con ATRA, conjuntamente con una dosis estándar de citarabina y daunorrubicina, seguida por una tratamiento de consolidación con ATRA y daunorrubicina. [1] [17] [34] [35] El tratamiento de mantenimiento incluye ATRA junto con mercaptopurina-6 y metotrexato; esta combinación mostró una ventaja sobre ATRA sola en ensayos clínicos aleatorizados con adultos. [10] [36] Los grupos europeos de ensayos clínicos (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell' Adulto–Associazione Italiana Ematologia ed Ocologia Pediatrica [GIMEMA–AIEOP] y Programa de Estudio y Tratamiento de las Hemopatías Malignas [PETHEMA]) han utilizado la idarrubicina y ATRA sin citarabina para la inducción de remisión en los niños con LPA. [14] [15] Las terapias subsiguientes para estos grupos incluyen ciclos de tratamiento con una antraciclina (idarrubicina y mitoxantrona) junto con ATRA (PETHEMA) o ciclos de tratamiento con una antraciclina, ATRA, y otros fármacos (GIMEMA-AIEOP), en la que ambos grupos utilizan tratamiento de mantenimiento según se describió anteriormente. [14] [15] El grupo Berlin-Frankfurt-Münster notificó tasas de supervivencia general (SG) a 5 años (89% ± 4%) y tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) (73 ± 6%) con la combinación de ATRA con quimioterapia que incluyó 350mg/m² de antraciclina. [37] Debido a los resultados favorables observados con la quimioterapia más ATRA (tasas de SSC de 70 a 80%), no se recomienda el trasplante de células madre hematopoyético (TCMH) en la primera RC.

El trióxido de arsénico también ha sido identificado como un fármaco activo en pacientes con LPA. Aproximadamente 85% de los pacientes logra una remisión morfológica seguida del tratamiento con este fármaco. [38] [39] [40] [41] [42] El trióxido de arsénico es bien tolerado en los niños con recaída de LPA. El perfil de toxicidad y las tasas de respuesta en niños son similares a las observadas en adultos. [42] En los adultos con LPA recién diagnosticada, el añadir dos ciclos de consolidación de trióxido de arsénico a un régimen de tratamiento estándar de LPA, dio como resultado una mejoría significativa de la SSC y la SG, aunque los desenlaces en los pacientes que no recibieron trióxido de arsénico fueron inferiores a los resultados obtenidos en los ensayos GIMEMA o PETHEMA. [34] La combinación de trióxido de arsénico y ATRA comparada con ATRA sola o arsénico solo durante el tratamiento de inducción seguido de tratamiento de consolidación convencional y mantenimiento se ha probado tanto en pacientes pediátricos como adultos con LPA. El estudio en adultos mostró que la tasa de RC fue la misma entre los tres regímenes de inducción, aunque la RC se logró más rápido en el régimen de combinación (mediana de 25,5 días) en comparación con ATRA sola (mediana de 40,5 días) o arsénico solo (mediana de 31 días). Además, la combinación de ATRA y arsénico dio como resultado una supervivencia sin enfermedad (SSE) mayor en comparación con los pacientes tratados con los resultados combinados de ATRA solo o arsénico solo; no se presentaron los datos sobre la SG. [34] En el estudio pediátrico, los resultados (supervivencia sin complicaciones (SSC), supervivencia general [SG]) de la combinación de ATRA y arsénico fue comparable a los grupos tratados con ATRA solo o arsénico solo. La SG en todo el grupo de 65 pacientes fe de aproximadamente 91% con una mediana de seguimiento de 38 meses. [43] Estos resultados indican que el ATRA, arsénico o la combinación de ATRA y arsénico son regímenes de inducción a la remisión eficaces tanto en los pacientes pediátricos como adultos aunque la función de la combinación en términos de SG no está clara y se requerirá de estudios aleatorizados más grandes. Un informe sobre 19 niños con LPA recién diagnosticada tratados con arsénico solamente, mostró una SSC de 73% y una SG de 84% en 5 años. [44] Debido a que el trióxido de arsénico ocasiona una prolongación en el intervalo Q-T la cual puede llevar a arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, taquicardia ventricular en entorchado), [45] es esencial monitorear de cerca los electrolitos en pacientes que reciben trióxido de arsénico y mantener los valores de potasio y magnesio a mitad de los márgenes normales. [46]

Los tratamiento de inducción y consolidación dan lugar a una remisión de acuerdo con las mediciones de la reacción en cadena de la polimerasa retrotranscriptasa (RCP-RT) para la LMP/RAR α en la gran mayoría de los pacientes de LPA. Mientras que dos ensayos negativos de la RCP-RT después de completar el tratamiento se relacionan con remisión a largo plazo, [5] una conversión de una RCP-RT negativa a positiva es altamente predictiva de una recaída hematológica. [47] Los pacientes con enfermedad persistente o recidivante con base en la medición de LMP/RAR α con una RCP-RT se pueden beneficiar de una intervención con tratamientos para la recaída (consultar la sección de LPA en Leucemia mieloide aguda infantil recidivante).

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos actualmente en curso. Para información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

• COG-AAML0631: el Children's Oncology Group llevará a cabo un estudio, el COG-AAML0631, en el que se evaluará el añadir dos ciclos de trióxido de arsénico más ATRA a un régimen de tratamiento esencial con base en el régimen de tratamiento italiano AIDA, [48] pero con modificaciones para reducir las dosis cumulativas de antraciclinas. El objetivo principal es reducir la dosis total de antraciclina a partir de las que se usan en regímenes con los mejores resultados actualmente publicados mientras se mantiene todavía una SSC comparable. Se dispone de resultados promisorios de estudios pilotos que usan trióxido de arsénico y ATRA en pacientes de LPA recién diagnosticados que sustentan la evaluación de esta combinación. [43] [49]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute promyelocytic leukemia (M3). La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Niños con síndrome de Down

Los niños con el síndrome de Down tienen un alto riesgo de contraer leucemia con un coeficiente de leucemia linfoblástica aguda a leucemia mieloide aguda (LMA) típico para la leucemia aguda infantil. La excepción es durante los 3 primeros años de vida, cuando la LMA predomina y la misma muestra una biología distintiva. [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8]

