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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos en el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario.
Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:
El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para el médico y otros profesionales de la salud que atienden a los pacientes de cáncer. No provee directrices o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.
Algunas de las referencias bibliográficas de este sumario están acompañadas por un grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadístico que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación. Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se describen como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos.
Este sumario está disponible en inglés y en una versión para pacientes escrita en lenguaje menos técnico.
Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)
Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por cáncer de pulmón (células no pequeñas y células pequeñas combinadas) en los Estados Unidos en 2009: [1]
El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) representa aproximadamente 15% de los carcinomas broncógenos. La incidencia general y las tasas de mortalidad por CPCP en los Estados Unidos han disminuido durante los últimos decenios. [2] Sin tratamiento, el CPCP tiene la evolución clínica más dinámica que cualquier tipo de tumor pulmonar, con una mediana de supervivencia de solo 2 a 4 meses desde el momento del diagnóstico. En comparación con otros tipos de células de cáncer de pulmón, el CPCP responde más a la quimioterapia y la radioterapia; sin embargo, es difícil lograr la curación porque el CPCP tiene mayor tendencia a estar ampliamente diseminado en el momento del diagnóstico. Es el cáncer que se relaciona más habitualmente con los síndromes paraneoplásicos, incluso el síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética, la degeneración cerebelar paraneoplásica y el síndrome miasténico de Lambert-Eaton. [2]
En el momento del diagnóstico, aproximadamente 30% de los pacientes de CPCP tendrán tumores confinados al hemitórax de origen, el mediastino o los ganglios linfáticos supraclaviculares. Se clasifica a estos pacientes con enfermedad en estadio limitado (EL) y la mayoría de los sobrevivientes sin enfermedad a los dos años pertenecen a este grupo. Para los pacientes con EL, se notificó una mediana de supervivencia de 16 a 24 meses y supervivencias a cinco años de 14% con las formas actuales de tratamiento. [3] [4] [5] [6] Los pacientes diagnosticados con EL que fuman deben ser animados a dejar de hacerlo antes de la administración del tratamiento de modalidad combinada porque el tabaquismo continuado puede comprometer las tasas de curación. [7]
Se ha observado una mejora de la supervivencia a largo plazo con el tratamiento de modalidad combinada. [6] [8][Grado de comprobación: 1iiA] Aunque se notificó sobre sobrevivientes a largo plazo entre los pacientes sometidos a cirugía o quimioterapia solas, se considera que el estándar de atención es la quimioterapia combinada con radioterapia torácica (RTT). [9] La adición de RTT aumenta la supervivencia absoluta en aproximadamente 5% en comparación con la quimioterapia sola. [8] [10] En múltiples ensayos y metaanálisis se evaluó la sincronización óptima de la RTT con la quimioterapia con datos probatorios de peso que indican un beneficio pequeño para la RTR temprana. [4] [11] [12][Grado de comprobación: 1iiA] La radiación craneal profiláctica previene la recidiva en el sistema nervioso central (SNC) y puede mejorar la supervivencia de los pacientes que tuvieron una respuesta completa a la quimiorradioterapia. [13] [14][Grado de comprobación: 1iiA]
Los pacientes cuyos tumores se diseminaron más allá de las áreas supraclaviculares se clasifican con enfermedad en estadio generalizado (EG) y tienen un pronóstico más precario que los pacientes en EL. Se notifica que la mediana de supervivencia es de 6 a 12 meses con el tratamiento disponible en la actualidad, pero la supervivencia sin enfermedad a largo plazo es poco frecuente.
Los factores pronósticos de pretratamiento que predicen sistemáticamente una supervivencia prolongada incluye buen nivel funcional, sexo femenino y EL. [15] [16] [17] [18] [19] Los pacientes con compromiso del SNC o el hígado en el momento del diagnóstico tienen un desenlace significativamente peor. [15] [16] [17] [18] También se encontró que varios factores bioquímicos, incluso el sodio sérico, la fosfatasa alcalina y la lactato-deshidrogenasa se correlacionan independientemente con el desenlace. [16] [20]
Independientemente del estadio, el pronóstico actual para pacientes de CPCP no es satisfactorio, pese a los considerables adelantos en el diagnóstico y el tratamiento durante los últimos 25 años. Se pueden considerar a todos los pacientes con este tipo de cáncer como aptos para participar en ensayos clínicos en el momento del diagnóstico. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Es importante que un patólogo con experiencia en el campo del cáncer de pulmón analice el material patológico antes de iniciar el tratamiento de cualquier paciente de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP).
La clasificación actual de los subtipos de CPCP es la siguiente: [1]
El CPCP que surge de células neuroendocrinas representa un extremo del espectro de los carcinomas neuroendocrinos de pulmón. Los tumores neuroendocrinos incluyen los tumores carcinoides típicos de grado bajo, los carcinoides atípicos de grado intermedio y los tumores neuroendocrinos de grado alto —incluso el carcinoma neuroendocrino de células grandes y el CPCP—. Debido a las diferencias en el comportamiento clínico, el tratamiento y la epidemiología, estos tumores se clasifican en forma separada en la clasificación revisada de la Organización Mundial de la Salud (OMS). La variante de CPCP llamada carcinoma mixto de células pequeñas y grandes no se mantuvo en la clasificación revisada por la OMS. En su lugar, ahora se describe el CPCP con solo una variante: CPCP combinado, cuando por lo menos 10% del grueso tumoral tiene un componente asociado de células no pequeñas.
