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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario.
Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:
El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para los médicos y otros profesionales de la salud que atienden a pacientes de cáncer infantil. No provee directrices o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.
Algunas de las referencias bibliográficas de este sumario están acompañadas por un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadístico que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación. Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se describen como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos.
Este sumario está disponible en inglés y también en una versión para pacientes escrita en lenguaje menos técnico.
El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) provee los sumarios del PDQ sobre el tratamiento del cáncer infantil como un servicio público para aumentar el grado de accesibilidad a la información con base científica sobre el cáncer a los profesionales de la salud, los pacientes y el público general.
El cáncer es poco frecuente en los niños y adolescentes. Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque de equipo multidisciplinario incorpora la pericia del médico de cabecera, los subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos, oncólogos o hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, enfermeros especializados en pediatría, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse que los niños reciban tratamientos, cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo.)
La American Academy of Pediatrics formuló las directrices para los centros de cáncer infantil y su función en el tratamiento del paciente con cáncer pediátrico. [1] Dado que el tratamiento de niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) potencialmente supone muchas complicaciones posibles y exige cuidados médicos intensivos (por ejemplo, transfusiones, manejo de complicaciones infecciosas y apoyo financiero, emocional y evolutivo), este tratamiento se coordina mejor cuando está a cargo de oncólogos pediatras y se lleva a cabo en hospitales o centros oncológicos que disponga de todas las instalaciones necesarias para brindar cuidados médicos pediátricos de apoyo. La atención especializada es esencial para los niños con LLA, incluso aquellos cuyos perfiles clínicos y de laboratorio indican un pronóstico favorable. Es igualmente importante que los centros clínicos y los especialistas a cargo de la atención del paciente se mantengan en contacto con el médico de referencia de la comunidad. Las líneas sólidas de comunicación optimizan cualquier atención de urgencia o interina que el niño necesita cuando está en el hogar.
En las últimas décadas se han logrado mejoras sorprendentes de la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Los niños y adolescentes con cáncer que sobreviven necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después del mismo. (Para mayor información específica acerca de la incidencia, tipo y vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.)
La LLA es el cáncer más común que se diagnostica en los niños y representa 23% de los diagnósticos de cáncer en niños menores de 15 años. La LLA se presenta con una incidencia anual de 30 a 40 por millón. [2] Anualmente, se diagnostica con LLA a aproximadamente 2.400 niños y adolescentes menores de 20 años en los Estados Unidos, [3] y ha habido un aumento gradual de la incidencia de LLA en los últimos 25 años. [4] [5] Se observa un aumento marcado de la incidencia en niños de 2 a 3 años de edad (>80 por millón por año), con tasas que disminuyen a 20 por millón en niños de 8 a 10 años. La incidencia de LLA en niños de 2 a 3 años de edad es aproximadamente cuatro veces mayor que la de lactantes y casi 10 veces mayor que la de los adolescentes de 19 años. Debido a razones inexplicables, la incidencia de LLA en niños blancos es sustancialmente más elevada que en los niños negros, con una incidencia casi tres veces más alta entre niños blancos de 2 a 3 años de edad que entre los niños negros. [3] La incidencia de LLA parece ser la más alta entre los niños hispanos (43 por cada millón). [6]
Se han identificado pocos factores relacionados con un aumento del riesgo de LLA. [3] Entre los factores de riesgo primarios no genéticos se incluyen la exposición prenatal a rayos X y la exposición postnatal a dosis altas de radiación (por ejemplo, la radiación terapéutica que se usó previamente para tratar trastornos tales como la tiña del cuello cabelludo y el agrandamiento del timo). [7]
Los niños con síndrome de Down tienen un aumento del riesgo de presentar LLA [8] y leucemia mieloide aguda (LMA), [9] con un riesgo acumulado de presentar leucemia de aproximadamente 2,1% a los 5 años de edad y de 2,7% a los 30 años de edad. [10] Aproximadamente de la mitad a dos tercios de los casos de leucemia aguda en niños con síndrome de Down son de LLA. Los pacientes de LLA y síndrome de Down tienen una incidencia más baja, tanto favorable como desfavorable, de hallazgos citogenéticos y una menor incidencia del fenotipo de células T. [8] [10] [11] [12] [13], [14] Aproximadamente 20% de los casos de LLA que se presentan en niños con síndrome de Down exhiben mutaciones JAK2 somáticamente adquiridas, [15] [16] [17] un hallazgo que es poco habitual en los niños de LLA más jóvenes, pero que se observa en un subconjunto de niños principalmente mayores y adolescentes de riesgo alto de LLA de células B precursoras. [18] Mientras que la vasta mayoría de casos de LMA en niños con síndrome de Down se presentan antes de los 4 años de edad (mediana de edad, 1 año), [10] [13] la LLA en niños con síndrome de Down tiene una distribución por edad similar a la de los niños con LLA que no tienen síndrome de Down, con una mediana de edad de 3 a 4 años. [10] [13] El desenlace en los niños con LLA y síndrome de Down, por lo general se notificó como más precario que el de los niños sin síndrome de Down. [11] [12] [14] [19] La supervivencia sin complicaciones y la supervivencia general más baja que se observan en los niños con síndrome de Down parecen vincularse con tasas más alta de mortalidad relacionada con el tratamiento, [12] [13] [14] y la ausencia de características biológicas favorables. [13] [11] El aumento en la presentación de LLA también se relaciona con ciertas afecciones genéticas, como la neurofibromatosis, [20] el síndrome de Shwachman, [21] [22] el síndrome de Bloom, [23] y la ataxia telangiectasia. [24]
Muchos de los casos de LLA que se presentan en niños tienen un origen prenatal. Las pruebas que avalan esto provienen de la observación de que los reordenamientos del antígeno de la inmunoglobulina o el antígeno receptor de células T, que son únicos en las células leucémicas de cada paciente, se pueden detectar en muestras de sangre obtenidas en el momento del nacimiento. [25] [26] De forma similar, hay datos que dan cuenta de que los pacientes con LLA caracterizada por anomalías cromosómicas específicas son portadores de células sanguíneas que muestran dichas anomalías en el momento del nacimiento. [25] [26] [27] Los estudios genéticos de gemelos idénticos con leucemia concordante, avalan aún más el origen prenatal de algunas leucemias. [28]
Entre los niños con LLA, más de 95% presentan remisión, entre 75 y 85% sobreviven por lo menos cinco años sin recidiva de leucemia después del diagnóstico, con los tratamientos actualizados que incorporan la terapia sistémica (por ejemplo, quimioterapia de combinación y tratamiento preventivo específico para el sistema nervioso central (es decir, quimioterapia intratecal con radiación craneal o sin esta). [2] [3] [29] [30] [31] [32][Grado de comprobación: 2Di] [33] [34] [35] [36] [37]
A pesar de los avances logrados en el tratamiento de la LLA infantil, aún quedan por contestar numerosas preguntas de tipo biológico y terapéutico antes de lograr la meta de proporcionar una cura para cada niño afectado por LLA. La investigación sistemática de estos factores exige extensos ensayos clínicos y la oportunidad de participar en estos se ofrece a la mayoría de los pacientes o familiares. Los ensayos clínicos para niños y adolescentes con LLA generalmente se diseñan para comparar un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento actualmente aceptado como estándar. La mayoría de los avances realizados en la identificación de tratamientos curativos para tratar la LLA infantil y otros tipos de cánceres infantiles se lograron por medio de descubrimientos realizados por investigadores y probados en ensayos clínicos aleatorios cuidadosamente controlados. [38] [39] Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)
Los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) por lo general reciben tratamiento según grupos de riesgo definidos por características tanto clínicas como de laboratorio. La intensidad del tratamiento necesario para obtener resultados favorables varía de manera sustancial entre los subgrupos de niños con LLA. Se utiliza la asignación de un tratamiento sobre la base del grado de riesgo para todos los niños que padecen de LLA, de manera que los niños que tienen un desenlace muy bueno con un tratamiento modesto se puedan librar de un tratamiento más intenso y, por lo tanto, más tóxico; al mismo tiempo, se trata a los niños que tienen probabilidades más bajas de supervivencia con un enfoque agresivo y, por ende, más tóxico. [1] [2]
La asignación de tratamiento de acuerdo con el grado de riesgo exige que se disponga de factores pronósticos confiables p0ara predecir el resultado. Para los niños que padecen de LLA, hay un número de características clínicas y de laboratorio que demostraron tener un valor pronóstico, algunos de ellos se describen a continuación. Los factores descritos se agrupan en las siguientes categorías: características de las células leucémicas en el momento del diagnóstico y respuesta al tratamiento inicial. Como en cualquier discusión de factores pronósticos, el orden relativo de importancia y la interrelación de las variables dependen con frecuencia del tratamiento y exigen un análisis multivariado para determinar los factores que operan independientemente como variables pronósticas. [3] [4] Debido a que los factores pronósticos dependen del tratamiento, las mejoras en el tratamiento pueden disminuir o anular la trascendencia de cualquiera de estos presuntos factores. Por ejemplo, en un informe del Children’s Cancer Group (CCG) se observó que la importancia pronóstica adversa de la respuesta temprana lenta desaparece cuando estos pacientes reciben quimioterapia de posinducción intensificada. [5]
El desenlace para los niños con síndrome de Down y LLA generalmente se notificó como más precario que el de los niños sin síndrome de Down. [6] [7] [8][Grado de comprobación: 2A] La supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) más baja para niños con el síndrome de Down parece relacionarse con tasas más altas de mortalidad vinculada al tratamiento [7] [8][Grado de comprobación: 2A] y a la ausencia de características biológicas favorables. [6] [7] [8][Grado de comprobación: 2A]
El compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico se presenta aproximadamente en un 2% de los varones. En los primeros ensayos de LLA, el compromiso testicular en el momento del diagnóstico se consideró un factor pronóstico preliminar adverso. Sin embargo, con una terapia más intensiva no resulta clara la significación pronóstica del compromiso testicular inicial. [9] En el EORTC-58881 de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) no se notificó ninguna importancia pronóstica adversa del compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico. [10] Tampoco resulta clara la función de la radioterapia en el compromiso testicular. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital se indica que se puede obtener un buen resultado con quimioterapia convencional intensiva sin radiación. [9] El Children's Oncology Group (COG) también adoptó esta estrategia.
A continuación se analiza un subconjunto de factores pronósticos que se utiliza para la estratificación inicial de los niños con LLA para asignarles el tratamiento y, al final de esta sección, hay descripciones breves de los grupos pronósticos que se aplican actualmente en los ensayos clínicos en los Estados Unidos.
La edad en el momento del diagnóstico reviste una importancia considerable para el pronóstico al reflejar las diferentes características biológicas subyacentes de la LLA en los distintos grupos de edades. [11] Los niños pequeños (1 a 9 años) tienen una mejor supervivencia sin enfermedad que los niños mayores, los adolescentes o los lactantes. [1] [12] [13] La mejoría del pronóstico en niños menores se explica, por lo menos parcialmente, por la manifestación más frecuente de características citogenéticas favorables en los blastocitos leucémicos como la hiperdiploidia con 51 o más cromosomas, o el t(12;21) (desplazamiento TEL-AML1). [11] [14] En estudios retrospectivos múltiples se indicó que los adolescentes de 16 a 21 años tienen mejor desenlace cuando se los trata con protocolos pediátricos en vez de los de adultos. [15] [16] [17] [18] (Para mayor información sobre adolescentes con LLA, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de posinducción para subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil.)