Además del aumento del riesgo de contraer LMA durante los 3 primeros años de vida, los neonatos con el síndrome de Down pueden contraer un trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT) (también conocido como leucemia transitoria). Este trastorno imita la LMA congénita, pero normalmente mejora de forma espontánea dentro de los primeros tres meses de vida, aunque el TMT se puede presentar hasta 20 meses después. [9] A pesar de que el TMT es una afección generalmente autocurable, esta puede estar relacionada con una morbilidad significativa y puede resultar mortal en 10 a 20% de los lactantes afectados. [9] [10]; [11] Los lactantes con organomegalia, efusiones viscerales, parto en pretérmino (menos de 37 semanas de gestación), sangrado por diátesis, fracaso de remisión espontánea, pruebas de laboratorio que muestran una disfunción hepática evolutiva (bilirrubina directa elevada), y un conteo de glóbulos blancos muy alto, tienen particularmente un riesgo alto de mortalidad temprana. [10] [12] Se recomienda una intervención terapéutica en aquellos pacientes en los que hidropesía grave o insuficiencia orgánica es evidente. Se ha utilizado varios enfoques de tratamiento, inclusive transfusión de intercambio, leucoforesis y bajas dosis de citarabina. [13]

La mediana de tiempo para la aparición de la LMA en 10 a 30% de los niños que tienen una remisión espontánea del TMT, pero que después contraen LMA, se ha informado que es de 16 meses con un margen de 1 a 30 meses. [9] [14] Por tanto, la mayoría de lactantes con el síndrome de Down y TMT que contraen LMA más tarde, lo harán dentro de los 3 primeros años de vida. Los pacientes con síndrome de Down que presentan LMA y antecedentes de TMT presentan una supervivencia sin complicaciones (SSC) (91% ± 5%) en comparación con los niños sin TMT (70% ± 4%) a los 5 años. [12] Mientras que el TMT generalmente no se caracteriza por anomalías citogenéticas a parte de la trisomía 21, la presencia de hallazgos citogenéticos adicionales puede significar un aumento del riesgo de contraer LMA más tarde. [10]

El resultado es favorable para aquellos niños con síndrome de Down que contraen LMA. [15] El pronóstico es particularmente bueno (SSC que excede 80%) en niños de 4 años de edad o menos en el momento del diagnóstico, que es la edad en que la gran mayoría de pacientes con síndrome de Down presentan LMA. [16] El tratamiento apropiado para estos niños es menos intensivo que el tratamiento actual de la LMA, y no se indica trasplante de células madre hematopoyéticas durante la primera remisión. [3] [14] [16] [17] [18] [19]

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Síndromes mielodisplásicos

En algunos estudios se ha intentado clasificar y analizar de forma retrospectiva los resultados obtenidos en niños con síndrome mielodisplásicos (SMD). [1] [2] Esto continúa siendo problemático. La clasificación del SMD por el Grupo de Cooperación de Francia, Estados Unidos y Gran Bretaña (FAB) en adultos ayuda solo parcialmente a la categorización de los niños con SMD. Presentan los subtipos FAB de anemia refractaria (AR), AR con exceso de blastocitos (AREB) y AR con exceso de blastocitos en transformación (AREB-T). La leucemia mielomonocítica juvenil y la monosomía 7 se tratan aparte.

El tratamiento óptimo de los SMD en la infancia es objeto de debate. El ensayo del Children's Cancer Group 2891, al cual se incorporaron pacientes entre 1989 y 1995, incluyó niños con SMD. [3] Se inscribieron 77 pacientes con AR (2), AREB (33), AREB-T (26) o leucemia mieloide aguda con antecedentes de SMD (16) se asignaron de forma aleatorizada para recibir tratamiento de inducción estándar o intensamente regulado. Más adelante se incluyeron pacientes en el programa de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autógeno si tenían un donante emparentado apropiado, o bien se asignaron al azar para recibir un TCMH autógeno o quimioterapia. Los pacientes con AR/AREB tuvieron una tasa de remisión precaria (45%), en tanto que en los pacientes con AREB-T (30%). Los pacientes de LMA con antecedente de SMD (81%) tuvieron tasas de remisión similares comparables con las de los de LMA de novo (50 comparada con 45%). La supervivencia a 6 años fue baja en los pacientes con AR/AREB (28%) y AREB-T (30%). Los pacientes con LMA y antecedente de SMD tuvieron un resultado similar a los pacientes con LMA de novo (50 contra 45% de supervivencia). El TCMH alogénico pareció mejorar la supervivencia en un grado marginal de importancia (P = 0,08). A partir del análisis de los datos y la bibliografía, los autores concluyen que a los niños con antecedente de SMD que padecen una LMA (excepto aquellos con monosomía 7) y muchos de los que presentan AREB-T les va bien con terapia para LMA en el momento del diagnóstico al igual que a los pacientes con LMA. En el caso de los pacientes que alcanzan la remisión y no tienen un donante emparentado (DFC) compatible, no queda claro si el tratamiento óptimo es la continuación de la quimioterapia radical o el trasplante de células madre de un donante suplente. [3] Los niños con AR/AREB al igual que los pacientes de LMA no responden al tratamiento de inducción de igual manera que los pacientes con LMA. Dado que las tasas de fracaso después del trasplante de médula ósea son más bajas en este grupo cuando se trata en el momento del diagnóstico, hay que considerar seriamente este tratamiento, en especial cuando hay un HLA-DFC con 5/6 o 6/6 de compatibilidad disponible. Se desconoce el tratamiento óptimo para los pacientes con AR/AREB sin DFC. Algunos de estos pacientes no necesitan tratamiento durante años y el curso de su enfermedad es poco activo. Sin embargo, se pueden considerar las formas alternativas de TCMH en las cuales se usan donantes no emparentados compatibles sangre de cordón umbilical cuando se requiere el tratamiento, casi siempre cuando se presenta una citopenia grave. [4] Un análisis de 37 niños con SMD tratados con los protocolos 83, 87 y 93 de AML-Berlin-Frankfurt-Münster confirmó la respuesta de inducción de 74% para los pacientes con AREB-T y concluyó que el trasplante era beneficioso. [5]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos actualmente en curso.