Un CPCP presenta una proliferación de células pequeñas con las siguientes características morfológicas: [2]
El carcinoma combinado de células pequeñas incluye una mezcla de células pequeñas y células grandes, u otro componente de células no pequeñas. Cualquier caso que muestre por lo menos 10% de CPCP se diagnostica como CPCP combinado y la clasificación CPCP se reserva para los tumores con histología pura de CPCP. Un CPCP asociado con un carcinoma neuroendocrino de células grandes (CNECG) se diagnostica como CPCP combinado con CNECG.
Aunque por lo general se puede formular el diagnóstico con base en la morfología celular mediante microscopía óptica, puede resultar valiosa una evaluación patológica adicional si el diagnóstico es incierto. La microscopia electrónica muestra gránulos neurosecretores de núcleo denso de 100 nm de diámetro. [3] Casi todos los CPCP son inmunorreactivos para la queratina, el factor de transcripción tiroidea 1 y el antígeno de la membrana epitelial. La diferenciación neuroendocrina y neural resulta en la expresión de descarboxilasa dopa, calcitonina, enolasa neuroespecífica, cromogranina A, CD56 (también conocida como cinasa de histona nucleosomal 1 o molécula de adhesión neurocelular), péptido secretor de gastrina y factor de crecimiento semejante a la insulina 1. Se pueden encontrar uno o más marcadores de diferenciación neuroendocrina en aproximadamente 75% de los CPCP. [3]
Pese a que los cambios malignos preinvasores e in situ se encuentran habitualmente en pacientes de CPCNP, estos hallazgos son poco frecuentes en pacientes de CPCP. [4]
Los procedimientos de estadificación para el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) son importantes para distinguir aquellos pacientes con enfermedad limitada al área del tórax de los que tienen metástasis a distancia. La determinación del estadio del cáncer permite evaluar el pronóstico e identificar el tratamiento, en particular cuando se añade radioterapia del tórax o escisión quirúrgica a la quimioterapia para pacientes con enfermedad en estadio limitado (EL). Si se confirma la enfermedad en estadio generalizado (EG), la evaluación adicional se debe individualizar de acuerdo con los signos y síntomas distintivos del paciente. Los procedimientos estándar para la estadificación incluyen los siguientes:
El CPCP en estadio limitado significa que el tumor se confina en el hemitórax de origen, el mediastino y los ganglios supraclaviculares, que se pueden abarcar dentro de un portal tolerable de radioterapia. No hay una definición universalmente aceptada de este término; distintos grupos incluyeron y excluyeron pacientes con derrame pleural, tumor pulmonar masivo y ganglios supraclaviculares contralaterales en el EL. Los pacientes con derrame pleural tienen un pronóstico intermedio entre EL y EG con metástasis hematógenas y se clasificarán con enfermedad M1 (o EG).
El CPCP en estadio generalizado se diseminó más allá de las áreas supraclaviculares y está demasiado diseminado para incluirlo en la definición de EL. Los pacientes con metástasis a distancia (M1) se considerarán siempre como pacientes en EG. [1] [2] [3]
La función de la tomografía por emisión de positrones (TEP) todavía está en evolución. El CPCP es ávido de fluorodeoxiglucosa en el sitio primario y en los sitios metastásicos. En la mayor experiencia hasta la fecha se evaluó a 120 pacientes con CPCP en EL o CPCP en EG. [4] Se estadificó a 8% de los pacientes en un estadio más alto y 2,3% de los pacientes en un estadio más bajo. La TEP fue más sensible y específica que las tomografías computarizadas para las metástasis a distancia que no eran cerebrales. En una serie pequeña de 24 pacientes en EL según la clasificación convencional, 8,3% de los pacientes se reclasificaron en EG. [5] Se documentaron metástasis ganglionares que no se sospechaban en 25% de los pacientes, por lo que se alteró el plan de radiación para estos pacientes. En este momento, la sensibilidad, la especificidad y el valor predictivo positivo o negativo de la exploración por TEP y su perfeccionamiento para lograra exactitud en la estadificación son inciertos.
En el momento del diagnóstico inicial, aproximadamente dos tercios de los pacientes de CPCP presentan datos clínicos probatorios de metástasis; la mayoría de los pacientes restantes presentan datos probatorios clínicos de compromiso ganglionar extenso en las regiones hiliar, mediastínica y, a veces, supraclavicular. Aunque la estadificación del tumor, los nódulos y las metástasis (TNM) se aplicó en series pequeñas de pacientes de CPCP tratados con cirugía sola o con tratamiento de modalidad combinada, que incluye cirugía, habitualmente se usa un sistema más simple de estadificación basado en el grado anatómico de la enfermedad propuesto originalmente por el Veterans Administration Lung Study Group (VALG) para determinar si los pacientes están en EL o EG. [5] En el sistema de estadificación de VALG, el EL se define como una enfermedad confinada en el hemitórax, que se puede abarcar con seguridad en un campo de radiación tolerable. Los pacientes en El se tratan con quimioterapia y radiación torácica, mientras que los pacientes en EG (metástasis hematógenas distantes) generalmente reciben solo quimioterapia.