Los lactantes con LLA tienen un riesgo particularmente alto de fracaso del tratamiento. El fracaso del tratamiento es más común es mayor en lactantes menores de 3 meses y en aquellos con una respuesta precaria y temprana a la profase de prednisona. [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] Los lactantes con LLA se pueden dividir en dos subgrupos sobre la base de la presencia o ausencia de reordenamientos del gen MLL. [27] Aproximadamente 80% de los lactantes con LLA tienen reordenamiento del gen MLL. [22] [27] [28] Por lo general, se puede ver un reordenamiento del gen MLL en lactantes menores de 6 meses; entre los 6 meses y 1 año disminuye la incidencia del reordenamiento del MLL. [29] Los lactantes con leucemia y reordenamiento del gen MLL tienen recuentos muy altos de glóbulos blancos (GB), aumento de la incidencia de compromiso del sistema nervioso central (SNC) y desenlace precario. [29] Los blastocitos de lactantes con reordenamiento del gen MLL son por lo general negativos al CD10/cALLa y expresan índices altos de FLT3. [30] En cambio, los lactantes cuyas leucemias tienen una línea germinal (sin reordenamiento) del gen MLL con frecuencia suelen presentar un inmunofenotipo CD10/cLLA-positivo para las células B precursoras. Estos lactantes tienen un desenlace significativamente mejor que los lactantes con LLA y reordenamiento del gen MLL. [22] [31] [32]
Los recuentos altos de GB en el momento del diagnóstico representan un aumento en el riesgo de fracaso del tratamiento en pacientes con LLA de células B precursoras. Generalmente se usa un recuento de GB de 50.000/μl como umbral operacional entre un pronóstico mejor o precario, [1] a pesar de que la relación entre un recuento de GB y el pronóstico es más bien una función continua y no un paso funcional. [13] [33] Un recuento de GB elevado se relaciona a menudo con otros factores pronósticos de alto riesgo, incluso desplazamientos cromosómicos desfavorables tales como el t(4;11) y el t(9;22) (ver más abajo).
El estado del SNC en el momento del diagnóstico tiene significado pronóstico. Los pacientes con diagnóstico de punción lumbar no traumática, se pueden ubicar en una de tres categorías de acuerdo con la cantidad de GB/µL y la presencia o ausencia de blastocitos en la citospina:
Los niños con LLA que presentan enfermedad del SNC en el momento del diagnóstico (es decir, SNC3) tienen riesgo más alto de fracaso del tratamiento (tanto dentro del SNC como sistémicamente) en comparación con los pacientes que no satisfacen el criterio de enfermedad del SNC en el momento del diagnóstico. Los pacientes con SNC2 en el momento del diagnóstico pueden tener aumento del riesgo de recaída del SNC, [34] a pesar de que esta observación puede no ser pertinente para todos los regímenes de tratamiento. [35] Cualquier aumento de riesgo vinculado con el estado SNC2 en los resultados generales se puede superar mediante terapia intratecal más intensiva. [36] [37] Una punción lumbar traumática (≥10 eritrocitos/µL) con blastocitos en el momento del diagnóstico parece relacionarse con un aumento en el riesgo de recaída del SNC e indica un resultado general más precario. [37] [38] Una expresión alta de células leucémicas del gen para la interleucina-15 (IL-15) está relacionada con un aumento de la probabilidad de estado SNC3 en el momento del diagnóstico y también puede pronosticar una tasa más alta de recidiva del SNC en pacientes que se presentan en estado SNC1 en el momento del diagnóstico. [39]
En algunos estudios, el pronóstico para las niñas con LLA es ligeramente mejor que para los niños. [40] [41] [42] Una de las razones del mejor pronóstico para las niñas es la presentación de recaídas testiculares en los niños; asimismo, los niños también parecen tener un riesgo mayor de recaída de médula ósea y de SNC debido a factores que aún no se comprenden bien. [40] [41] [42] Sin embargo, en ensayos clínicos con tasas altas de SSC a los cinco años (>80%), el género masculino no es un factor de riesgo adverso. [43] [44]
Las tasas de supervivencia entre niños negros e hispanos con LLA han sido un poco más bajas que las tasas entre niños blancos. [45] Esta diferencia puede depender del tratamiento. En un informe del St. Jude Children's Research Hospital no se encontró diferencia en los desenlaces por grupos raciales. [46] A los niños asiáticos con LLA les va un poco mejor que a los niños blancos. [46] [47] Se desconocen las razones por las que los niños blancos o asiáticos tienen un mejor desenlace que los niños negros e hispanos, pero no se pueden explicar completamente sobre la base de factores pronósticos conocidos. [47]
En el pasado, los linfoblastos LLA se clasificaban según los criterios French-American-British (FAB) como de morfología L1, morfología L2 o morfología L3. [48] Debido a la carencia de una significación pronóstica independiente y a la naturaleza subjetiva de este sistema de clasificación, ya no se usa en los Estados Unidos. La mayoría de los casos de LLA que exhiben morfología L3 expresan inmunoglobulina de superficie y tienen un desplazamiento del gen C-MYC idéntico a los hallazgos del linfoma de Burkitt (por ejemplo, t[8;14]). Los pacientes con esta forma específica, poco frecuente de leucemia (leucemia de células B maduras o leucemia de Burkitt) se deberían tratar de acuerdo con los protocolos para el linfoma de Burkitt. (Para mayor información sobre el tratamiento de la LLA de células B y el linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil.)
Aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes con LLA de células B precursoras tienen el inmunofenotipo de la célula B precursora común y cuentan con el mejor pronóstico. Aproximadamente 5% de los pacientes tienen el inmunofenotipo de precursor Pro-B. El Pro-B es el inmunofenotipo más común observado en lactantes pequeños y se relaciona frecuentemente con un desplazamiento en el t(4;11). Las células leucémicas de pacientes con LLA Pre-B, contienen inmunoglobulina citoplásmica (Igc), un estadio intermedio de diferenciación de las células B diferenciadas y 25% de los pacientes de LLA Pre-B presentan un desplazamiento en el t(1;19) (ver más abajo). [51]
Aproximadamente 3% de los pacientes presentan LLA-Pre-B transicional con expresión de inmunoglobulina de superficie de cadena pesada sin cadena liviana, sin compromiso del gen C-MYC o morfología L3. Los pacientes con este fenotipo responden bien al tratamiento utilizado para la LLA de células B precursoras. [52]
Aproximadamente 2% de los pacientes presentan leucemia de células B (expresión Ig de superficie, generalmente con morfología FAB L3 y desplazamiento del gen C-MYC), que también se llama leucemia de Burkitt. Esta leucemia es una manifestación sistémica del linfoma de Burkitt y del linfoma no Hodgkin similar al de Burkitt, y su tratamiento es completamente diferente del de la LLA de células B precursoras. Los casos poco frecuentes de LLA de células B maduras que carecen de Ig de superficie, pero que tienen morfología L3 desplazamientos del gen C-MYC, también se deben tratar como la leucemia de Burkitt. [53] (Para mayor información sobre el tratamiento de niños con LLA de células B y linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil.)
LLA de células T precursoras: la LLA de células T se define mediante la expresión de células leucémicas de células T relacionadas con antígenos (CD3 citoplásmico, con CD7 más con CD2 o CD5) y se relaciona con frecuencia con una constelación de características clínicas entre las que se incluyen el género masculino, la edad avanzada, la leucocitosis y una masa mediastínica. [51] [54] [55] Con una terapia apropiada más intensiva, los niños con LLA de células T tienen un desenlace similar al de los niños con LLA de linaje B. [51] [54] [56] Ni la presencia de una masa mediastínica en el momento del diagnóstico, ni la tasa de resolución al recibir el tratamiento tienen alcance pronóstico. [56] [57]
Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA de linaje B (por ejemplo, hiperdiploidia) son poco frecuentes en la LLA de células T. [58] Se han identificado otros múltiples desplazamientos cromosómicos en la LLA de células T, con participación de muchos factores de transcripción (por ejemplo, TAL1, LMO1 y LMO2, LYL1, TLX1/HOX11 y TLX3/HOX11L2) que resultan en expresiones aberrantes de estos factores de transcripción en las células leucémicas. [59] Muchas veces, estos desplazamientos no resultan aparentes por el cariotipo, pero se identifican utilizando técnicas de detección más sensibles, como la hibridización por fluorescencia in situ (FISH) o mediante la reacción en cadena de la polimerasa (RCP). [59] La expresión alta del TLX1/HOX11 que resulta del desplazamiento que compromete este gen se presenta en 5 a 10% de los casos pediátricos de LLA de células T [60] [61] [62] y se relaciona con un desenlace más favorable, tanto en adultos como en niños con LLA de células T. [60] [62] [63] [64] [65] La sobreexpresión del TLX3/HOX11L2 que resulta del desplazamiento t(5;14)(q35;q32) se presenta en aproximadamente 20% de los casos pediátricos de LLA de células T [61] [62] [66] y parece relacionarse con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento, [60] [61] [63] [66] aunque no en todos los estudios. [62] Las mutaciones NOTCH1 se presentan en aproximadamente 50% de los casos de LLA de células T, pero la importancia pronóstica no resulta clara. [67] [68] En el contexto del tratamiento de la LLA del Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) 2000, las mutaciones NOTCH1 parecieron relacionarse con un pronóstico favorable. [68] Sin embargo, en otro informe se observó un pronóstico desfavorable por las mutaciones NOTCH1 que se presentaron en un cohorte de niños y adultos con LLA de células T, y el efecto pronóstico negativo fue más marcado en los adultos. [69]
Los desplazamientos cromosómicos recidivantes se pueden detectar en un número substancial de casos de LLA infantil y algunos de estos desplazamientos tienen importancia pronóstica según se describe más abajo.
TEL-AML1 (t[12;21] desplazamiento críptico): la fusión del gen TEL (ETV6) en el cromosoma 12 con el gen AML1 (RUNX1/CBFA2) en el cromosoma 21 se puede detectar en 20 al 25% de los casos de LLA de células B precursoras, pero raras veces se observa en la LLA de células T. [86] El t(12;21) se presenta más habitualmente en niños de 2 a 9 años de edad. [87][Grado de comprobación: 2Di] [11] [88] [89] [90] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia baja de t(12;21) comparada con la de los niños blancos. [91] Los informes generalmente indican SSC y SG favorables en niños con fusión TEL-AML1; sin embargo, este pronóstico favorable se puede modificar por factores tales como una respuesta lenta al tratamiento, categoría de riesgo del NCI y régimen de tratamiento. [86] [92] [93] [94] En un estudio sobre el tratamiento de niños recién diagnosticados con LLA, un análisis multivariado de factores pronósticos encontró la edad y el recuento de leucocitos, pero no el TEL-AML1, como factores pronósticos independientes. [86] Hay una frecuencia más alta de recaídas tardías en los pacientes con fusión TEL/AML1 en comparación con otras LLA de células B precursoras. [86] [95][Grado de comprobación: 2Di] Los pacientes con fusión TEL-AML1 parecen tener mejores resultados después de una recaída que otros pacientes [96] y, en algunos estudios, las tasas de SG a largo plazo exceden el 90%. [86] [87][Grado de comprobación: 2Di] Algunas recaídas en pacientes con t(12;21) pueden representar una segunda manifestación, nueva e independiente en un clon preleucémico persistente (con la primera manifestación en el desplazamiento TEL-AML1). [97]
El cromosoma Filadelfia t(9;22) está presente aproximadamente en 3% de niños con LLA y confiere un pronóstico desfavorable, sobre todo cuando se relaciona con un recuento alto de GB o una respuesta inicial lenta al comenzar el tratamiento. [74] [98] [99] [100] [101] [102] La LLA positiva al cromosoma Filadelfia es más frecuente entre los pacientes mayores con LLA de células B precursoras y un recuento alto de GB.