• Está en estudio el uso de una variedad de inhibidores de la metilación del ADN e inhibidores de la deacetilasa de histona al igual que otros tratamientos diseñados para inducir diferenciación, tanto en adultos jóvenes como mayores con SMD. [6] [7] [8]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood myelodysplastic syndromes. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

References:

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Leucemia mielomonocítica juvenil

La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) anteriormente conocida como leucemia mieloide crónica juvenil, es una neoplasia maligna hematopoyética de la niñez poco común consistiendo en menos de 1% de todas las leucemias infantiles. [1] Un número de características clínicas y de laboratorio distinguen la LMMJ de la leucemia mieloide crónica tipo adulto. Los niños con neurofibromatosis 1 (NF1) y el síndrome de Noonan tienen riesgo alto de contraer LMMJ [2] [3] y hasta un 14% de los casos de LMMJ se presentan en niños con NF1. [4] Aproximadamente 75% de los casos de LMMJ contienen una de tres mutaciones mutuamente excluyentes que llevan a una señalización RAS activada, incluyendo las mutaciones oncogénicas directas, RAS (aproximadamente 20%), [5] [6] mutaciones inactivantes NF1 (aproximadamente 15 a 25%), [7] o mutaciones en la proteína fosfatasa de tirosina, tipo 11 sin receptor (PTPN11) (SHP-2) (aproximadamente 35%). [8] [9] Las mutaciones de ubiquitina de ligasa E3 en CBL se observan en 10 a 15% de los casos de LMMJ, [10] [11] y muchos de estos casos se presentan en niños con mutaciones de la línea germinal CBL. [12] [13] Las mutaciones de la línea germinal CBL resultan en un trastorno autosómico dominante de desarrollo que se caracteriza por deterioro de crecimiento, retraso del desarrollo, criptorquidismo y predisposición a la LMMJ. [12] Algunos individuos con mutaciones de la línea germinal CBL experimentan una regresión espontánea de su LMMJ, pero más tarde en su vida padecen de vasculitis. [12] Las mutaciones CBL son mutuamente exclusivas con las mutaciones RAS/PTPN11. [10]

Tradicionalmente, más de 90% de los pacientes con LMMJ fallecían pese al uso de la quimioterapia, [14] pero con la aplicación de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), actualmente se notifican tasas de supervivencia de 50%. [15] Los pacientes parecían seguir tres ciclos clínicos diferentes: (1) enfermedad rápidamente evolutiva con fallecimiento en corto tiempo; (2) enfermedad transitoriamente estable seguida de avance y muerte y (3) mejoría clínica que duraba hasta 9 años antes del avance de la enfermedad o, en pocas ocasiones, supervivencia a largo plazo. Tener 2 años o más e índices altos de hemoglobina fetal en la sangre en el momento del diagnóstico predicen un resultado precario. [4] [16]

No se ha definido la función de la antileucemia convencional en el tratamiento de LMMJ. La ausencia de criterio en el consenso de la respuesta para la LMMJ complica la determinación de la función de fármacos específicos en el tratamiento de LMMJ. [17] Entre los fármacos que han mostrado actividad antileucémica contra la LMMJ tenemos el etopósido, citarabina, tiopurinas (tioguanina y 6-mercaptopurina) e isotretinoína. [17] [18] La quimioterapia de inducción a la leucemia mieloide aguda (LMA) puede inducir a remisiones en niños con LMMJ, pero la enfermedad resistente es mucho más común en la LMMJ que en la LMA de novo y la función de la terapia tipo LMA en el tratamiento de la LMMJ no resulta clara. [19]

El TCMH ofrece la mejor probabilidad de cura para la LMMJ. [15] [20] [21] En un informe del European Working Group on Childhood Myelodysplastic Syndrome, indicó una supervivencia sin complicaciones de 49% en 5 años para un grupo grande de niños con LMMJ que recibieron trasplante de donantes familiares con HLA idénticos compatibles o donantes no emparentados, respectivamente. [15] El ensayo incluyó a 100 receptores de múltiples centros y se usó un régimen preparatorio común de busulfano, ciclofosfamida y melfalán, con globulina antitimocitaria o sin ella. Los receptores habían sido tratados con grados variables de quimioterapia pretrasplante o agentes diferenciadores, y algunos pacientes se habían sometido a una esplenectomía. El análisis multifactorial no demostró ningún efecto sobre la supervivencia de la quimioterapia previa de LMA en comparación con quimioterapia de dosis baja o sin quimioterapia, la presencia o ausencia del bazo, o diferencia en el tamaño del bazo, o donantes relacionados frente a donantes no relacionados. Solo el género y una edad mayor de 4 años mostraron tener factores pronósticos precarios para el desenlace (riesgo relativo [RR] 2,24 [1,07–4,69], P = 0,032, RR 2,22 [1,09–4,50], P = 0,028 para la edad mayor y el sexo femenino, respectivamente). La reaparición de la enfermedad es la causa primaria del fracaso del tratamiento en los niños con LMMJ luego del TCMH y se presenta en 30 a 40% de los casos. [15] [20] [21]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés juvenile myelomonocytic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

References:

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8. Tartaglia M, Niemeyer CM, Fragale A, et al.: Somatic mutations in PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Nat Genet 34 (2): 148-50, 2003.
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15. Locatelli F, Nöllke P, Zecca M, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of the EWOG-MDS/EBMT trial. Blood 105 (1): 410-9, 2005.
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19. Woods WG, Barnard DR, Alonzo TA, et al.: Prospective study of 90 children requiring treatment for juvenile myelomonocytic leukemia or myelodysplastic syndrome: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 20 (2): 434-40, 2002.
20. Smith FO, King R, Nelson G, et al.: Unrelated donor bone marrow transplantation for children with juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 116 (3): 716-24, 2002.
21. Yusuf U, Frangoul HA, Gooley TA, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation in children with myelodysplastic syndrome or juvenile myelomonocytic leukemia: the Seattle experience. Bone Marrow Transplant 33 (8): 805-14, 2004.

Leucemia mielógena crónica

La leucemia mielógena crónica (LMC) comprende menos de 5% de todas las leucemias de la niñez, y en el rango de edad pediátrica, se presenta principalmente en los adolescentes mayores. [1] La anomalía citogenética que más caracteriza la LMC es el cromosoma Filadelfia (Ph), el cual representa un desplazamiento de cromosomas 9 y 22 (t[9;22]) resultando así en una fusión de la proteína bcr-abl. [2] La LMC está caracterizada por leucocitosis marcada y está generalmente relacionada con trombocitosis, algunas veces con función plaquetaria anormal. Una aspiración de la médula ósea o una biopsia, revela hipercelularidad con maduración granulocítica relativamente normal y no se observa un aumento en los blastocitos leucémicos. A pesar de que se observa una actividad reducida de la fosfatasa alcalina de leucocitaria en la LMC, este no es un hallazgo específico.