La International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) revisó la clasificación VALG [5] de acuerdo con el sistema TNM. [6] En el sistema IASLC, la definición de EL es coherente con los estadios TNM I a IIIB, y el EG se limita a los pacientes con metástasis a distancia. De acuerdo con el sistema de estadificación del CPCP del IASLC de 1989, los ganglios ipsilaterales y supraclaviculares contralaterales, y los nódulos hiliares o mediastínicos se incluyen en el EL. Sin embargo, en la era de las técnicas conformales y las dosis crecientes de radiación para el CPCP, probablemente ya no es apropiado tratar a todos los pacientes con EL de la misma manera, y pueden determinarse campos de radiación usando categorías ganglionares más precisas. El IASLC realizó un análisis de la estadificación clínica de TNM para el CPCP usando la sexta edición del sistema de estadificación TNM para el cáncer de pulmón. [3] La supervivencia de los pacientes en los estadios clínicos I y II difieren significativamente de las de aquellos en estadio III con compromiso N2 o N3. [2] Los pacientes con derrame pleural tienen un pronóstico intermedio entre el EL y el EG con metástasis hematógenas y se clasificarán con enfermedad M1 (o EG). El análisis indica que, en el contexto de los ensayos clínicos para el EL, la estadificación TNM exacta puede ser fundamental y la estratificación basada en el estadio de TNM puede ser importante. [2]
Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)
La quimioterapia mejora la supervivencia de los pacientes de CPCP en estadio limitado (EL) o estadio generalizado (EG), pero solo resulta curativa para una minoría de pacientes. [1] [2] Debido a que los pacientes de CPCP tienen a presentar metástasis a distancia, los formas localizadas de tratamiento —como la resección quirúrgica y la radioterapia— raramente resultan en supervivencia a largo plazo. [3] No obstante, con la incorporación de los regímenes actuales de quimioterapia en el programa de tratamiento, se prolonga la supervivencia: mejora de 4 a 5 veces de la mediana de supervivencia en comparación con los pacientes que no reciben tratamiento. La combinación de platino y etopósido es el régimen estándar de quimioterapia más ampliamente utilizado. [4] [5] [6][Grado de comprobación: 1iiA] No se obtuvo un beneficio sistemático al usar mayor intensidad o densidad de las dosis, alterar el modo de administración (por ejemplo, administración alternada o secuencial) de diversos agentes quimioterapéuticos o por administrar quimioterapia de mantenimiento. [7] [8] [9] [10] [11][Grado de comprobación: 1iiA]
El CPCP es sumamente radiosensible y la radioterapia torácica mejora la supervivencia de pacientes con tumores en EL y EG. [12] [13] [14][Grado de comprobación: 1iiA] La radiación craneal profiláctica previene la recidiva en el sistema nervioso central y puede mejorar la supervivencia a largo plazo de los pacientes que respondieron a la quimiorradioterapia [15] [16] [17][Grado de comprobación: 1iiA] y provee paliación para la enfermedad metastásica sintomática. Cerca de 10% de la población total de pacientes permanece sin enfermedad durante dos años desde el principio de la terapia, que es el período durante el cual se presenta la mayoría de las recaídas. Sin embargo, hasta estos pacientes corren el riesgo de morir del cáncer de pulmón (tanto de tipos de células pequeñas como no pequeñas). [4] La supervivencia general a cinco años es de 5 a 10%. [4] [5] [6] [14]
A pesar de los avances en el tratamiento, la mayoría de pacientes de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) muere a causa del tumor a pesar de recibir el mejor tratamiento disponible. La mayoría de las mejoras en la supervivencia de los pacientes de CPCP se atribuye a los ensayos clínicos que han intentado perfeccionar la mejor terapia disponible y la más aceptada. El ingreso de estos pacientes en dichos estudios es sumamente deseable.
Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)
La modalidad de tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia torácica (RTT) es el tratamiento estándar para los pacientes de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) con enfermedad en estadio limitado (EL). Los resultados finales de ensayos clínicos aleatorizados indican que la terapia de modalidad combinada produce una modesta pero significativa mejora en la supervivencia a cinco años de 5% comparada con la quimioterapia sola. [1] [2] [3] [4][Grado de comprobación: 1iiA] La combinación de platino y etopósido con RTT es el régimen de tratamiento más ampliamente utilizado.