Los reordenamientos relacionados con el gen MLL (11q23) se presentan en alrededor de 8% de los niños con casos de LLA infantil y generalmente se relacionan con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento. [77] El t(4;11) es el desplazamiento más frecuente relacionado con el gen MLL en niños con LLA y se presenta aproximadamente en 2% de los casos. [103] Los pacientes con t(4;11) son habitualmente lactantes con recuentos altos de GB; ellos son más propensos que otros niños con LLA a tener una enfermedad del SNC y una respuesta precaria al tratamiento inicial. [104] Si bien tanto los lactantes como los adultos t(4;11) tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, los niños con t(4;11) parecen tener un mejor desenlace que los lactantes o los adultos. [74] [104] [105] Independientemente del tipo de anomalía del 11q23, los lactantes con células leucémicas que tienen anomalías 11q23 tienen un resultado peor del tratamiento que los pacientes mayores cuyas células leucémicas tienen una anomalía 11q23. [25] [29] Es interesante señalar que el t(11;19) se presenta en aproximadamente 1% de los casos tanto de linajes tempranos de células B como en la LLA de células T. [106] El desenlace para los lactantes con t(11;19) es precario, pero el resultado parece relativamente favorable en los niños con LLA de células T y el desplazamiento t(11;19). [25] [106]
El desplazamiento t(1;19) se presenta en 5 a 6% de los casos de LLA infantil y supone la fusión del gen E2A en el cromosoma 19 al gen PBX1 en el cromosoma 1. [107] [108] El t(1;19) se puede presentar como un desplazamiento equilibrado o desequilibrado, y se relaciona principalmente con la LLA Pre-B (inmunoglobulina citoplásmica positiva). Los niños negros tienen más probabilidades que los blancos de tener LLA Pre B con el t(1;19). [46] Su presencia se relacionó inicialmente con un resultado inferior en el contexto de un tratamiento con base en antimetabolito. [107] En los estudios se observó que el pronóstico precario relacionado con el t(1;19) se puede superar en gran medida aplicando una terapia más intensiva. [109] [110] En algunos estudios se indica que los casos con desplazamiento t(1;19) equilibrado tienen un peor desenlace que aquellos con desplazamiento no equilibrado del der(19)t(1;19), [108] pero este hallazgo no se observó en forma constante. [111]
La amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21) con múltiples copias extras del gen RUNX1 (AML1) se presenta en menos de 5% de los casos de LLA de células B precursoras y se relacionó con un desenlace inferior. [72] [112] [113][Grado de comprobación: 3iiiDi]
La rapidez con que se eliminan las células leucémicas después de iniciado el tratamiento se relaciona con el desenlace, al igual que el índice de enfermedad residual al final de la inducción. Esta medida tiene un fuerte significado pronóstico debido a que la sensibilidad de las células leucémicas a los fármacos, y la farmacodinamia y farmacogenómica del huésped influyen en la respuesta al tratamiento. [114] Se han utilizado varias formas para evaluar la forma en que responden las células leucémicas al tratamiento, entre ellas las siguientes:
Los pacientes con una reducción rápida de células leucémicas a menos de 5% en su médula ósea en un plazo de 7 o 14 días después de iniciarse una quimioterapia multifarmacológica, tienen un pronóstico más favorable que los pacientes que eliminan las células leucémicas de la médula ósea más lentamente. [74] [115] [116] La respuesta morfológica al tratamiento se continúa utilizando en nuevos ensayos del COG para la LLA para estratificar los pacientes en categorías pronósticas antes de asignarlos a un tratamiento.
Los pacientes con una reducción del recuento de blastocitos periféricos a menos de 1.000/µL después de una prefase de inducción de siete días con prednisona y una dosis de metotrexato intratecal (buena respuesta a la prednisona) tienen un pronóstico más favorable que los pacientes cuyo recuento de blastocitos periféricos permanece por encima de 1.000/µL (respuesta precaria a la prednisona). [21] [99] [117] La estratificación de tratamientos para los protocolos del BFM alemán se basa parcialmente en la respuesta inicial a la profase de inducción de siete días con prednisona (administrada inmediatamente antes de iniciar la inducción de la remisión). Los pacientes cuyo recuento de blastocitos es de menos de 1.000/µL en el momento del diagnóstico tienen un desenlace ligeramente mejor que otros pacientes con una buena respuesta a la prednisona; aquellos con blastocitos no circulantes al final de la profase tienen un desenlace ligeramente mejor que otros pacientes. [118] [119]
Los pacientes con circulación persistente de células leucémicas después de 7 a 10 días de iniciada la quimioterapia multifarmacológica tienen un aumento del riesgo de recaída en comparación con los pacientes que eliminan los blastocitos periféricos en la semana del principio del tratamiento. [120] [121] Se ha determinado que la tasa de eliminación de los blastocitos periféricos tiene importancia pronóstica en las LLA, tanto de linaje T como de linaje B. [122]
La vasta mayoría de niños con LLA logran una remisión morfológica completa al final del primer mes de tratamiento. La leucemia persistente al final de la fase de inducción inicial se observa hasta en 5% de los niños con LLA. El fracaso de la inducción representa un resultado muy precario. En el estudio francés FRALLE 93 hubo una tasa de fracaso de la inducción de 3,8%. [123][Grado de comprobación: 3iA] La tasa de supervivencia general a cinco años para este grupo fue de 30%. Los pacientes con riesgo más alto de fracaso de inducción fueron los de LLA de células B precursoras positivas para el cromosoma Filadelfia o de fenotipo de células T, especialmente sin masa mediastínica.
Los pacientes en remisión clínica después de una terapia de inducción pueden presentar enfermedad residual mínima (ERM) (es decir, células leucémicas en la sangre o la médula ósea) [124] que solo se puede detectar mediante técnicas sumamente sensitivas como la RCP o la citometría de flujo especializada. Hay numerosos grupos que notificaron que los pacientes con índices altos de ERM tienen un pronóstico más precario que aquellos que tienen índices bajos de ERM. [125] [126] [127] [128] [129] [130] [131] [132] [133] [134] [135][Grado de comprobación: 3iiDi] Aún en los pacientes con desplazamiento del TEL-AML1 o hiperdiploidia alta y trisomías desfavorables, una población con resultados generalmente favorables, los índices altos de ERM al finalizar la terapia de inducción parecen estar relacionados con índices más altos de recaída subsiguiente. [93] [94] El estudio de la medición de la ERM en la sangre periférica de los pacientes con LLA de células T demuestra una alta concordancia con las mediciones de ERM utilizando médula ósea. [124]
Hasta el presente, en ningún estudio se ha observado que la disminución de la intensidad del tratamiento en los pacientes con bajos índices tempranos de ERM o sin ERM puede mantener la eficacia a la vez que disminuye la morbilidad. De la misma forma, en ningún estudio realizado hasta la fecha se ha observado que el aumento de la intensidad del tratamiento en los pacientes con altos índices tempranos de ERM mejora los resultados. En los ensayos clínicos de tres grupos importantes para la LLA infantil en los Estados Unidos (Dana-Farber Cancer Institute [DFCI], St. Jude Children's Research Hospital y COG) se utilizan mediciones de ERM para determinar la terapia de posinducción. Los ajustes terapéuticos basados en la determinación de la ERM en la LLA solo se deben utilizar en ensayos clínicos.
en esta subsección no se trata el tema de los lactantes como grupo pronóstico. Para mayor información sobre lactantes con leucemia linfoblástica aguda, ver la sección de este sumario sobre Tratamiento de posinducción para subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil.
En los estudios realizados por el antiguo CCG se realizó una asignación del riesgo inicial de los pacientes mayores de 1 año de edad como de riesgo estándar o de riesgo alto, de acuerdo con el consenso de edad del NCI y el criterio de GB, independientemente del fenotipo. [1] La categoría de riesgo estándar incluye a pacientes de 1 a 9 años que tienen en el momento del diagnóstico un recuento de GB de menos de 50.000/µL. El resto de los pacientes se clasificaron como de riesgo alto. La asignación final a un tratamiento de los protocolo del CCG se fundamentó en la respuesta temprana al tratamiento (respuesta de la médula ósea en el día 7 o el día 14); quienes respondieron lentamente y temprano en cualquiera de los grupos de riesgo recibieron terapia aumentada de posinducción.
En estudios realizados por el antiguo POG, se definió el grupo de riesgo bajo con base en el consenso de edad del NCI y el criterio de GB para el riesgo bajo; además, fue necesaria la ausencia de desplazamientos adversos, ausencia de enfermedad del SNC y testicular, y presencia del desplazamiento TEL-AML1 o trisomía de los cromosomas 4 y 10. En el grupo de riesgo alto fue necesaria la ausencia de desplazamientos favorables y la presencia de leucemia del SNC o testicular, o presencia del reordenamiento del gen MLL, o edad y recuento de GB desfavorables. [136] La categoría de riesgo estándar incluyó pacientes que no satisfacían los criterios de inclusión en ninguna de las otras categorías de grupos de riesgo.