La LMC tiene tres fases clínicas: crónica, acelerada y crisis de blastocitos. La fase crónica, que dura por aproximadamente 3 años, generalmente se presenta con efectos adversos secundarios a la hiperleucocitosis como debilidad, fiebre, sudaciones nocturnas, dolor óseo, problemas respiratorios, priapismo, dolor del cuadrante superior izquierdo (esplenomegalia), y en raras ocasiones, pérdida de la audición y trastornos visuales. La fase acelerada está caracterizada por esplenomegalia evolutiva, trombocitopenia y un porcentaje alto de blastocitos periféricos y de la médula ósea, junto con acumulación de anomalías cariotípicas además del cromosoma Ph. La crisis de blastocitos se observa para la médula ósea, mostrando más de 30% de blastocitos y una imagen clínica que es indistinguible de la leucemia aguda. Aproximadamente dos tercios de la crisis de blastocitos es mieloide y la restante es linfoide, generalmente de linaje B. Los pacientes en crisis de blastocitos morirán en un período de pocos meses. [3]

El único tratamiento curativo que se conoce para la LMC es el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autógeno. Informes publicados describen tasas de respuesta de 70 a 80% cuando se utiliza un donante familiar compatible (DFC) HLA en el tratamiento de niños en la fase crónica temprana, con tasas de supervivencia más bajas cuando se utilizan donantes no emparentados con compatible con HLA. [4] [5] [6] Las tasas de recaída son bajas (menos de 20%) cuando el trasplante se lleva a cabo en la fase crónica. [4] [5] La causa primaria de muerte está relacionada con el tratamiento, la cual aumenta en los donantes no emparentados compatibles con HLA en comparación con DFC con HLA en la mayoría de los informes. [4] [5] Una compatibilidad con el ADN en alta resolución en los alelos del HLA, puede reducir las tasas de mortalidad relacionadas con el tratamiento, lo que lleva a mejorar los resultados del TCMH usando donantes no emparentados. [7] Según se compara con el trasplante en fase crónica, el trasplante en la crisis acelerada o de blastocitos así como también una segunda fase crónica reduce de manera significativa la supervivencia. [4] [5] [6] La utilización del agotamiento de linfocitos T para evitar la enfermedad de injerto contra huésped resulta en una tasa de recaída más alta y una supervivencia general más baja, [8] lo cual respalda la contribución del efecto injerto contra leucemia a un resultado favorable luego de un TCMH autógeno.

La introducción al mercado de mesilato de imatinib (Gleevec) como fármaco terapéutico destinado a inhibir la fusión de la cinasa bcr-abl ha revolucionado el tratamiento de pacientes con LMC. [9] El tratamiento con mesilato de imatinib puede alcanzar remisiones clínicas, citogenéticas y moleculares (definidas por la falta de transcripciones de fusión de bcr-abl) en una proporción alta de pacientes cuando reciben tratamiento en la fase crónica. [10] El mesilato de imatinib ha reemplazado el uso del interferón α, en el tratamiento inicial de LMC con base en los resultados de un ensayo grande en fase III que compara el mesilato de imatinib con interferón más citarabina. [11] [12] Los pacientes que recibieron mesilato de imatinib tuvieron tasas de respuestas citogenéticas completas (76 contra 14%) y tuvieron una tasa citogenética completa de 87% a 5 años. La tasa de fracaso ante el tratamiento disminuyó con el tiempo, de 3,3 a 7,5% en el primer y segundo año de tratamiento con mesilato de imatinib, y respectivamente, a menos de 1% para en quinto año de tratamiento. [12] Luego de realizarse un censo de pacientes que murieron de causas no relacionadas con el LMC o trasplante, la tasa de supervivencia general estimada en pacientes que fueron asignados de manera aleatoria al mesilato de imatinib fue de 95% a 60 meses. [12] Las pautas de tratamiento con mesilato de imatinib han sido establecidas para adultos con LMC con base en la respuesta del paciente ante el tratamiento, lo cual incluye cuanto ha tardado este en lograr una respuesta hematológica completa, una respuesta citogenética completa y una respuesta molecular importante (la cual se define como la obtención de 3 log en la proporción de control genético )BCR-ABL. [13] [14] [15] La aparición de mutaciones en la BCR-ABL en el dominio de la cinasa durante el tratamiento con mesilato de imatinib, también parece identificar un grupo de pacientes con un riesgo alto de enfermedad evolutiva. [16] La identificación de estas mutaciones de dominios de la cinasa tiene consecuencias clínicas, según haya inhibidores alternos bcr-abl de la cinasa (por ejemplo, dasatinib y nilotinib) que mantengan su actividad contra algunas mutaciones (pero no todas) que confieren resistencia al mesilato de imatinib. [17] [18]

Una cuestión importante es la incidencia del tratamiento con mesilato de imatinib en los desenlaces en pacientes que de inmediato proceden a un TCMH autógeno. Una comparación retrospectiva de 145 pacientes que recibieron mesilato de imatinib antes del trasplante con una cohorte histórica de 231 pacientes que no lo recibieron no permitió observar diferencias en la hepatotoxicidad temprana o el retraso en la funcionalidad del injerto. [19] Además, la supervivencia general, la supervivencia sin enfermedad, la recaída y la mortalidad que no obedeció a recaída fueron similares entre las dos cohortes. El único factor asociado relacionado con un desenlace deficiente en la cohorte que recibió mesilato de imatinib fue una respuesta inicial precaria al mesilato de imatinib. Un informe del Center for International Blood and Marrow Transplant Research proveyó datos probatorios adicionales para la falta de efecto del mesilato de imatinib pretrasplante o los desenlaces después del trasplante en después del trasplante. En este informe se comparó el desenlace para 181 pacientes pediátricos y adultos de LMC tratados en la primera fase crónica con mesilato de imatinib antes del TCMH con los de 657 pacientes que no recibieron dicho fármaco antes del TCMH. [20] Entre los pacientes en la primera fase crónica, el tratamiento con mesilato de imatinib antes del TCMH estuvo relacionado con una mejor supervivencia general. También estuvieron relacionadas con una mejor supervivencia, donantes con mejor compatibilidad HLA, uso de médula ósea y trasplante en un plazo de un año a partir del diagnóstico.