Los ensayos clínicos han logrado sistemáticamente medianas de supervivencia de 18 a 24 meses y entre 40 y 50% de supervivencia a los dos años, con menos de 3% de mortalidad relacionada con el tratamiento. [3] [4] [5] [6] [7][Grado de comprobación: 1iiA] Como se indicara más arriba, no se obtuvo un beneficio sistemático de la supervivencia al aumentar la intensidad o la densidad de la dosificación, administrar medicamentos adicionales o alterar los modos de administración de los distintos agentes quimioterapéuticos o con quimioterapia de mantenimiento. [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15][Grado de comprobación: 1iiA] La duración óptima de la quimioterapia para pacientes de CPCP en EL no está definida con claridad, pero no hay mejora de la supervivencia después que la administración del fármaco excede los 3 a 6 meses. La preponderancia de datos probatorios disponibles procedentes de ensayos clínicos indica que la quimioterapia de mantenimiento no prolonga la supervivencia de los pacientes de CPCP en EL.
La dosis óptima y la sincronización de la RTT siguen siendo polémicas; se publicaron múltiples ensayos clínicos y metaanálisis que abordan la sincronización de la RTT, con el peso de datos probatorios que sugieren un beneficio pequeño de la RTT temprana (es decir, RTT administrada durante el primero o segundo ciclo de quimioterapia). [3] [4] [5] [6] [8] [9] [10] [16] [17] [18] [19][Grado de comprobación: 1iiA] La cantidad de tiempo desde el comienzo hasta la finalización de la RRT para el CPCP en EL también puede repercutir en la supervivencia general (SG). En un análisis de cuatro ensayos, la finalización de la terapia en menos de 30 días se asoció con una mejor tasa de supervivencia a cinco años (riesgo relativo = 0,62; IC 95%, 0,49–0,80; P = 0,0003). [19][Grado de comprobación: 1iiA]
Los regímenes con etopósido y cisplatino se usaron tanto en los programas de radiación dirigida al tórax una vez por día como los de dos veces por día. En un estudio aleatorizado se observó una ventaja moderada de la supervivencia en favor de la radioterapia administrada dos veces al día durante tres semanas en comparación con la radioterapia de 45 Gy administrada una vez al día durante cinco semanas (26 vs. 16% a cinco años, P = 0,04). [16][Grado de comprobación: 1iiA] La esofagitis aumentó con el tratamiento de dos veces al día. La radioterapia administrada dos veces al día no se adoptó ampliamente. Por lo común, las fracciones diarias de dosis más altas que 60 GY son factibles y son las que se utilizan generalmente; no obstante, sus beneficios clínicos todavía se deben definir en ensayos de la fase III. [20][Grado de comprobación: 3iiiA] El tratamiento estándar actual para los pacientes de CPCP en EL debe ser una combinación que contenga etopósido y cisplatino, con radiación del tórax.
El abordaje terapéutico óptimo para los pacientes mayores sigue estando poco claro. Un análisis de poblaciones demostró que la edad avanzada se relacionaba con un nivel funcional reducido y mayor comorbilidad. [21] Los pacientes de edad avanzada tenían menor probabilidad de ser tratados con quimiorradioterapia, quimioterapia e irradiación craneal profiláctica más intensa (ICP). También resultó menos probables que estos pacientes respondieran al tratamiento y tuvieron resultados de supervivencia más bajos. Sigue siendo incierto si esto fue resultado de la edad y sus comorbilidades asociadas o de la administración subóptima del tratamiento.
No se notificó sobre un ensayo de fase III para pacientes de CPCP en EL; sin embargo, se publicaron tres análisis secundarios de un ensayo de un grupo cooperativo que evaluó los resultados de pacientes de 70 años y más. [22] [23] [24] Los resultados de supervivencia para los pacientes de ancianos fueron idénticos a sus contrapartes más jóvenes en ambos ensayos. Los pacientes de ancianos experimentaron más efectos tóxicos, en particular hematológicos, comparados con los pacientes más jóvenes. En el ensayo INT-0096 en el que se comparó la administración de etopósido y cisplatino con radiación de una vez al día o de dos veces al día, se produjo un aumento significativo de la mortalidad relacionada con el tratamiento (1% para los pacientes de <70 años frente a 10% para los pacientes de ≥70; P = 0,01). [23] Dado que los pacientes ancianos que se inscribieron en este ensayo de fase III pueden no representar a los pacientes de CPCP en EL de la población general, se debe ejercitar mesura al extrapolar estos resultados a la población general de pacientes de edad avanzada.
Los pacientes que presentan síndrome de vena cava superior se tratan con quimioterapia de combinación (pacientes de CPCP en EL) con radioterapia o sin esta. [25] [26]. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Síndromes cardiopulmonares.)
Una pequeña minoría de pacientes en EL con funciones pulmonares adecuadas y tumores patológicamente confinados en el pulmón de origen o el pulmón y los ganglios linfáticos hiliares ipsilaterales, posiblemente se puede beneficiar de una resección quirúrgica, con quimioterapia adyuvante o sin esta. [27] [28] [29] [30] [31][Grado de comprobación: 3iiiDii] Sin embargo, los pacientes sometidos a cirugía generalmente presentan una enfermedad muy limitada; no se condujeron ensayos clínicos para evaluar la adición de cirugía a la quimiorradioterapia.