La categoría de riesgo muy alto para el CCG y el POG se definió mediante uno de los siguientes factores que tomaron precedencia sobre todas las demás consideraciones: presencia de t(9;22), médula M3 el día 29, o médula M2 o M3 el día 43, o hipodiploidia (índice ADN <0,95). [137]
Tradicionalmente, el grupo alemán BFM ha clasificado los grupos de riesgo de forma diferente al POG o al CCG. No se tomaron en cuenta la edad ni el recuento inicial de glóbulos blancos cuando se asignaron los grupos de riesgo. Los pacientes con un recuento absoluto de blastocitos de 1.000/μL o más al final de siete días de una profase con prednisona (pacientes con respuesta precaria a la prednisona) se consideraron de alto riesgo. Los pacientes que respondieron bien a la prednisona (aquellos con un recuento absoluto de blastocito de <1.000/μL al final de la profase) se clasificaron como de riesgo estándar o riesgo moderado según si el cálculo dependiendo de masa de células leucémicas estimado era relativamente bajo (riesgo estándar) o alto (riesgo moderado). Todos los pacientes con fenotipo de células T, masa mediastínica o compromiso del SNC se consideraron de riesgo moderado y todos los pacientes con t(9;22) se consideraron de riesgo alto. [13]
Desde el año 2000, la estratificación del riesgo en los protocolos BFM se ha basado casi exclusivamente sobre el criterio de respuesta al tratamiento. Además de la respuesta a la profase de prednisona, la respuesta al tratamiento se evalúa mediante mediciones de la ERM en determinados momentos: la semana 5 y la semana 12 después de iniciado el tratamiento. Los pacientes que son negativos para la ERM en ambos momentos se clasifican como de riesgo estándar, los que tienen una ERM baja (<10-3) en la semana 12 se consideran de riesgo moderado y los que tienen una ERM alta (≥10-3) en la semana 12 se consideran como de riesgo alto. Los pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona también se consideran de riesgo alto, independientemente de la ERM subsiguiente. El fenotipo, el cálculo de masa celular leucémica, también conocida como factor de riesgo BFM (BFM-RF) y el estado del SNC en el momento del diagnóstico no cuentan en el esquema actual de clasificación de riesgo. Sin embargo, los pacientes con el t(9;22) o el t(4;11) se consideran de riesgo alto, independientemente de las mediciones de la respuesta temprana.
Un análisis grande retrospectivo de los datos del CCG y POG condujo al establecimiento de un nuevo sistema de clasificación para el COG. [138] Sobre la base de este análisis, los pacientes con LLA de células B precursoras se asignan inicialmente al grupo de riesgo estándar o de riesgo alto con base en la edad y el recuento inicial de GB (1–9,99 años de edad y <50.000 GB/µL se considera riesgo estándar). Todos los niños con fenotipo de células T se consideran de riesgo alto, independientemente de la edad y el recuento inicial de GB. La respuesta temprana al tratamiento (evaluada mediante morfología de la médula el día 7 o el día 14 y evaluación de la ERM al final de la inducción) y el análisis citogenético se utilizan a continuación para modificar la clasificación inicial del grupo de riesgo. Los pacientes de riesgo estándar según el NCI y respuesta morfológica rápida (médula M1 el día 14) y una ERM de menos de 0,1% y médula M1 el día 29, se asignan a uno de dos grupos con base en el análisis la citogenética. Los pacientes con t(12;21) o trisomías en los cromosomas 4, 10 y 17 se consideran "de riesgo estándar bajo" mientras que los pacientes sin ninguna de estas dos anomalías citogenéticas se consideran "de riesgo estándar promedio". Los pacientes de riesgo estándar con respuesta morfológica lenta (médula M1 en el día 7 o el día 14) o ERM de más de 0,1% el día 29, se asignan a un tercer grupo (riesgo estándar alto) y reciben un tratamiento posinducción más intensivo. Los pacientes de riesgo alto con LLA de células B precursoras, se dividen en los grupos de los que "responden rápido" (respuesta morfológica rápida y ERM baja) o de los que "responden lentamente". Los pacientes se clasifican como de riesgo muy alto si presentan cualquiera de las siguientes características (independientemente del grupo de riesgo inicial): t(9;22), hipodiploidia de menos de 44 cromosomas, desplazamiento MLL con una respuesta morfológica temprana lenta, médula M3 el día 29, o médula M2 o ERM mayor de 1% los días 29 y 43.
El DFCI LLA Consortium también está probando un nuevo sistema de clasificación del riesgo para pacientes de LLA de células B precursoras. Todos los pacientes se clasifican inicialmente como de riesgo estándar o de riesgo alto con base en la edad, el recuento de leucocitos, y la presencia o ausencia de enfermedad del SNC. Al completarse el régimen de inducción de cinco fármacos para la remisión (cuatro semanas a partir del diagnóstico), se determina el grado de ERM. Los pacientes con ERM alta (≥0,1%) se clasifican como de riesgo muy alto y reciben una terapia de consolidación posremisión más intensiva. Los pacientes con ERM baja (<0,1%) continúan recibiendo tratamiento con base en su clasificación del riesgo inicial. La meta de este esquema nuevo de clasificación es determinar si la intensificación del tratamiento mejorará los desenlaces de los pacientes con ERM alta al final de la inducción para la remisión. Los pacientes de LLA de células T se tratan como de riesgo alto, independientemente de la condición de su ERM. Todos los pacientes con desplazamiento MLL o hipodiploidia (<45 cromosomas) se clasifican como de riesgo muy alto, independientemente de la condición de su ERM o fenotipo. Los pacientes con cromosoma Filadelfia se tratan como de riesgo alto, pero reciben un trasplante alogénico de células madre en la primera remisión.
En el St. Jude Children's Research Hospital, la clasificación de riesgo se basa principalmente en el índice de ERM (evaluado mediante citometría de flujo) luego de seis semanas del tratamiento de inducción para la remisión, de la siguiente manera: riesgo bajo (<0,01%), riesgo estándar (0,01% a <1%) y riesgo alto (≥1%).
La asignación de tratamiento sobre la base del riesgo es una estrategia terapéutica importante que se utiliza para los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA). Este enfoque permite que los niños que históricamente han tenido un desenlace bueno resultados se traten con un tratamiento modesto y se los libere de tratamientos más enérgicos y tóxicos. A la vez, permite que los niños que históricamente han tenido una probabilidad baja de supervivencia a largo plazo reciban tratamientos más enérgicos que puedan aumentar sus probabilidades de curación. Según se describió en la sección de este sumario sobre Clasificación celular y variables pronósticas, hay una cantidad de características clínicas y de laboratorio que demostraron tener valor pronóstico. Un subconjunto de factores pronósticos conocidos (por ejemplo, edad, recuento de glóbulos blancos [GB] en el momento del diagnóstico, presencia de anomalías citogenéticas específicas) se usan en la estratificación inicial de los niños con LLA en grupos de tratamiento que constan de varios grados de riesgo de fracaso del tratamiento. Las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) son superiores a 80% para los niños que satisfacen los criterios de riesgo favorable para la edad y recuento de GB; en los niños que satisfacen los criterios de riesgo alto, las tasas de SSC son de aproximadamente 70%. [1] [2] [3] [4] La aplicación de factores biológicos (por ejemplo, desplazamientos cromosómicos específicos e hipodiploidia) permiten identificar grupos de pacientes con tasas de supervivencia de resultados esperados que oscilan entre menos de 40% y más de 95%. [5] [6]
Generalmente, hay ensayos clínicos nacionales disponibles para niños con LLA, con protocolos específicos diseñados tanto para niños con riesgo estándar (bajo) de fracaso del tratamiento como para aquellos con riesgo alto de fracaso del tratamiento. Los ensayos clínicos para niños con LLA generalmente se diseñan para comparar el tratamiento que actualmente se considera estándar para un grupo de riesgo particular, con un enfoque de tratamiento potencialmente mejor que puede mejorar los resultados de la supervivencia o disminuir la toxicidad relacionada con el régimen de tratamiento estándar. Muchos de los avances terapéuticos que dieron como resultado un aumento de las tasas de supervivencia de niños con LLA se obtuvieron por medio de ensayos clínicos de orden nacional; [7] [8] y es apropiado ofrecer, tanto a niños como adolescentes con LLA, su participación en estos ensayos. Además, se necesita planificar un tratamiento que incluya un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer infantil con experiencia y pericia en el tratamiento de las leucemias infantiles de modo de determinar y poner en práctica el mejor tratamiento. El mejor lugar para llevar a cabo este tratamiento es un centro médico con pericia especializada en cáncer infantil. [9]
Tanto los niños mayores como los adolescentes (≥10 años) y los lactantes (<12 meses) tienen un desenlace menos favorable que los niños de 1 a 9 años en el momento del diagnóstico; por tanto, para estos pacientes se emplea tratamientos más enérgicos. [10] Continúan en aumento las pruebas que demuestran que hay una ventaja significativa para los adolescentes con LLA tratados con protocolos pediátricos. [11] En un informe procedente de Francia sobre un grupo de pacientes de 15 a 20 años diagnosticados entre 1993 y 1999, se observaron resultados superiores para pacientes tratados en ensayos pediátricos (67% de SSC a cinco años) en comparación con los pacientes tratados en un ensayo para adultos (41% de SSC a cinco años). [12] Se desconoce la razón de esta diferencia, aunque entre las explicaciones posibles incluyen el entorno de tratamiento (es decir, la experiencia del centro clínico en el tratamiento de la LLA), el apego al protocolo terapéutico y a los componentes del protocolo.
El tratamiento exitoso de la LLA exige el control de la enfermedad sistémica (por ejemplo, de la médula, el hígado y el bazo, y los ganglios linfáticos) así como la prevención o tratamiento de la enfermedad extramedular, particularmente en el sistema nervioso central (SNC). Solo 3% de los pacientes tienen compromiso detectable del SNC según el criterio convencional en el momento del diagnóstico (≥5 GB/μL con presencia de células de linfoblastos). Sin embargo, a menos que se administre un tratamiento dirigido específicamente al SNC, de 50 a 70% o más de los niños padecerá tarde o temprano de leucemia manifiesta del SNC. Por lo tanto, todos los niños con LLA deben recibir quimioterapia de combinación sistémica junto con alguna forma de profilaxis del SNC. En la actualidad, la mayoría de los grupos tratan a los pacientes con leucemia del SNC documentada en el momento del diagnóstico (>5 GB/μL con blastocitos; SNC3) y aquellos con fenotipo de células T y recuento alto de GB en el momento del diagnóstico, con terapia intratecal y radiación craneal subsiguiente.
El tratamiento de los niños con LLA se divide en etapas: inducción para la remisión, consolidación o intensificación, y tratamiento de mantenimiento (continuación) con terapia santuario del SNC que se provee generalmente en cada etapa. Para todos los pacientes se lleva a cabo una fase de intensificación del tratamiento después de la inducción para la remisión. La intensidad del tratamiento de inducción así como la de posinducción se determina mediante los factores pronósticos clínicos y biológicos utilizados para la asignación del tratamiento de acuerdo con el riesgo y algún tipo de evaluación de la respuesta temprana. Esta evaluación puede incluir el porcentaje de blastocitos en la médula el día 7 o el día 14, recuento de blastocitos de la sangre periférica el día 8 y determinaciones de enfermedad residual mínima en la médula ósea o la sangre periférica durante la inducción o al final de la misma. [5] [13] [14] [15] La duración del tratamiento de los niños con LLA oscila entre 2 y 3 años.
El compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico se presenta en aproximadamente 2% de los varones. En los primeros ensayos de LLA, el compromiso testicular en el momento del diagnóstico era uno de los factores pronósticos adversos. Sin embargo, con un tratamiento inicial más enérgico no resulta claro el significado pronóstico del compromiso testicular inicial. [16] [17] Tampoco resulta clara la función de la radioterapia para el compromiso testicular. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital se indica que se puede obtener un buen desenlace con quimioterapia convencional intensiva sin radiación. [16] El Children's Oncology Group también adoptó este estrategia.