El imatinib ha mostrado un índice alto de actividad en niños con LMC, que es comparable con el que se observa entre adultos. [21] [22] La farmacocinética del imatinib en los niños parece compatible con resultados previos en los adultos. [23] La dosis oral proyectada en los niños, determinada por los ensayos COG-P9973 yCOG-ADVL0122, es 440 mg/m²/día. [21] [23]

A pesar de que el mesilato de imatinib es un tratamiento activo para los niños y los adultos con LMC, hay pocos datos probatorios de que es curativo. La mayoría de los adultos con LMC tratados con mesilato de imatinib siguen teniendo transcripciones bcr-abl detectables por métodos moleculares sumamente sensibles, aunque la tasa de remisión completa molecular aumenta con la duración del tratamiento. [24] [25] Seis de 12 adultos con enfermedades molecularmente indetectables que interrumpieron la administración del mesilato de imatinib perdieron su remisión molecular dentro de 18 meses de cesar el tratamiento. [26] Por consiguiente, en este momento no se puede considerar que el mesilato de imatinib puede sustituir un TCMH autógeno en los niños para quienes hay un donante de HLA compatible. [27] [28]

En los pacientes que presentan una recaída hematológica o citogenética mientras reciben mesilato de imatinib, se deberían considerar inhibidores de la cinasa alternos tales como dasatinib o nilotinib. [29] [30] [31] Los pacientes que reciben tratamiento con inhibidor de la cinasa, se deben supervisar aproximadamente cada seis meses por medio de una reacción en cadena de la polimerasa retrotranscriptasa cuantitativa de la sangre periférica. Un aumento continuo de bcr/abl hasta el nivel de la transcripción abl indica la necesidad probable de cambiar de tratamiento, que se realiza habitualmente aumentando la dosis de imatinib o cambiándolo por un inhibidor de la cinasa diferente. En los pacientes que manifiestan resistencia al imatinib, se debe probar la presencia de la mutación T315I y, si resulta positiva, se debe considerar seriamente un trasplante autógeno.

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos actualmente en curso.

• En un esfuerzo para reducir los efectos secundarios adversos del TCMH mieloablativo, los investigadores están analizando el condicionamiento de intensidad reducida HST. [32]


• Los inhibidores BCR-ABL de segunda generación (dasatinib y nilotinib) han sido aprobados por el FDA para el tratamiento de LMC en adultos resistentes al imatinib. [17] [18] Estos fármacos son activos contra varios mutantes bcr-abl que ofrecen resistencia al imatinib, aunque los fármacos son ineficaces en pacientes con la mutación T315I bcr-abl.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood chronic myelogenous leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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23. Menon-Andersen D, Mondick JT, Jayaraman B, et al.: Population pharmacokinetics of imatinib mesylate and its metabolite in children and young adults. Cancer Chemother Pharmacol 63 (2): 229-38, 2009.
24. de Lavallade H, Apperley JF, Khorashad JS, et al.: Imatinib for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia: incidence of sustained responses in an intention-to-treat analysis. J Clin Oncol 26 (20): 3358-63, 2008.
25. Branford S, Seymour JF, Grigg A, et al.: BCR-ABL messenger RNA levels continue to decline in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib for more than 5 years and approximately half of all first-line treated patients have stable undetectable BCR-ABL using strict sensitivity criteria. Clin Cancer Res 13 (23): 7080-5, 2007.
26. Rousselot P, Huguet F, Rea D, et al.: Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood 109 (1): 58-60, 2007.
27. Pulsipher MA: Treatment of CML in pediatric patients: should imatinib mesylate (STI-571, Gleevec) or allogeneic hematopoietic cell transplant be front-line therapy? Pediatr Blood Cancer 43 (5): 523-33, 2004.
28. Handgretinger R, Kurtzberg J, Egeler RM: Indications and donor selections for allogeneic stem cell transplantation in children with hematologic malignancies. Pediatr Clin North Am 55 (1): 71-96, x, 2008.
29. Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, et al.: Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia 22 (6): 1200-6, 2008.
30. le Coutre P, Ottmann OG, Giles F, et al.: Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinib-resistant or -intolerant accelerated-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 111 (4): 1834-9, 2008.
31. Kantarjian H, O'Brien S, Talpaz M, et al.: Outcome of patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia post-imatinib mesylate failure. Cancer 109 (8): 1556-60, 2007.
32. Burroughs L, Storb R: Low-intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myeloid malignancies: separating graft-versus-leukemia effects from graft-versus-host disease. Curr Opin Hematol 12 (1): 45-54, 2005.

Leucemia mieloide aguda infantil y otras neoplasias mieloides malignas recidivantes

Aun a pesar de la inducción de una segunda remisión más de la mitad de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) tratada con medicamentos similares a los empleados en el primer tratamiento de inducción, el pronóstico en los niños con LMA recidivante o evolutiva suele ser malo. [1] [2] Aproximadamente entre 50 y 60% de las recaídas se presentan dentro del primer año que sigue al diagnóstico y la gran mayoría se presenta dentro de los primeros 4 años después de hecho el diagnóstico. [1] La vasta mayoría de las recaídas se presenta en la médula ósea, siendo bastante infrecuente la del sistema nervioso central (SNC). [1] La duración de la primera remisión es un factor importante que afecta la posibilidad de lograr una segunda: los niños cuya primera remisión dura menos de un año tienen tasas de remisión sustancialmente más bajas que las de los niños cuya primera remisión dura más de un año (50–60% contra 70–90%, respectivamente). [2] [3] [4] La supervivencia en los niños cuyas primeras remisiones son más cortas también es sustancialmente más baja (alrededor de 10%) que la de los niños cuya primera remisión sobrepasa el año (cerca de 40%). [2] [3] [4]

Los regímenes que se han usado con éxito en la inducción de remisión en niños con LMA recidivante por lo general han incluido dosis altas de citarabina administrada en combinación con otros fármacos, incluidas como mitoxantrona, [2] fludarabina más idarrubicina [5] [6] [7] y L-asparaginasa. [8] Los regímenes con dosis estándar de citarabina que se han empleado en el estudio United Kingdom Medical Research Council AML 10 para niños con diagnóstico reciente de LMA (citarabina más daunorrubicina, más etopósido o tioguanina), obtuvieron tasas de remisión similares a las que se alcanzan con regímenes con dosis altas de citarabina cuando se utilizaron en el entorno en que se presentó la recaída. [4] La combinación del anticuerpo monoclonal anti-CD33, ozogamicina gemtuzumab, con mitoxantrona más citarabina o con dosis altas de citarabina más L-asparaginasa (régimen de Capizzi II), ha mostrado ser factible en los pacientes con LMA altamente resistente y capaz de inducir remisiones en poco menos de la mitad de estos pacientes. [9][Grado de comprobación: 2Di]

En un informe con 379 niños con LMA que recidivaron luego del tratamiento inicial en los protocolos del BFM, una segunda tasa de remisión completa (RC2) fue de 63% y la supervivencia general fue de 23%. [10][Grado de comprobación: 3iiiA] Los factores de pronóstico más importantes relacionados con un resultado favorable luego de la recaída incluyó el logro de CR2, una recaída mayor de 12 meses a partir del diagnóstico inicial, sin trasplante alogénico de médula ósea durante la RC1, y citogenéticas favorables (t[8;21], t[15;17] e inv[16]).