El único estudio aleatorizado que evaluó la función de la cirugía además de la quimiorradioterapia matriculó a 328 pacientes de CPCP en EL y no descubrió ningún beneficio de SG con el agregado de la resección pulmonar. [32][Grado de comprobación: 1iiA]
Los pacientes que hayan alcanzado una remisión completa se pueden tomar en cuenta para la administración de ICP. Los pacientes cuyo cáncer se puede controlar fuera del cerebro tienen 60% de riesgo actuarial de contraer metástasis en el sistema nervioso central (SNC) dentro de los 2 o 3 años desde el comienzo del tratamiento. [31] [33] [34] La mayoría de estos pacientes sufren una recaída del cáncer solo en el cerebro y casi todos los que sufren recaída en su SNC mueren por su metástasis craneal. El riesgo de padecer de metástasis del SNC se puede reducir en más de 50% mediante la administración de ICP. [33] En un metaanálisis de siete ensayos aleatorizados que calcularon el valor de la ICP en pacientes en remisión completa, se notificaron mejoras de la recidiva cerebral, la supervivencia sin enfermedad; la SG a tres años mejoró de 15 a 21% con la adición de ICP. [33][Grado de comprobación: 1iiA]
Estudios retrospectivos han mostrado que los sobrevivientes a largo plazo de CPCP (más de dos años desde el comienzo del tratamiento) tienen una alta incidencia de deterioro del SNC. [31] [34] [35] [36] [37] En estudios prospectivos se observó que el funcionamiento neurofisiológico de los pacientes tratados con ICP no es significativamente peor que la de los pacientes no tratados. [37] Además, la mayoría de los pacientes de CPCP presentan anomalías neurofisiológicas antes de comenzar la ICP y no muestran un deterioro detectable de su estado neurológico hasta dos años después de comenzar la ICP. [37] Los pacientes tratados por CPCP continúan teniendo un deterioro de las funciones neurofisiológicas más de dos años después del comienzo del tratamiento. [35] [36] [37] Se necesitan pruebas neurofisiológicas adicionales después de los dos años desde el comienzo del tratamiento antes de concluir que la ICP no contribuye al deterioro de la función intelectual.
Opciones de tratamiento estándar:
Opciones de tratamiento en evaluación clínica:
Las áreas de evaluación clínica activa para pacientes de CPCP incluyen regímenes de medicamentos nuevos, variación de dosis de los regímenes actuales, resección quirúrgica del tumor primario, programas y técnicas nuevas de radioterapia (por ejemplo, planificación de tratamiento tridimensional), y sincronización de la radiación torácica.
Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés limited stage small cell lung cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)
Como en el caso del cáncer de células pequeñas (CPCP) en estadio limitado (EL), la quimioterapia se debe administrar como una combinación de dos medicamentos con platino y etopósido en dosis relacionadas con toxicidad moderada por lo menos, para producir los mejores resultados en pacientes con enfermedad en estadio generalizado (EG). Las dosis y los regímenes que se usan en los programas actuales producen tasas generales de respuesta de 50 a 80% y tasas de respuesta completa de 0 a 3% en pacientes con EG. [1] [2][Grado de comprobación: 1iiA]. En un metaanálisis de 19 ensayos publicados entre 1981 y 1999 se observó una ventaja de supervivencia significativa para los pacientes que recibieron quimioterapia basada en platino en comparación con aquellos que no recibieron platino. [2][Grado de comprobación: 1iiA]
El cisplatino se relaciona con efectos tóxicos considerables y requiere hidratación líquida, que puede ser problemática para los pacientes con enfermedades cardiovasculares. El carboplatino es activo en el CPCP, se dosifica de acuerdo con la función renal y se asocia con menos efectos tóxicos no hematológicos. El Hellenic Oncology Group llevó a cabo un ensayo de fase III en el que se comparó cisplatino y etopósido con carboplatino más etopósido. [3] La mediana de supervivencia fue de 11,8 meses para el grupo de cisplatino y de 12,5 meses para los pacientes tratados con carboplatino. [3][Grado de comparación: 1iiA] Aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa, el ensayo no pudo probar la equivalencia de las dos pautas de tratamiento para los pacientes en EL o EG. La combinación de cisplatino y etopósido queda como criterio de referencia para el tratamiento, aunque el carboplatino más etopósido es una opción aceptable para pacientes incapaces de tolerar el cisplatino. [4]
La sustitución de irinotecán por etopósido produjo resultados incompatibles. En un estudio de fase III realizado en el Japón se comparó un régimen estándar de dos fármacos con cisplatino y etopósido con una combinación de cisplatino e irinotecán. [5][Grado de comprobación: 1iiA] Se planificó matricular a 230 pacientes de menos de 70 años de edad, sin embargo, el ensayo se suspendió antes de tiempo con un total de 154 pacientes cuando en un análisis interino se halló una diferencia significativa que favorecía al grupo de irinotecán. La mediana de supervivencia en el grupo de cisplatino e irinotecán fue de 12,8 meses (95% intervalo de confianza [IC], 11,7–15,2 meses) mientras que fue de 9,4 meses en el grupo de cisplatino y etopósido (95% IC, 8,1–10,8 meses). La supervivencia a los dos años fue de 19,5 vs. 5,2%. Los efectos hematológicos tóxicos fueron más graves en los pacientes tratados con etopósido y cisplatino, mientras que los efectos tóxicos gastrointestinales fueron peores en el grupo de pacientes tratados con irinotecán y tratados con cisplatino. Sin embargo, no se encontró ninguna diferencia en la tasa de respuesta, la mediana del tiempo de evolución o la supervivencia general (SG) en un segundo estudio con 331 pacientes con EG y que comparó cisplatino y etopósido con un régimen semanal modificado de cisplatino e irinotecán. [6] El régimen semanal modificado con irinotecán y cisplatino resultó en una menor mielosupresión pero más diarrea y vómitos. [6][Grado de comprobación: 1iiA] En otro estudio (SWOG-S0124) se comparó irinotecán frente a etopósido con cisplatino con dosis y horarios similares al estudio japonés original.