Los subgrupos de pacientes que tienen un pronóstico precario con el tratamiento estándar actual pueden necesitar un tratamiento diferente. Por ejemplo, los lactantes con LLA tienen riesgo alto de fracaso del tratamiento, con el pronóstico más precario para aquellos con reordenaciones del gen MLL. [18] [19] [20] [21] Estos niños se tratan por lo general con regímenes diseñados específicamente para lactantes. [21] [22] [23] [24] Los regímenes actuales para lactantes emplean enfoques de tratamiento más enérgicos y pueden ofrecer un mejor control de la enfermedad en comparación con los enfoques previos menos enérgicos, pero se desconocen tanto los resultados a largo plazo así como su toxicidad. [23] [24] [25] [26] Ciertos niños con LLA (mayores de 1 año) pueden tener menos de 50% de probabilidades de remisión a largo plazo con el tratamiento actual (por ejemplo, t[9;22] LLA positiva para el cromosoma Filadelfia, pacientes con hipodiploidia y aquellos con fracasos de la inducción inicial). Para estos pacientes, se debe considerar la realización de un trasplante alogénico de médula ósea de un antígeno del leucocítico humano (ALH) de un hermano compatible durante la primera remisión. [27] [28] [29] [30] [31] [32] No obstante, no se demostró que estos trasplantes entre donantes hermanos con el mismo ALH sean beneficiosos para pacientes clasificados como de riesgo alto solamente por su recuento de GB, género y edad. [33] [34]
Debido a que la mielodepresión y la inmunodepresión generalizada constituyen una consecuencia prevista de la leucemia y su tratamiento con quimioterapia, se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes durante el tratamiento. Debe haber instalaciones adecuadas inmediatamente disponibles, tanto para apoyo hematológico como para el tratamiento de infecciones y otras complicaciones en todas las fases del tratamiento de la leucemia. Aproximadamente 1% de los pacientes mueren durante el tratamiento de inducción y otro 1 a 3% mueren durante la primera remisión por complicaciones relacionadas con el tratamiento. [35]
Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)
El régimen de inducción con tres fármacos (vincristina, prednisona o dexametasona, más L-asparaginasa) conjuntamente con terapia intratecal (IT) resulta en tasas de remisión completa de más de 95%. [1] Para los pacientes considerados en riesgo alto de fracaso del tratamiento, un régimen de inducción más intensivo (con 4 o 5 fármacos) puede resultar en mejor supervivencia sin complicaciones (SSC); [2] [3] [4] los pacientes de riesgo alto generalmente reciben tratamientos de inducción que incluyen una antraciclina (por ejemplo, daunomicina) además de la vincristina, la dexametasona y la L-asparaginasa. Para los pacientes que tienen un riesgo estándar o bajo de fracaso del tratamiento, no parece ser necesario un tratamiento de inducción de cuatro fármacos para obtener un desenlace favorable, siempre y cuando se administre una terapia adecuada más intensiva de posremisión. [2] [5] [6] Debido a las probabilidades de aumento de toxicidad con el tratamiento de inducción de cuatro fármacos, en los protocolos del Children's Oncology Group (COG) para la LLA de células B precursoras —riesgo estándar según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)— actualmente se utiliza dexametasona, vincristina y L-asparaginasa. Los regímenes de inducción con cuatro o más fármacos se reservan para pacientes de riesgo más alto. [2] [5] [7]
Muchos regímenes actuales utilizan dexametasona en vez de prednisona durante la inducción para la remisión y las últimas fases del tratamiento. El Children's Cancer Group (CCG) condujo un ensayo aleatorio para comparar la dexametasona con la prednisona en pacientes de riesgo estándar y notificó que la dexametasona se relacionó con una SSC superior. [8] Los resultados de otro ensayo aleatorio llevado a cabo por el United Kingdom Medical Research Council (MRC) demostraron que la dexametasona se relacionó con un desenlace más favorable que la prednisolona en todos los subgrupos de pacientes. [9] En el ensayo del MRC, los pacientes que recibieron dexametasona tuvieron una incidencia significativamente menor de recaídas, tanto del sistema nervioso central (SNC) como no relacionadas con el SNC que quienes recibieron prednisolona. [9] Sin embargo, un tercer ensayo aleatorio realizado en el Japón no confirmó ventaja para la supervivencia con dexametasona. [10] Este resultado discrepante se puede haber debido al uso de dosis más altas de prednisolona durante el tratamiento de inducción, el uso de un régimen quimioterapéutico central más intensivo o el pequeño número de pacientes que se incluyeron en ese ensayo.
Mientras la dexametasona puede ser más eficaz que la prednisona, hay datos que indican que la dexametasona también puede ser más tóxica, sobre todo en el contexto de regímenes de inducción más intensivos. En varios informes se indica que la dexametasona puede aumentar la frecuencia y la gravedad de infecciones u otras complicaciones en pacientes que reciben regímenes de inducción más intensivos (más de tres fármacos). [11] [12] El grupo Berlin-Frankfurt-Muenster (BFM) observó un aumento de la mortalidad de pacientes adolescentes que recibieron dexametasona en vez de prednisona durante un régimen de inducción de cuatro fármacos. Sin embargo, el grupo MRC no observó diferencias de toxicidad o mortalidad entre la dexametasona y la prednisona durante el régimen de inducción de cuatro fármacos. [3] La dexametasona parece tener un efecto supresor mayor sobre el crecimiento lineal a corto plazo que la prednisona, [13] y se relacionó con un riesgo más alto de osteonecrosis, sobre todo en pacientes adolescentes. [14]
Hay varias formas de L-asparaginasa disponibles para el tratamiento de los niños con LLA; la L-asparaginasa con Eschericia coli (E. coli) es la que se usa más habitualmente. La PEG-L-asparaginasa es una forma alternativa de la L-asparaginasa en la que la enzima E .coli está modificada con un adjunto covalente de polietilenglicol. La PEG-L-asparaginasa tiene una vida media sérica mucho más prolongada que la L-asparaginasa con E. coli nativa, lo que permite producir una reducción de la asparagina con una administración menos frecuente. [15] Una dosis única intramuscular de PEG-L-asparaginasa administrada conjuntamente con vincristina y prednisona durante el tratamiento de inducción, parece tener una actividad y toxicidad similar a nueve dosis de L-asparaginasa E. coli intramuscular (tres veces por semana durante tres semanas). [16] En una comparación aleatoria de PEG-L-asparaginasa y asparaginasa E. coli nativa en la que cada fármaco se administraría durante un período de 30 semanas después de lograrse la remisión, se observaron similares desenlaces y tasas de toxicidad relacionada con la asparaginasa en ambos grupos de pacientes. [17] En otro ensayo aleatorio en el que los pacientes de LLA de riesgo estándar se asignaron de manera aleatoria a recibir PEG-L-asparaginasa o asparaginasa E. coli nativa en la inducción y cada uno de dos ciclos de intensificación diferida, el uso de la PEG-L-asparaginasa se relacionó con una eliminación de blastocitos más rápida y una incidencia más baja de anticuerpos neutralizantes. [16] En los protocolos actuales del COG se usa la PEG-L asparaginasa durante la inducción para todos los pacientes de LLA. Los pacientes con reacción alérgica a la PEG-L asparaginasa se deberá reasignar a L-asparaginasa Erwinia. Si se utiliza la L-asparaginasa Erwinia, la semivida más corta de esta preparación exige una administración más frecuente y una dosis más alta. En dos estudios, los pacientes asignados al azar para recibir L-asparaginasa Erwinia en el mismo horario y dosificación que la L-asparaginasa E. coli tuvieron una SSC significativamente peor. [18] [19]
Más de 95% de los niños con LLA recién diagnosticada lograrán una remisión completa en las cuatro primeras semanas de tratamiento. De 2 a 4% de los pacientes que no logran alcanzar una remisión completa durante las primeras cuatro semanas, aproximadamente la mitad experimentará muerte tóxica durante la fase de inducción (por lo general debido a una infección) y la otra mitad presentará enfermedad resistente (leucemia morfológica resistente). [19] [20] [21] Los pacientes que necesitan más de cuatro semanas para lograr una remisión tienen un pronóstico precario y se pueden beneficiar de un trasplante de células madre alogénico una vez alcanzada una remisión total. [22] [23] [24] El desenlace también es menos favorable para los pacientes que muestran más de 25% de blastocitos en la médula ósea o blastocitos persistentes en la sangre periférica después de una semana de terapia de inducción multifarmacológica intensiva, [3] [25] [26] y los pacientes del antiguo CCG tratados en base a decisiones tomadas por la respuesta de la médula ósea el día 7 (para pacientes de riesgo alto) o la respuesta de la médula ósea el día 14 (para pacientes de riesgo estándar). [27]
El COG está evaluando un nuevo sistema de clasificación para el final de la inducción. Los pacientes de LLA de células B precursoras con riesgo estándar (1–9,99 años de edad, con recuento de <50.000 glóbulos blancos [GB]/µL) reciben un régimen de inducción con tres fármacos que incluye dexametasona, PEG-L-asparaginasa y vincristina. Los pacientes de LLA de células B precursoras de riesgo alto reciben un régimen de inducción que incluye cuatro fármacos, entre ellos la daunomicina, y se asignan al azar para recibir dexametasona durante 14 días o prednisona durante 28 días. Los pacientes con LLA de células T reciben un régimen de inducción con cuatro fármacos y prednisona como esteroide de inducción. Los pacientes de LLA se someten a una evaluación el día 28, que incluye una biopsia o aspiración de médula ósea para determinar la morfología y la enfermedad residual mínima (ERM). En virtud de la morfología de la médula ósea del día 14 y el día 28, y la determinación de la ERM el día 28, se clasifica a los pacientes de LLA como de respuesta rápida, respuesta lenta, respuesta muy lenta o fracaso de la inducción. Los pacientes con t(9;22) e hipodiploidia con menos de 44 cromosomas pasan al protocolo de riesgo muy alto al finalizar el tratamiento de inducción, independientemente de la clasificación de la respuesta. Los pacientes con reordenaciones del gen MLL que no muestran una respuesta rápida también pasan al protocolo de tratamiento para riesgo muy alto. Se agrupa a los pacientes con LLA y respuesta lenta o rápida a la inducción para pasar a la consolidación según la norma apropiada de la LLA de células B precursoras de riesgo alto o al protocolo de tratamiento para células T. Los pacientes que responden muy lentamente al tratamiento de inducción reciben dos semanas adicionales de terapia de inducción y se los somete a una evaluación de la morfología de la médula ósea y la ERM el día 42. Los pacientes con médula ósea M1 el día 42 y ERM de menos de 0,1 pasan al tratamiento de consolidación; en todos los otros pacientes se considera que la inducción fracasó y pasan al protocolo de tratamiento para riesgo muy alto.
| Morfología temprana de la médula ósea | ERM el día 28 | Morfología de la médula el día 28 | Clasificación del COG | |
| Día 7 | Día 14 | |||
| M1 | - | <0,1% | M1 | Respuesta rápida |
| M2/M3 | M1 | <0,1% | M1 | Respuesta rápida |
| - | M2/M3 | <1,0% | M1 | Respuesta lenta |
| Cualquiera | Cualquiera | 0,1–1,0% | M1 | Respuesta lenta |
| Cualquiera | Cualquiera | >1,0% | M1, M2 | Respuesta muy lenta; inducción extendida |
| Cualquiera | Cualquiera | Cualquiera | M2 | Respuesta muy lenta; inducción extendida |
| Cualquiera | Cualquiera | Cualquiera | M3 | Fracaso de la inducción |
El Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) ALL Consortium también está probando un sistema de clasificación nuevo del riesgo en pacientes con LLA de células B precursoras. Inicialmente se clasifica a todos los pacientes según el riesgo, ya sea como de riesgo estándar o riesgo alto basado en la edad, el recuento de leucocitos que presente y la presencia o ausencia de enfermedad del SNC. Una vez que se completa el régimen de inducción de la remisión con cinco fármacos (cuatro semanas después del diagnóstico), se determina el grado de ERM. Los pacientes con ERM alta (≥0,1%) se clasifican como de riesgo muy alto y reciben una consolidación posremisión mucho más intensiva. Los pacientes con ERM baja (<0,1%) continúan recibiendo el tratamiento basado en la clasificación inicial de grupo de riesgo. La meta de este nuevo esquema de clasificación es determinar si la intensificación del tratamiento mejorará los resultados en pacientes con una ERM alta al final de la inducción para la remisión. Los pacientes con LLA de células T, se tratan como de riesgo alto, independientemente del estatus de su ERM. Todos los pacientes con desplazamiento MLL o hipodiploidia (<45 cromosomas) se clasifican como de riesgo muy alto, independientemente del estatus de su ERM o fenotipo. Los pacientes con cromosoma Filadelfia se tratan como de riesgo alto, pero reciben un trasplante de células madre alogénico en la primera remisión.