La selección de otros tratamientos luego de alcanzar una segunda remisión depende del tratamiento anterior así como de consideraciones individuales. El tratamiento de elección es la quimioterapia de consolidación seguida de TCMH, aunque no hay datos prospectivos controlados sobre su contribución a la curación a largo plazo en los niños con LMA recidivante. [1] Se ha informado que los TCMH con donante no emparentado en los pacientes con LMA, han resultado con probabilidades de supervivir sin leucemia por 5 años con 45, 20 y 12% entre los que recibieron trasplante en la segunda remisión completa, durante una recaída manifiesta y ante un fracaso de inducción primaria, respectivamente. [11][Grado de comprobación: 3iiA] Hay indicios de que se puede lograr una supervivencia a largo plazo en un grupo de pacientes pediátricos que reciben un segundo trasplante posterior a la recaída después de un primer trasplante mieloablativo. La supervivencia se asoció con recaída tardía (>6 meses desde el primer trasplante), logro de respuesta completa antes del segundo procedimiento y uso de un régimen basado en la irradiación total del cuerpo (después de recibir un régimen sin ITC en el primer procedimiento). [12] Se deben considerar los estudios clínicos con nuevos fármacos quimioterapéuticos o biológicos y programas novedosos para el trasplante de médula ósea (autógeno, con donante no pariente compatible o no compatible, de sangre del cordón umbilical). [13] [14] Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Recaída aislada en el sistema nervioso central

En un estudio de LMA recién diagnosticada, 4,8% de los pacientes que entraban en remisión presentaron una recaída aislada en el SNC. Entre los factores de riesgo para una recaída en el SNC se incluye ser menor de 2 años, leucemia M5, anomalías del cromosoma 11 y organomegalia. El tratamiento después de una recaída fue variable y ningún tratamiento probó ser significativamente más eficaz en este entorno. La SG a los 8 años para la cohorte completa fue 26% (±16%). El resultado de la recaída aislada en el SNC es similar a la recaída en la médula ósea y se necesita un tratamiento más eficaz para mejorar la supervivencia. [15]

Leucemia promielocítica aguda recidivante

Para los niños con leucemia promielocítica aguda (LPA) recidivante se debe considerar el uso de trióxido de arsénico o regímenes que incluyan, por ejemplo, el ácido transretinoico total, según el tratamiento administrado durante primera remisión. El trióxido de arsénico es una sustancia activa en pacientes de LPA recidivante: aproximadamente 85% de los pacientes logran la remisión con el tratamiento con esta sustancia. [16] [17] [18] [19] Los datos sobre el uso de trióxido de arsénico en los niños son limitados, pero los informes publicados indican que los niños con LPA recidivante tienen una respuesta al trióxido de arsénico similar a la de los adultos. [16] [18] [20] Dado que el trióxido de arsénico causa la prolongación del intervalo Q-T que puede conducir a arritmias potencialmente mortales, [21] es esencial vigilar cuidadosamente los electrólitos de los pacientes que reciben trióxido de arsénico y mantener los valores de potasio y magnesio dentro de márgenes medios normales. [22] Hay estudios pediátricos retrospectivos que notificaron que la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años después de abordajes ya sea alogénicos o autógenos es similar en casi por encima de 70%. [23] [24] Cuando se consideró un trasplante autógeno, un estudio de adultos mostró que la SSC a 7 años mejoraba (77 contra 50%) cuando ambos los pacientes y el producto de las células madre tenían una reacción en cadena de la polimerasa retrotranscriptasa del receptor de ácido retinoico α negativa para leucemia promielocítica (remisión molecular) antes del trasplante. [14] Los pacientes considerados para trasplante que logran remisión molecular o los pacientes con donantes autógenos no compatibles pueden lograr supervivencia a largo plazo con un trasplante autógeno. Mientras que se documento una remisión a largo plazo después de la recaída de LPA mediante regímenes de rescate basados en trióxido de arsénico y trasplantes autógenos y alogénicos, todavía no se definieron los abordajes y la secuencia óptima de estos tratamientos que potencian al máximo la eficacia al mismo tiempo que evitan una toxicidad innecesaria.

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos actualmente en curso.

• COG-AAML07P1: COG-AAML07P1 es un estudio del Children's Oncology Group (COG) que evalúa el añadir el inhibidor de la proteasoma bortezomib a los regímenes para la recaída de LMA (idarrubicina/citarabina o etopósido/citarabina). Los pacientes con tratamiento previo con dosis por debajo del umbral cumulativo de la antraciclina (400 mg/m2) reciben bortezomib con idarrubicina y citarabina, mientras que los pacientes que han recibido dosis acumulativas de antraciclinas mayores, reciben bortezomib con etopósido y citarabina.


• COG-AAML0523: COG-AAML0523 es un estudio del COG en fase II que evalúa la combinación del inhibidor de los nucleósidos y de la reductasa del ribonucleótido, cloforabina, con citarabina de alta dosis para niños con LMA recidivante o resistente o leucemia linfoblástica aguda.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood acute myeloid leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

References:

1. Webb DK: Management of relapsed acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 106 (4): 851-9, 1999.
2. Wells RJ, Adams MT, Alonzo TA, et al.: Mitoxantrone and cytarabine induction, high-dose cytarabine, and etoposide intensification for pediatric patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: Children's Cancer Group Study 2951. J Clin Oncol 21 (15): 2940-7, 2003.
3. Stahnke K, Boos J, Bender-Götze C, et al.: Duration of first remission predicts remission rates and long-term survival in children with relapsed acute myelogenous leukemia. Leukemia 12 (10): 1534-8, 1998.
4. Webb DK, Wheatley K, Harrison G, et al.: Outcome for children with relapsed acute myeloid leukaemia following initial therapy in the Medical Research Council (MRC) AML 10 trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Leukemia 13 (1): 25-31, 1999.
5. Dinndorf PA, Avramis VI, Wiersma S, et al.: Phase I/II study of idarubicin given with continuous infusion fludarabine followed by continuous infusion cytarabine in children with acute leukemia: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 15 (8): 2780-5, 1997.
6. Fleischhack G, Hasan C, Graf N, et al.: IDA-FLAG (idarubicin, fludarabine, cytarabine, G-CSF), an effective remission-induction therapy for poor-prognosis AML of childhood prior to allogeneic or autologous bone marrow transplantation: experiences of a phase II trial. Br J Haematol 102 (3): 647-55, 1998.
7. Brethon B, Yakouben K, Oudot C, et al.: Efficacy of fractionated gemtuzumab ozogamicin combined with cytarabine in advanced childhood myeloid leukaemia. Br J Haematol 143 (4): 541-7, 2008.
8. Capizzi RL, Davis R, Powell B, et al.: Synergy between high-dose cytarabine and asparaginase in the treatment of adults with refractory and relapsed acute myelogenous leukemia--a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 6 (3): 499-508, 1988.
9. Aplenc R, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Safety and efficacy of gemtuzumab ozogamicin in combination with chemotherapy for pediatric acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 26 (14): 2390-3295, 2008.
10. Sander A, Zimmermann M, Dworzak M, et al.: Consequent and intensified relapse therapy improved survival in pediatric AML: results of relapse treatment in 379 patients of three consecutive AML-BFM trials. Leukemia 24 (8): 1422-8, 2010.
11. Bunin NJ, Davies SM, Aplenc R, et al.: Unrelated donor bone marrow transplantation for children with acute myeloid leukemia beyond first remission or refractory to chemotherapy. J Clin Oncol 26 (26): 4326-32, 2008.
12. Meshinchi S, Leisenring WM, Carpenter PA, et al.: Survival after second hematopoietic stem cell transplantation for recurrent pediatric acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 9 (11): 706-13, 2003.
13. Meloni G, Diverio D, Vignetti M, et al.: Autologous bone marrow transplantation for acute promyelocytic leukemia in second remission: prognostic relevance of pretransplant minimal residual disease assessment by reverse-transcription polymerase chain reaction of the PML/RAR alpha fusion gene. Blood 90 (3): 1321-5, 1997.
14. de Botton S, Fawaz A, Chevret S, et al.: Autologous and allogeneic stem-cell transplantation as salvage treatment of acute promyelocytic leukemia initially treated with all-trans-retinoic acid: a retrospective analysis of the European acute promyelocytic leukemia group. J Clin Oncol 23 (1): 120-6, 2005.
15. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Risk factors and therapy for isolated central nervous system relapse of pediatric acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 23 (36): 9172-8, 2005.
16. Fox E, Razzouk BI, Widemann BC, et al.: Phase 1 trial and pharmacokinetic study of arsenic trioxide in children and adolescents with refractory or relapsed acute leukemia, including acute promyelocytic leukemia or lymphoma. Blood 111 (2): 566-73, 2008.
17. Niu C, Yan H, Yu T, et al.: Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide: remission induction, follow-up, and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed acute promyelocytic leukemia patients. Blood 94 (10): 3315-24, 1999.
18. Shen ZX, Chen GQ, Ni JH, et al.: Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 89 (9): 3354-60, 1997.
19. Shen ZX, Shi ZZ, Fang J, et al.: All-trans retinoic acid/As2O3 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 101 (15): 5328-35, 2004.
20. Zhang P: The use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia. J Biol Regul Homeost Agents 13 (4): 195-200, 1999 Oct-Dec.
21. Unnikrishnan D, Dutcher JP, Varshneya N, et al.: Torsades de pointes in 3 patients with leukemia treated with arsenic trioxide. Blood 97 (5): 1514-6, 2001.
22. Barbey JT: Cardiac toxicity of arsenic trioxide. Blood 98 (5): 1632; discussion 1633-4, 2001.
23. Dvorak CC, Agarwal R, Dahl GV, et al.: Hematopoietic stem cell transplant for pediatric acute promyelocytic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 14 (7): 824-30, 2008.
24. Bourquin JP, Thornley I, Neuberg D, et al.: Favorable outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia in childhood. Bone Marrow Transplant 34 (9): 795-8, 2004.

Supervivencia y secuelas adversas tardías

Mientras que los asuntos sobre las complicaciones a largo plazo del cáncer y su tratamiento comprenden muchas categorías de enfermedades, hay varios asuntos importantes que se relacionan con el tratamiento de los cánceres mieloides malignos que vale la pena abarcar. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.)

En un resumen de una sola institución, la frecuencia más alta de secuela adversa a largo plazo, en niños tratados por leucemia mieloide aguda (LMA) incluyó las siguientes tasas de incidencia: anomalías de crecimiento (51%), anomalías neurocognitivas (30%), hepatitis adquirida por transfusión (28%), infertilidad (25%), endocrinopatías (16%), enfermedad pulmonar restrictiva (20%), enfermedad de injerto contra huésped crónica (20%), neoplasias malignas secundarias (14%) y cataratas (12%). [1] Se debe notar que la mayoría de estos efectos adversos obedecen al trasplante de células madre hematopoyéticas mieloablativo autógeno. A pesar de que las anomalías cardiacas se observaron en solo 8% de los pacientes, este es un tema que puede resultar particularmente importante con el aumento del uso actual de los antraciclinas en ensayos clínicos para niños con LMA recién diagnosticada. Con base en los estudios del Berlin-Frankfurt-Münster Group, se notificó miocardiopatía en 4,3% de los sobrevivientes de LMA. De estos, 2,5% exhibieron síntomas clínicos. [2] Análisis retrospectivos de un solo estudio indican que el riesgo cardíaco puede aumentar en los niños con síndrome de Down, pero se requiere de estudios para confirmar este hallazgo. [3] En los niños que fueron tratados con trasplante de células madre hematopoyético a causa de leucemia aguda cuando tenían menos de 3 años, los trastornos de crecimiento y dislipidemias fueron las secuelas tardías que se observaron con mayor frecuencia (cerca de 60%), mientras que la calidad de vida y los puntajes de inteligencia estuvieron dentro del rango normal. [4] Se necesita de nuevos enfoques terapéuticos para reducir la secuela de efectos adversos a largo plazo, pero sin reducir la eficacia antileucémica del tratamiento ya que la leucemia recidivante aún es la causa principal de muerte en pacientes con LMA.