En un estudio aleatorizado de 784 pacientes, la combinación de topotecán oral administrado con cisplatino por cinco días no resultó superior al cisplatino y etopósido. [7] La tasa de supervivencia a un año fue de 31% (95% CI, 27–36%) y se consideró que no era inferior, ya que la diferencia de -0,03 satisfacía el criterio predeterminado de no más de 10% de diferencia absoluta en un año de supervivencia. [7][Grado de comparación: 1iiA]
No se logró un beneficio sistemático de la supervivencia con la adición de un tercer medicamento, como paclitaxel, al etopósido y el cisplatino. [8] [9] La duración óptima de la quimioterapia no está definida con claridad, pero no se presenta una mejora obvia de la supervivencia cuando la administración de la medicación excede los seis meses. [3] [10] [11] En los datos notificados, no se dispone de ninguna prueba clara de que la quimioterapia de mantenimiento prolongará la supervivencia. [12] [13] [14][Grado de comprobación: 1iiA] No obstante, en un metaanálisis de 14 estudios aleatorizados publicados, se notificaron razones de posibilidad para la SG a 1 y 2 años de 0,67 (95% CI, 0,56–0,79, P < 0,001 y 0,53–0,86, P < 0,001, respectivamente). Ellas correspondieron a un aumento de la SG a un año de 9% y a la SG a los dos años de 4%. [15][Grado de comprobación: 1iiA]
La función de la intensificación de dosis para los pacientes de CPCP sigue siendo poco clara. [16] [17] [18] [19] [20] En estudios anteriores se observó que el hipotratamiento comprometió el resultado y se indicó que la intensificación temprana de la dosis puede mejorar la supervivencia. [16] [17] Más recientemente, en varios ensayos clínicos se examinó el uso de factores estimuladores de colonias para apoyar la quimioterapia con dosis mayores para el CPCP. [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] Estos estudios produjeron resultados incompatibles. En cuatro estudios se observó que un aumento moderado de la intensidad de dosis (25–34%) se relacionó con una mejora considerable de la supervivencia sin comprometer la calidad de vida (CDV). [18] [19] [20] [21][Grado de comprobación: 1iiA] En 2 de los 3 estudios que examinaron las combinaciones de las variables del intervalo, la dosis por ciclo y número de los ciclos (23–25) no mostraron ninguna ventaja. [22] [23][Grado de comprobación: 1iiA]
La European Organization for Research and Treatment of Cancer notificó una comparación aleatorizada (EORTC-08923) de dosis estándar de cisplatino, doxorrubicina y etopósido administrada cada tres semanas durante cinco ciclos frente a un tratamiento intensificado administrado con 125% de la dosis cada dos semanas durante cuatro ciclos con apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos (FECG). [24] La intensidad de la dosis media administrada fue 70% más alta para el grupo experimental; la dosis acumulativa media fue similar en ambos grupos. No hubo ninguna diferencia entre los grupos de tratamiento en la mediana de supervivencia a los dos años. En un ensayo aleatorizado de fase III se comparó ifosfamida, cisplatino y etopósido (ICE) administrado cada cuatro semanas con dos veces por semana de ICE con FECG y apoyo sanguíneo autólogo. [25] A pesar de lograr una intensidad relativa de dosis de 1,84 en el grupo de dosis acelerada, no hubo ninguna diferencia en la tasa de respuesta (88 vs. 80%, respectivamente), la mediana de supervivencia (14,4 meses frente a 13,9 meses, respectivamente) o la supervivencia a los dos años (19 vs. 22%, respectivamente) para el tratamiento de dosis frecuentes comparado con el tratamiento estándar. [25][Grado de comprobación: 1iiA]. Los pacientes que recibieron tratamiento de dosis frecuentes dedicaron menos tiempo al tratamiento y tuvieron menos episodios de infección. En un estudio aleatorizado de fase II de diseño idéntico, se notificó una mediana de supervivencia significativamente mejor para el grupo de dosis frecuentes (29,8 meses frente a 17,4 meses, respectivamente; P =0,02) y la supervivencia a los dos años (62 vs. 36%, respectivamente; P =0,05). [26] Sin embargo, estos resultados se deben considerar con cautela dado el tamaño pequeño del estudio (solo 70 pacientes).