La administración temprana de una terapia adecuada para el SNC es crucial para eliminar la enfermedad del SNC clínicamente evidente en el momento del diagnóstico y para prevenir la recaída del SNC en pacientes sin compromiso manifiesto del SNC en el momento del diagnóstico. La quimioterapia IT generalmente se empieza al comienzo de la inducción, se intensifica durante la consolidación (4 a 8 dosis de IT administradas cada 2 a 3 semanas) y a menudo se continúa durante toda la fase de mantenimiento. Una meta actual del diseño del tratamiento de la LLA es lograr una terapia eficaz para el SNC, al mismo tiempo que se reduce al mínimo la neurotoxicidad. Todo paciente con LLA recibe quimioterapia intratecal con metotrexato solo o metotrexato con citarabina más hidrocortisona. [28] El metotrexato IT también puede tener un efecto sistémico significativo que puede resultar en una disminución de la tasa de recaída medular. [29] Tradicionalmente, no se ha realizado un control significativo de la recaída de la médula ósea hasta que se instituyó un tratamiento para el SNC. De manera contraria, el tipo y grado de la intensificación sistémica también parece influir en la eficacia de la terapia del SNC. Los medicamentos que se administran de forma sistémica, como la dexametasona, la L-asparaginasa, el metotrexato en dosis altas y la citarabina en dosis altas, pueden proveer cierto grado de protección al SNC. Por ejemplo, en un estudio del CCG de pacientes de LLA de riesgo estándar, la dexametasona oral disminuyó la tasa de recaída del SNC en 50%, en comparación con los pacientes que recibieron prednisona por vía oral (los pacientes recibieron metotrexato IT solo como profilaxis del SNC). [8]
La quimioterapia IT puede ser la única forma de terapia presintomática del SNC o se puede combinar con una dosis de moderada a alta de metotrexato en infusiones sistémicas, con leucovorina de rescate o radiación craneal (12–18 Gy). [30] El ensayo DFCI LLA Consortium 95-01, que agrupó en forma aleatoria a los pacientes de riesgo bajo para recibir 18 Gy de irradiación craneal con quimioterapia IT o dosis más frecuentes de quimioterapia IT sola (sin radioterapia), no mostró una diferencia significativa en la SSC. [19] La terapia sistémica apropiada combinada con quimioterapia IT resultaron en tasas de recaída del SNC de menos de 5% en niños con LLA de riesgo estándar. [5] [20] [31] [32] [33][Grado de comprobación: 2Di] La pregunta sobre si se debe utilizar terapia IT triple (metotrexato, prednisona, citarabina) o terapia IT simple (metotrexato) en pacientes de riesgo estándar no irradiados se estudió como una pregunta aleatoria en el ensayo clínico CCG-1952. [34] Los resultados mostraron una tasa de recaída aislada del SNC de 3,4 ± 1,0% para la terapia IT triple y de 5,9 ± 1,2% para la terapia IT simple (P = 0,004). Sin embargo, la presentación de más recaídas de médula ósea en el grupo que recibió la terapia IT triple condujo a una supervivencia general (SG) peor (90,3 ± 1,5%) en comparación con el grupo que recibió la terapia IT simple (94,4 ± 1,1%; P = 0,01). Cuando el análisis se restringió a pacientes de LLA de células B precursoras y una respuesta temprana rápida (médula M1 el día 14), no hubo una diferencia entre las terapias IT triple o simple para la tasa de recaída del SNC, la SG o la SSC. [34] Los pacientes con blastocitos en el líquido cefalorraquídeo (LCR), pero con menos de 5 GB/µL (SNC2) tienen un aumento del riesgo de padecer de una recaída del SNC y pueden necesitar quimioterapia IT más intensiva (pero sin radiación craneal). [35] [36] Los datos también indican que una punción lumbar traumática con blastocitos en el momento del diagnóstico se relaciona con un mayor riesgo de recaída del SNC; sin embargo, el riesgo se elimina con quimioterapia IT intensiva. [36] [37]
Entre 5 y 20% de los niños con LLA, aún si se presentan sin compromiso del SNC en el momento del diagnóstico, reciben radiación craneal como parte de su terapia dirigida al SNC, incluso aquellos con fenotipo de células T y subconjuntos de pacientes con LLA de células B precursoras de riesgo alto. [38] [39] El hecho de que si algunos de estos pacientes se pueden tratar de forma eficaz sin radioterapia resulta polémico y permanece bajo investigación. [40]
Los efectos tóxicos de la terapia dirigida al SNC para el LLA infantil se pueden dividir en dos grupos amplios: las toxicidades agudas o subagudas incluyen convulsiones, accidentes cerebrovasculares, síndrome de somnolencia y parálisis ascendente; las toxicidades crónicas y tardías incluyen meningiomas, leucoencefalopatía y una variedad de trastornos neurocognoscitivos, conductales y neuroendocrinos. [41] [42]
Durante años se reconocieron los efectos nocivos a largo plazo de la radiación craneal, sobre todo cuando las dosis son más altas de 18 Gy. [43] Los niños que reciben estas dosis más altas de radiación craneal tienen un riesgo significativo de presentar secuelas neurocognoscitivas y neuroendocrinas. [44] [45] [46] [47] [48] Los niños pequeños (es decir, menores de 4 años) tienen un aumento del riesgo de disminución neurocognoscitiva y otras secuelas después de la radiación craneal. [49] [50] [51] Las niñas pueden tener un riesgo más alto que los niños de presentar una secuela de trastornos neuropsicológicos y neuroendocrinos inducidos por la radiación. [50] [51] [52] En general, no se debe administrar dosis altas de metotrexato después de administrar radiación craneal debido al aumento del riesgo de secuelas neurológicas, como la leucoencefalopatía. Además, la radiación se relacionó con la formación de segundos neoplasmas (muchos de los cuales son benignos o de bajo potencial maligno). [48] [53] Entre los intentos de reducir las secuelas adversas de la radiación craneal, se cuentan la disminución de la dosis y la utilización de programas alternativos de fraccionamiento de dosis. Los niños que reciben 18 Gy de radiación craneal pueden presentar una disminución del riesgo de toxicidad neurológica en comparación con los que reciben 24 Gy, [54] aunque se ha notado efectos neurocognoscitivos y neuroendocrinos, así como la formación de segundos neoplasmas durante la administración de esta dosis baja. [21] [49] [55] En los estudios del BFM alemán y el DFCI ALL Consortium, muchos de los pacientes tratados con radiación craneal reciben una dosis de solo 12 Gy. [21] Se necesitan estudios de seguimiento de mayor duración para determinar si la dosis de 12 Gy se relacionará con una incidencia más baja de secuelas neurológicas. En un ensayo neurológico aleatorio, la radiación hiperfraccionada (en dosis de 18 Gy) no disminuyó los efectos neurológicos tardíos cuando se la comparó con la radiación fraccionada de manera convencional, aunque la función cognoscitiva para ambos grupos no se vio afectada de manera significativa. [56] [57][Grado de comprobación: 1iiC]
La toxicidad más habitual relacionada con la quimioterapia IT sola son las convulsiones. Aproximadamente de 5 a 10% de los pacientes de LLA tendrán al menos una convulsión durante la terapia. [7] Los regímenes que utilizan un programa de 12 dosis altas de metotrexato intravenoso con rescate de leucovorina y quimioterapia IT en la semana libre se relacionaron con un exceso de toxicidad neurológica. [58] Para los pacientes de LLA que presentan convulsiones en el transcurso de la terapia y que reciben terapia anticonvulsiva, no se recomienda el uso de fenobarbital o fenitoína como terapia anticonvulsiva porque estos medicamentos pueden facilitar la eliminación de algunos fármacos quimioterapéuticos y afectar de manera adversa el resultado del tratamiento. [59] El ácido valproico o la gabapentina son anticonvulsivos alternativos con menos capacidad de inducción enzimática. [59] En general, los pacientes que reciben quimioterapia IT sin radiación craneal como profilaxis del SNC parecen presentar una baja incidencia de secuelas neurocognoscitivas y los déficit que surgen representan disminuciones relativamente modestas en un número limitado de dominios del funcionamiento neuropsicológico. [60] [61] [62] Esta disminución modesta se observa especialmente en niños pequeños. [58] [63] El hecho de que los pacientes que reciben dexametasona correrían un riesgo más alto de experimentar trastornos neurocognoscitivos es aún polémico, [64] aunque las pruebas neurocognoscitivas a largo plazo de 92 niños con antecedentes de LLA de riesgo estándar que habían recibido dexametasona o prednisona durante el tratamiento no demostró diferencia significativa alguna en el funcionamiento cognoscitivo sobre la base de la aleatorización corticosteroidea. [65]
Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional o institucional actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
El tratamiento estándar para los pacientes de LLA con enfermedad del SNC clínicamente evidente en el momento del diagnóstico (>5 GB/μL con blastocitos en citospina; SNC3) incluye radiación IT y craneal (dosis habitual: 18 Gy). Ya no se usa la radiación espinal.
La siguiente es una muestra de ensayos clínicos de orden nacional o institucional actualmente en curso.
Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)
Una vez que se logra la remisión, le sigue un período de terapia sistémica junto con terapia santuario del sistema nervioso central (SNC). La intensidad de la quimioterapia de posinducción varía de manera considerable, pero todos los pacientes reciben cierta forma de intensificación después de lograda la remisión y antes de comenzar la terapia continua de mantenimiento. La intensificación puede constar del uso de dosis intermedias o de dosis altas de metotrexato, [1] [2] [3] [4] el uso de fármacos similares a los usados para lograr la remisión, [2] [5] el uso de distintas combinaciones de fármacos con resistencia cruzada poco conocida ante la combinación de fármacos utilizada en la terapia de inducción, [2] [6] el uso prolongado de dosis altas de L-asparaginasa, [7] o combinaciones de los fármacos mencionados más arriba. [2] [8] [9] [10]
Para los niños con enfermedad de riesgo estándar, se intentó de limitar la exposición a fármacos como la antraciclinas y los alquilantes, que se relacionan con un aumento del riesgo de presentar efectos tóxicos tardíos. [3] [11] [12] Por ejemplo, se han usado con buenos resultados regímenes con un número limitado de ciclos de dosis intermedias o altas de metotrexato en niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de riesgo estándar. [1] [3] [4] [11] El uso prolongado de dosis altas de asparaginasa redujo la exposición de los pacientes a los alquilantes y las antraciclinas. [7] [13] En otro enfoque de tratamiento para reducir los efectos tardíos de la terapia, se utilizan antraciclinas y fármacos alquilantes, pero limita la dosis acumulada a una cantidad que no se relaciona con una toxicidad importante a largo plazo. Un ejemplo de este enfoque es el uso de la intensificación demorada, en la que los pacientes reciben un régimen de reinducción basado en antraciclina y un régimen de reconsolidación con ciclofosfamida aproximadamente tres meses después de lograda la remisión. El uso de la intensificación demorada mejora el desenlace en los niños con LLA de riesgo estándar, en comparación con el resultado que se logra sin la fase de intensificación. [14] [15] [16] En un estudio del Children's Cancer Group (CCG) en el que se utilizó una inducción de tres fármacos que incluyó prednisona como corticosteroide a través de todas las fases de tratamiento, dos bloques de intensificación demorada produjeron un pequeño beneficio de la supervivencia sin complicaciones (SSC) en comparación con un bloque de intensificación demorada en pacientes de riesgo intermedio. [17] Sin embargo, el beneficio de los dos bloques de intensificación demorada puede depender en parte del tipo de corticosteroide utilizado (prednisona o dexametasona). En un estudio subsiguiente del CCG para la LLA de riesgo estándar en el que se uso dexametasona en vez de prednisona, los dos bloques de intensificación demorada se relacionaron con un beneficio de supervivencia para los pacientes que respondieron temprano rápidamente. [18]
En los pacientes de alto riesgo, se utilizaron un sin número de enfoques de eficacia comparable. [6] [7] [19] [20] [21] [22][Grado de comprobación: 2Di] El tratamiento de pacientes de riesgo alto generalmente incluye bloques de terapia intensificada, tales como las de bloques de intensificación demorada (reinducción o reconsolidación) usada por el antiguo CCG y el grupo alemán Berlin-Frankfurt-Munster (BFM). [2] [8] [19] Para los pacientes de riesgo alto con respuesta lenta a la terapia temprana (M3 medular el día 7 de la terapia de inducción), la terapia BFM aumentada demostró mejorar los desenlaces, particularmente en pacientes jóvenes. [23] El régimen de BFM aumentado utiliza dos ciclos de intensificación demorada, al mismo tiempo que intensifica la terapia con ciclos repetidos de metotrexato intravenoso (sin rescate de leucovorina) administrado con vincristina y asparaginasa, así como pulsos adicionales de vincristina o L-asparaginasa durante las fases de consolidación e intensificación demorada. De forma similar, en un estudio italiano se demostró que dos aplicaciones de terapia de intensificación demorada (protocolo II) mejoraron significativamente el desenlace en pacientes con respuesta precaria a la prednisona. [24]
El régimen aumentado de BFM también se evaluó en niños con LLA de riesgo alto y respuesta rápida a la terapia de inducción. Para estos niños, el aumento de la intensidad durante la consolidación, el mantenimiento interino y la intensificación demorada resultó en una tasa más alta de SSC que la lograda con la terapia de intensidad estándar. El aumento de duración de la terapia intensiva no resultó beneficioso y una sola aplicación de intensificación demorada fue tan eficaz como dos aplicaciones. [25][Grado de comprobación: 1iiA] Es de notar que hay una incidencia significativa de necrosis avascular ósea en pacientes adolescentes que reciben el régimen aumentado de BFM. [26]
La parte central del tratamiento de mantenimiento en la mayoría de los protocolos incluye mercaptopurina oral diaria y metotrexato oral semanal. Si el paciente se sometió a radiación craneal, se continúa con quimioterapia intratecal para la terapia santuario del SNC durante el mantenimiento. Los ensayos clínicos generalmente indican administrar mercaptopurina oral en la noche; esta práctica está respaldada por pruebas que indican que mejora la SSC. [27] Es imperativo vigilar cuidadosamente a los niños que se encuentran en terapia de mantenimiento, tanto por la toxicidad relacionada con los medicamentos, como para asegurar el cumplimiento de las indicaciones para los fármacos quimioterapéuticos orales usados durante el mantenimiento. [28] Los médicos a cargo del tratamiento también deben reconocer el hecho de que algunos pacientes pueden presentar toxicidad hematopoyética grave cuando reciben dosis convencionales de mercaptopurina, que se debe a una deficiencia heredada (mutante homocigótico) de tiopurina S-metiltransferasa, una enzima que inactiva la mercaptopurina. [29] [30] Estos pacientes solo pueden tolerar la mercaptopurina en dosis mucho más bajas que las convencionales. [29] [30] Los pacientes que son heterocigóticos a este gen enzimático mutante generalmente toleran la mercaptopurina sin presentar una toxicidad seria, pero necesitan dosis reducidas con más frecuencia para la toxicidad hematopoyética que los pacientes que son homocigóticos para el alelo normal. [29] El uso continuo de 6-tioguanina (6-TG) en vez de 6-mercaptopurina (6-MP) durante la fase de mantenimiento se relaciona con un aumento del riesgo de complicaciones hepáticas, incluso enfermedad venoclusiva e hipertensión portal. [31] [32] [33] [34] La 6-TG ya no se utiliza para el mantenimiento en ningún protocolo debido al riesgo de complicación hepática. Todavía se ignora si el uso de 6-TG durante un plazo corto puede mejorar el desenlace sin toxicidad excesiva.
Con frecuencia, se agregan pulsos de vincristina y corticosteroide a la parte central del mantenimiento estándar, aunque el beneficio de estos pulsos en un contexto de regímenes multifarmacológicos intensivos sigue siendo un tanto polémico. En un ensayo aleatorizado del CCG se demostró un mejor desenlace en pacientes que recibieron pulsos mensuales de vincristina o prednisona, [35] y en un metaanálisis en el que se combinaron datos de seis ensayos clínicos se demostraron ventajas para la SSE para los pulsos de vincristina o prednisona. [36] Sin embargo, en un ensayo aleatorio multicéntrico con niños con LLA de riesgo intermedio tratados con un régimen BFM, no hubo beneficio relacionado con el agregado de seis pulsos de vincristina o dexametasona durante la fase de continuación, aunque los pulsos se administraron con menor frecuencia que en otros ensayos en los que se demostró un beneficio. [37] Cuando se usan los pulsos durante la fase de mantenimiento, se prefiere la dexametasona sobre la prednisona para los pacientes jóvenes sobre la base de los datos obtenidos en un estudio del CCG en el que se comparó la dexametasona con la prednisona en niños de 1 a 9 años con LLA de riesgo bajo. [14] [38] Los pacientes agrupados de manera aleatoria en ese ensayo para recibir dexametasona, tuvieron significativamente menos recaídas del SNC y una tasa de SSE significativamente mejor. [14] [38] En un ensayo del United Kingdom Medical Research Council (MRC) que comparó la dexametasona con la prednisolona durante las fases de inducción y mantenimiento, tanto en pacientes de riesgo estándar como de riesgo alto, la SSC y la incidencias de las recaídas del SNC y no relacionadas con SNC mejoró con el uso de la dexametasona. [39] Es necesario investigar más para determinar si hay algún beneficio del uso de dexametasona en los adolescentes por el aumento del riesgo de una osteonecrosis inducida por esteroides y una incidencia más alta de fracturas óseas en este grupo. [40] [41]
La quimioterapia de mantenimiento generalmente continúa hasta 2 o 3 años después de la remisión completa. La extensión de la duración de la terapia de mantenimiento a cinco años no mejora el desenlace. [36]
Los siguientes son ejemplos de ensayos clínicos de orden nacional o institucional actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Una estrategia terapéutica clave que se utiliza en niños con LLA es la asignación del tratamiento sobre la base del riesgo; los protocolos se diseñan para poblaciones específicas de pacientes con diferentes grados de riesgo de fracaso del tratamiento. La sección de este sumario sobre Clasificación celular y variables pronósticas describe las características clínicas y de laboratorio utilizadas para asignación inicial de los niños con LLA a grupos de tratamiento basados en el riesgo.
El estudio actual sobre la LLA de riesgo estándar que realiza el Children's Oncology Group (COG) divide a los pacientes en dos subgrupos separados: respuesta rápida y respuesta lenta. Los pacientes que responden rápido se asignan a dos grupos separados en virtud de características citogenéticas. Los pacientes con trisomía triple (cromosomas 4, 10 y 17) o un desplazamiento TEL-AML1 se consideran de riesgo bajo. Estos pacientes se asignan al azar para recibir tratamiento estándar (consolidación simple, mantenimiento interino, intensificación demorada y mantenimiento) con PEG-L-asparaginasa adicional o sin esta durante la consolidación y el mantenimiento interino. Los pacientes de LLA con respuesta rápida que no tienen trisomía triple o TEL-AML1 (clasificado como grupo promedio de riesgo estándar), se asignan al azar para recibir tratamiento en el marco de un diseño factorial de 2 × 2 dirigido a evaluar los distintos componentes del régimen de BFM semiaumentado. Algunos regímenes extienden la administración de la terapia de mantenimiento para los niños varones con base en el riesgo alto de recaída, sin embargo, no resulta claro si una terapia de mantenimiento más prolongada reduce el riesgo de recaída en estos niños, sobre todo en el contexto de los tratamientos intensivos actuales. [22][Grado de comprobación: 2Di]
Los pacientes de LLA con riesgo estándar y enfermedad de respuesta temprana lenta reciben el régimen completo del BFM aumentado.
En los ensayos del COG, los pacientes de LLA y respuesta rápida a la terapia de inducción reciben el BFM semiaumentado, mientras que los pacientes con respuesta lenta reciben el régimen BFM aumentado completo. Hay dos grupos aleatorizados en el protocolo del COG sobre la LLA de células B precursoras de riesgo alto (COG-AALL0232). Durante la inducción, se asigna a los pacientes en forma aleatoria para que reciban dexametasona (14 días) o prednisona (28 días). Todos los pacientes reciben dexametasona durante las fases de intensificación demorada (ID) y mantenimiento. Durante la primera fase de mantenimiento interino, los pacientes reciben metotrexato Capizzi o dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina, tal como se administran en los protocolos del BFM.