References:

1. Leung W, Hudson MM, Strickland DK, et al.: Late effects of treatment in survivors of childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 18 (18): 3273-9, 2000.
2. Creutzig U, Diekamp S, Zimmermann M, et al.: Longitudinal evaluation of early and late anthracycline cardiotoxicity in children with AML. Pediatr Blood Cancer 48 (7): 651-62, 2007.
3. O'Brien MM, Taub JW, Chang MN, et al.: Cardiomyopathy in children with Down syndrome treated for acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group Study POG 9421. J Clin Oncol 26 (3): 414-20, 2008.
4. Perkins JL, Kunin-Batson AS, Youngren NM, et al.: Long-term follow-up of children who underwent hematopoeitic cell transplant (HCT) for AML or ALL at less than 3 years of age. Pediatr Blood Cancer 49 (7): 958-63, 2007.

Modificaciones a este sumario (09/30/2011)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Clasificación de las neoplasias mieloides nfantiles

Se añadió texto para indicar que en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud, la presencia de la mieloperoxidasa constituye un requisito para establecer el linaje mieloide; este no es el caso con la clasificación del European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (se citó a Borowitz et al. y a Matutes et al. como referencias 23 y 24, respectivamente).

Se añadió a Chang et al. como referencia 30.

Se añadió a Grimwade et al. como referencia 71.

Se revisó el texto sobre la incidencia de las mutaciones WT1 en los niños y los factores pronósticos relacionados con las mutaciones WT1; se añadió texto sobre la incidencia de las mutaciones DNMT3A en adultos y niños con leucemia mieloide aguda (LMA) (se citó a 2010 Ho et al., Ley et al., Yan et al., y a 2011 Ho et al. como referencias 112, 114, 115 y 116, respectivamente).

Aspectos generales del tratamiento para la leucemia mieloide aguda

Se añadió texto sobre la enfermedad del sistema nervioso central (SNC) la cual es un factor pronóstico de LMA infantil (se citó a Johnston et al. como referencia 29).

Se añadió texto sobre las mutaciones bialélicas CEBPA que son de características citogenéticas favorables y las anomalías 3q que son características citogenéticas desfavorables (se citó a Lugthart et al. como referencia 30).

Se añadió texto sobre el grado de enfermedad residual mínima (ERM) el cual es un factor pronóstico independiente y los enfoques moleculares para evaluar la ERM (se citó a van der Velden et al., Diverio et al., Martinelli et al., Buonamici et al., Viehmann et al., Weisser et al., Krönke et al., Corbacioglu et al., y a Cloos et al. como referencias 35, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 y 44, respectivamente).

Se añadió la subsección nueva Sistema de clasificación de riesgos bajo evaluación clínica.

Tratamiento para la leucemia aguda recién diagnosticada

Se revisó el texto para indicar que el Medical Research Council (MRC) también estudió la inducción con citarabina, mitoxantrona y etopósido (MAE) en niños y adultos con LMA; si bien no hubo diferencias en cuanto a las tasas de remisión completa (RC) cuando se compararon ambos grupos, la incidencia de recaída es menor con MAE, pero este beneficio fue opacado por una mayor toxicidad y diferencias importantes en cuanto a la supervivencia general (SG) (se citó a Burnett et al. como referencia 11).

Se añadió el COG-AAML1031 como ensayo y opción de tratamiento bajo evaluación clínica.

Se revisó el texto para indicar que aunque la presencia de leucemia del SNC en el momento del diagnóstico (por ejemplo, características clíniconeurológicas o células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo en las preparaciones citocentrífugas) es más común en la LMA infantil que en la leucemia linfoblástica aguda infantil, no ha mostrado afectar de manera adversa a la supervivencia (se citó a Johnston et al. como referencia 18).

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda después de la remisión

Se revisó el texto para indicar que los estudios del United Kingdom Medical Research Council (MRC) asignaron al azar a pacientes adultos y pediátricos para recibir 4 o 5 ciclos de tratamiento intensivo, pero 5 ciclos no mostraron ventaja alguna en cuanto a la ausencia de recaída y SG.

Leucemia promielocítica aguda

Se añadió a Imaizumi et al. como referencia 17 y a Tallman et al. como referencia 33.

Leucemia mieloide aguda infantil y otras neoplasias mieloides malignas recidivantes

Se añadió texto para indicar que un informe con 379 niños con LMA que recidivaron luego del tratamiento inicial en los protocolos del Berlin-Frankfurt-Muenster, una segunda tasa de RC y la SG fueron los factores de pronóstico más importantes relacionados con un resultado favorable luego de la recaída (se citó a Sander et al. como referencia 10 y al grado de comprobación científica 3iiiA).

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil y otras malignidades mieloides. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario. Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

• discutirse en una reunión,
• citarse incluyendo el texto, o
• sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Leucemia mieloide aguda infantil/otras malignidades mieloides son:

• Robert J. Arceci, MD, PhD (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins Hospital)
• Michael A. Pulsipher, MD (Primary Children's Medical Center)
• Lewis B. Silverman, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
• Malcolm Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Leucemia mieloide aguda infantil/otras malignidades mieloides. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/LMAinfantil/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

Para mayor información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.

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Para obtener más información, las personas que residen en los Estados Unidos pueden llamar gratis al Servicio de Información del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237), de lunes a viernes de 8:00 a. m. a 8:00 p. m, hora del Este. Un especialista en información sobre el cáncer estará disponible para responder a sus preguntas.

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Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen información sobre ayuda financiera, transporte de ida y vuelta para recibir tratamiento, atención en el hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.

Publicaciones

El NCI tiene folletos y otros materiales para pacientes, profesionales de la salud y el público en general. Estas publicaciones describen los diferentes tipos de cáncer, los métodos para tratarlo, pautas para hacerle frente e información sobre ensayos clínicos. Algunas publicaciones proveen información sobre las diferentes pruebas de detección del cáncer, sus causas y cómo prevenirlo, además de estadísticas e información sobre actividades de investigación llevadas a cabo en el NCI. Los materiales del NCI sobre estos y otros temas, se pueden solicitar en línea al Servicio de Localización de Publicaciones del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Publications Locator) o imprimirse directamente. Estos materiales también se pueden solicitar con una llamada gratuita al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute's Cancer Information Service) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

Sponsors:
The following organisations have financed parts of our PhD research project on improving the quality of online cancer information.

• The Commission of the European Communities, Directorate General XIII by contract INCO 962100 (ARGONAUTA)
• Health on the Net Foundation (Geneva)
• Landesregierung NRW (im Rahmen von HSP III)

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