Los pacientes en EG tratados con quimioterapia en quienes se haya logrado una respuesta se pueden considerar para recibir irradiación craneal profiláctica (ICP). En un ensayo aleatorizado de 286 pacientes en los que se obtuvo respuesta después de 4 a 6 ciclos de quimioterapia, se comparó la administración de ICP con la no administración de tratamiento adicional para las metástasis cerebrales sintomáticas. [27] El riesgo acumulado de padecer de metástasis cerebrales dentro del término de un año fue de 14,6% en el grupo de radiación (IC de 95%, 8,3–20,9) y 40,4% en el grupo de control (95% CI, 32,1–48,6). [27][Grado de comprobación: 1iiD]. La radiación causa efectos secundarios pero no produce un efecto clínicamente significativo en el estado general de salud. [24].
La quimioterapia de combinación más radioterapia dirigida al tórax no parece mejorar la supervivencia en comparación con la quimioterapia sola en los pacientes de CPCP en EG. No obstante, la radioterapia desempeña un papel importante en la paliación de los síntomas del tumor primario y de la enfermedad metastásica; en particular metástasis cerebrales, epidurales y óseas.
A veces se administra radioterapia dirigida al tórax para el síndrome de vena cava superior, pero la quimioterapia sola, cuando se reserva la radioterapia para pacientes que no responden, es el tratamiento inicial apropiado. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Síndromes cardiopulmonares.) Las metástasis cerebrales se tratan con radioterapia dirigida a todo el cerebro. No obstante, las metástasis intracraneales del carcinoma de células pequeñas pueden responder a la quimioterapia tan fácilmente como las metástasis en otros órganos. [28] [29]
Mucho pacientes de CPCP en EG tienen un nivel funcional enormemente deteriorado en el momento del diagnóstico comparados con los pacientes en EL. Tales pacientes tienen un pronóstico precario y toleran mal la quimioterapia agresiva o la terapia de modalidad combinada. Para estos pacientes se formularon regímenes de agente único intravenoso, oral y en dosis baja cada dos semanas. [22] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] En contraste, en estudios aleatorizados prospectivos se ha mostrado que los pacientes con un pronóstico precario tratados con regímenes convencionales viven más tiempo que aquellos tratados con un solo fármaco en dosis baja o ciclos abreviados de tratamiento. En un estudio en el que se comparó la quimioterapia administrada cada tres semanas con un tratamiento administrado según lo exigía el control de los síntomas, mostró una mejora de la CDV en los pacientes que recibían el tratamiento habitual. [33][Grado de comprobación: 1iiDii] En otros estudios se probaron regímenes intensivos de uno o dos medicamentosos. En un estudio realizado por el Medical Research Council, se demostró una eficacia similar de un régimen de etopósido más vincristina y un régimen de cuatro medicamentos. [34] El último régimen se relacionó con un riesgo mayor de efectos tóxicos y muerte temprana, pero fue superior con respecto a la paliación de los síntomas y el sufrimiento psicológico. [34][Grado de comprobación: 1iiC] En estudios que comparan un tratamiento oral conveniente con etopósido oral como agente único con un tratamiento combinado se observó que la tasa de respuesta general y la SG fueron significativamente peores en el grupo de etopósido oral. [30] [35][Grado de comprobación: 1iiA] [25] [26] [27]
En los análisis de subgrupos por edad de ensayos de fase II y fase III de pacientes de CPCP, se demostró que la mielosupresión y los efectos tóxicos cardíacos inducidos por la doxorrubicina fueron más graves en los pacientes de edad avanzada que en los pacientes más jóvenes y que la incidencia de muerte relacionada con el tratamiento tendía a ser más alta. [36] Sin embargo, cerca de 80% de los pacientes de edad avanzada recibieron un tratamiento óptimo y su supervivencia fue equivalente a la de los pacientes más jóvenes. Los regímenes estándar de quimioterapia para la población general se podrían aplicar a los pacientes de edad avanzada en buen estado general (es decir, nivel funcional de 0–1, función orgánica normal y ninguna comorbilidad). No hay datos probatorios de una diferencia en la tasa de respuesta, la SSE o la SG en los pacientes de edad avanzada comparado con pacientes más jóvenes. [28]
Opciones de tratamiento estándar:
Otros regímenes que parecen producir resultados similares de supervivencia, pero que se estudiaron con menos amplitud o que son de uso menos habitual son los siguientes:
Opciones de tratamiento en evaluación clínica:
Las áreas de evaluación clínica activa para el CPCP en EL incluyen la evaluación de nuevos regímenes de medicamentos, intensidades de dosis, horarios alternativos de administración y quimioterapia de dosis altas.
Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés extensive stage small cell lung cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)
En el momento de la recidiva, muchos pacientes de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) son posible candidatos para recibir tratamiento adicional. A pesar de que la quimioterapia de segunda línea ha demostrado producir regresión tumoral, generalmente las respuestas tienen vida corta; la mediana de supervivencia es rara vez de más de 12 meses y habitualmente es de menos de seis meses después del tratamiento de segunda línea. [1] La respuesta a la quimioterapia de primera línea predice la respuesta subsiguiente al tratamiento de segunda línea.
En analogía con otros tumores sensibles a la quimioterapia (por ejemplo, el linfoma de Hodgkin y el cáncer epitelial de los ovarios), se han descrito dos categorías principales de pacientes que reciben quimioterapia de segunda línea: sensible y resistente. Los pacientes sensibles tienen una respuesta de primera línea que duró más de 90 días después de finalizar el tratamiento. Estos pacientes obtienen el beneficio mayor de la quimioterapia de segunda línea. Los pacientes resistentes no respondieron a la quimioterapia de primera línea o respondieron inicialmente pero recayeron dentro de los 90 días de finalizar su tratamiento primario. [2] De los pacientes con enfermedad sensible, aproximadamente 50% responden al régimen inicial, pero pueden padecer de efectos tóxicos acumulativos. [3] Los resultados de estudios de fase II de medicamentos como topotecán, irinotecán y gemcitabina indican que las tasas de respuesta a las distintas sustancias varían de acuerdo con la categoría de enfermedad sensible, resistente o poco receptiva de los pacientes. [4] [5] [6] [7] [8][Grado de comprobación: 3iiiDii]
Una comparación aleatorizada de un tratamiento de segunda línea con ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina (CAV) o con topotecán para los pacientes con enfermedades sensibles no notificó ninguna diferencia significativa en las tasas de respuesta o la supervivencia, pero la paliación de los síntomas comunes del cáncer de pulmón fue mejor con topotecán. [7][Grado de comprobación: 1iiC] En una prueba de fase III que comparó la quimioterapia con el mejor cuidado de apoyo (MCA) en los pacientes de CPCP recidivante demostró que el agregado de topotecán oral al MCA aumentó significativamente la supervivencia` general y dio lugar a un mejor control de los síntomas que el MCA solo. [9] En el estudio se matriculó a 141 pacientes de CPCP recidivante quimiosensible o quimiorresistente que no eran aptos para recibir más quimioterapia intravenosa. La mediana de supervivencia mediana para los pacientes que recibieron topotecán más MCA fue de 25,9 semanas frente a 13,9 semanas para el MCA solo (P = 0,01). [10][Grado de comprobación: 1iiA]
En un ensayo aleatorizado de fase III (CWRU-SKF-1598) se evaluó el uso de topotecán oral (2,3 mg/m2/día por cinco días cada 21 días) o topotecán intravenoso (1,5 mg/m2/día por cinco días cada 21 días) en 304 pacientes. Las tasas confirmadas de respuesta fueron de 18,3 y 21,9%, respectivamente. [11][Grado de comprobación: 1iiDii] Los criterios secundarios de valoración de la mediana de supervivencia y las tasas de supervivencia a un año también fueron similares (33 semanas frente a 35 semanas y 33 vs 29%, respectivamente). Los pacientes que recibieron topotecán oral experimentaron menos grado 4 de neutropenia (47% vs. 64,2%) pero más diarrea de todos los grados (35,9% vs. 19,9%) en comparación con los que recibieron topotecán intravenoso. El análisis de calidad de vida (CDV) (mediante un cuestionario no validado para CDV) no demostró ninguna diferencia significativa entre los dos grupos. [11]
Los pacientes con enfermedades sensibles pueden lograr respuesta a varios agentes, incluso topotecán, irinotecán, taxanos, vinorelbina, paclitaxel o gemcitabina. [4] [5] [6] [7] [8] [11] [12] [13][Grado de comprobación: 3iiiDii] Las tasas de respuestas a los agentes combinados fueron generalmente más altas que las notificadas para agentes simples; [14] [15] sin embargo, muchos estudios no notifican los pacientes con enfermedad sensible, resistente o que no responden al tratamiento.
Algunos pacientes con lesiones obstructivas endobronquiales intrínsecas o compresión extrínseca causada por el tumor han logrado una paliación satisfactoria con terapia láser endobronquial (solo para lesiones endobronquiales), con braquiterapia o con ambas. [16] En pacientes con obstrucción maligna de las vías respiratorias, es posible insertar de forma segura y bajo anestesia local una férula de metal expansible a través de un broncoscopio, lo que da como resultado una mejora de los síntomas y la función pulmonar. [17] Los pacientes con tumor intratorácico evolutivo después de no responder a la quimioterapia inicial pueden lograr respuestas tumorales significativas, paliación de los síntomas y control local a corto plazo con radioterapia de haz externo. Sin embargo, solo el paciente infrecuente experimentará supervivencia a largo plazo después de la radioterapia de rescate. [18]
Los pacientes con recidivas en el sistema nervioso central (SNC), a menudo pueden obtener alivio de los síntomas con radioterapia o quimioterapia adicional. La mayoría de los pacientes tratados con radioterapia obtienen respuestas objetivas y mejoría después de la radioterapia. [19] En una revisión retrospectiva se observó que 43% de los pacientes tratados con quimioterapia adicional en el momento de recaída del SNC respondieron a la quimioterapia de segunda línea. [20]
Opciones de tratamiento estándar:
Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent small cell lung cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
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Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Información general sobre el cáncer de pulmón de células pequeñas
Se actualizaron las estadísticas con el cálculo de casos nuevos y defunciones en 2009 (se citó a la American Cancer Society como referencia 1).
Qué es el PDQ
Sumarios adicionales del PDQ
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