El COG evalúa el uso de dosis altas de quimioterapia intermitente, incluso dosis altas de metotrexato, dosis altas de citosina e ifosfamida en pacientes con t(9;22), pacientes con LLA hipodiploide con menos de 44 cromosomas, y pacientes con nuevos reordenamientos del gen MLL y una respuesta temprana lenta que logran la remisión. Los pacientes que fracasan durante la inducción también pueden participar en este ensayo. Los pacientes con un donante hermano compatible recibirán un trasplante de médula ósea durante la primera remisión.
Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia in remission. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)
Tradicionalmente, aquellos pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células T han tenido un peor pronóstico que los niños con LLA de células B precursoras. Con los actuales regímenes terapéuticos, los desenlaces en niños con LLA de células T están alcanzando actualmente los logrados en niños con LLA de células B precursoras. Por ejemplo, la supervivencia sin complicaciones (SSC) a cinco años de niños con LLA de células T tratados con los protocolos del Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) Consortium ALL fue de 75% frente a la de 84% en niños con LLA de células B precursoras. [1]
En los protocolos del antiguo Pediatric Oncology Group (POG), se trataba a los niños con LLA de células T de forma diferente que a los niños con LLA de linaje B. El protocolo POG-9404 para pacientes con LLA de células T se diseñó para evaluar la función de las dosis altas de metotrexato y la función del cardioprotector dexrazoxano. El elemento principal de la quimioterapia multifarmacológica para este protocolo se basó en el régimen DFCI 87-001. Los resultados de un análisis interino del protocolo POG llevaron a los investigadores a concluir que la adición de dosis altas de metotrexato al régimen de quimioterapia con base en el ensayo del DFCI resulta en una mejora significativa de la SSC debido, en gran medida, al descenso de la tasa de recaída del sistema nervioso central (SNC). [2] Este estudio del POG fue el primer ensayo clínico que proporcionó una prueba convincente de que el metotrexato en dosis altas puede mejorar el desenlace para los niños con LLA de células T. Las dosis altas de asparaginasa y doxorrubicina también fueron componentes importantes de este régimen. [1] [2]
En los protocolos del antiguo Pediatric Oncology Group (POG), se trataba a los niños con LLA de células T con los mismos regímenes que a los niños con LLA de células B precursoras, basando el protocolo y la asignación del tratamiento en las características clínicas de los pacientes (tales como edad y recuento de glóbulos blancos [GB]) y la respuesta de la enfermedad a la terapia inicial. La mayoría de los niños con LLA de células T satisfacen los criterios de riesgo alto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Los resultados del CCG-1961 mostraron que el régimen Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) aumentado con un ciclo único de intensificación diferida produjo los mejores resultados en los pacientes con una rápida respuesta morfológica a la terapia de inducción inicial. [3] Sin embargo, casi 60% de las complicaciones presentadas en este grupo fueron de recaídas aisladas del SNC. Los resultados generales del POG-9404 y el CCG-1961 fueron similares, aunque en el POG-9404 se utilizó radiación craneal para cada paciente, mientras que en el CCG-1961 se utilizó irradiación craneal solo para los pacientes con respuesta morfológica lenta. [2] [4] Entre los niños con LLA de células T de riesgo estándar, según los criterios de riesgo del NCI, la SSC de los niños tratados en los estudios CCG-1952 y el CCG-1991 fue inferior a la SSC de los niños tratados en el estudio POG-9404. [5]
El Children's Oncology Group (COG) ya no trata a los niños con LLA de células T con los mismos protocolos que se usan para los niños con LLA de células B precursoras. Todos los pacientes con LLA de células T se consideran de riesgo alto independientemente de la edad y el recuento de GB. Los estudios pilotos realizados por este grupo demostraron la viabilidad de incorporar nelarabina (un análogo nucleósido con actividad demostrada en pacientes con enfermedad linfoblástica de células T recidivante y resistente) [6] [7] en el contexto de un régimen BFM que es esencial para pacientes con LLA de células T recién diagnosticados; la eficacia se evaluará en el ensayo en curso. [8]
El siguiente es un ejemplo de ensayos clínicos de orden nacional o institucional actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés T-cell childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
La LLA infantil es poco frecuente: representa alrededor de 2 a 4% de los casos de LLA infantil. [9] Debido a sus características biológicas distintivas y el riesgo alto de recidivas leucémicas, los lactantes se tratan en el marco de protocolos diseñados específicamente para esta población de pacientes. A pesar de la intensificación de la terapia, las tasas SSC a largo plazo en los ensayos recientes permanecen por debajo de 50% y, para los lactantes con reordenamiento genético MLL, las tasas de SSC permanecen en el rango de 30 a 40%. [10] [11] [12] [13] Los aspectos terapéuticos comunes de los regímenes quimioterapéuticos intensivos que se usan para el tratamiento de lactantes con LLA, consisten de la inclusión de ciclos de intensificación de posinducción, con dosis altas de citarabina y metotrexato. [11] [13] [14]
En un estudio japonés se evaluó el tratamiento de lactantes con reordenamiento genético MLL o sin este con distintos protocolos de tratamiento. Se obtuvo un resultado favorable con la terapia basada en antimetabolitos para pacientes con la línea germinal MLL (sin reordenamientos), mientras que los resultados permanecieron desfavorables, a pesar de la quimioterapia intensiva para los lactantes con reordenamiento del gen MLL. [10] En un estudio japonés adicional se confirmaron los buenos resultados en lactantes sin reordenamientos genéticos MLL. [10] Esto lleva a preguntarse si los lactantes con inmunofenotipo de linaje B y configuración de línea germinal MLL se deben tratar con los mismos protocolos que a pacientes similares mayores de 1 año, aunque los lactantes sin reordenamiento genético MLL tratados en el Interfant-99 también tuvieron desenlaces favorables (SSC a cuatro años de 74%). [13]
La función que desempeña el trasplante de médula ósea en lactantes con LLA con el reordenamiento de MLL aún es polémica. En series de casos se indicó que los trasplantes alogénicos en la primera remisión pueden ser eficaces; [15] [16] [17] sin embargo, en un análisis retrospectivo de 256 pacientes inicialmente tratados entre 1983 y 1995, no se observó ningún beneficio de ninguno de los tipos de trasplante alogénico de células madre en comparación con la quimioterapia intensiva sin trasplante. [18] De manera similar, en el estudio Interfant-99, después de ajustar el tiempo de espera hasta el momento del trasplante, los pacientes de riesgo alto que se sometieron a trasplante hematopoyético de células madre tuvieron tasas de supervivencia sin enfermedad (SSE) a los cuatro años que no difirieron significativamente de aquellas de los pacientes de riesgo alto tratados solamente con quimioterapia. [13] En un estudio del COG de lactantes con LLA, se observó que los pacientes con reordenamientos del gen MLL sometidos a trasplante durante la primera remisión según el protocolo, tuvieron un desenlace inferior al de un grupo de lactantes que completaron el tratamiento con quimioterapia. [11]
El siguiente es un ejemplo de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Los niños mayores y los adolescentes (10 años o más) con LLA se presentan con más frecuencia con factores pronósticos adversos en el momento del diagnóstico, que incluyen inmunofenotipo de células T y una incidencia más baja de anomalías citogenéticas favorables. [19] [20] Estos pacientes tienen un desenlace menos propicio que los niños de 1 a 9 años en el momento del diagnóstico; con ellos generalmente se emplean tratamientos más intensivos. [21] En un estudio francés de pacientes de 15 a 20 años, diagnosticados entre 1993 y 1999, se demostraron resultados superiores en los pacientes tratados en un ensayo pediátrico (67% de SSC a cinco años) en comparación con pacientes tratados en un ensayo de adultos (41% de SSC a cinco años). [22] En otros estudios se confirmó que los pacientes adolescentes y adultos jóvenes prosperan mejor con los regímenes pediátricos que con los de adultos. [20] [23] [24] [25] [26][Grado de comprobación: 2A] Por ejemplo, el DFCI ALL Consortium notificó una SSC a cinco años de 78% en adolescentes de 15 a 18 años que participaron en un ensayo pediátrico. [20] También en un estudio español, los adolescentes (15 a 18 años) de edad y los adultos jóvenes (19 a 30 años) con LLA de riesgo estándar se trataron con un régimen con base pediátrica. [26][Grado de comprobación: 2A] La tasa de remisión completa fue de 98%, la SSC y la SG fueron de 61 y 69%, respectivamente, sin diferencia de resultados entre los adolescentes y los adultos jóvenes.
Se desconoce la razón por la cual los adolescentes y los adultos jóvenes tienen desenlaces superiores con los regímenes pediátricos, aunque las posibles explicaciones incluyen el entorno de tratamiento (es decir, la experiencia del centro en el tratamiento de la LLA), el apego al protocolo terapéutico y los componentes del mismo. [23] Los adolescentes con LLA parecen tener un riesgo más alto que los niños más jóvenes de sufrir de complicaciones relacionadas con el tratamiento, como la osteonecrosis, la trombosis venosa profunda y la pancreatitis. [20] [27] [28] [29] El índice alto de masa corporal también es un factor de riesgo para la osteonecrosis, [30] y se puede relacionar con una tasa de recaída más alta en los pacientes mayores. [31]
El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) de un hermano donante compatible es el tratamiento de elección para pacientes de LLA positivo al cromosoma Filadelfia (F+). [32] [33] [34] En un análisis retrospectivo multigrupal de niños y adultos jóvenes con LLA positivo para el cromosoma F+, el TCMH de un hermano donante compatible mejoró los resultados en comparación con la quimioterapia estándar. [35] En este análisis retrospectivo, los pacientes de LLA F+ sometidos a TCMH de un donante no emparentado tuvieron un desenlace muy precario. Sin embargo, un apareamiento más riguroso del antígeno leucocitario humano (ALH) mediante tipificación molecular de alta resolución ha mejorado de manera significativa los resultados para los pacientes sometidos a trasplantes de donantes compatibles no emparentados. [36] Los pacientes de LLA F+ que muestran una respuesta morfológica rápida a la terapia de inducción, tienen una mejora en los desenlaces en comparación con los pacientes que muestran una respuesta lenta. [37] El seguimiento de la ERM mediante reacción en cadena de la polimerasa con trascripción inversa para el transcrito de fusión BCR-ABL puede proporcionar un medio para predecir cuáles pacientes se beneficiarán con el TCMH alogénico. [38] [39]
El mesilato de imatinib es un inhibidor selectivo de la proteína cinasa BCR-ABL. Los estudios de fase I y fase II del imatinib como fármaco único para niños o adultos con LLA F+ recidivante o resistente han demostrado tasas de respuesta relativamente altas, aunque estas respuestas tendieron a ser de corta duración. [40] [41] Los ensayos clínicos con adultos con LLA F+ han demostrado la viabilidad de administrar mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia multifarmacológica. [42] Los resultados preliminares también demostraron tasas más altas de remisión completa en pacientes adultos de LLA F+ que recibieron mesilato de imatinib. [42] En el estudio del COG-AALL0031 se evaluó si el mesilato de imatinib se podría incorporar en un régimen quimioterapéutico intensivo en niños con LLA F+. Los pacientes recibieron mesilato de imatinib junto con quimioterapia durante la terapia de posinducción. Algunos niños se sometieron al trasplante alogénico de células madre después de dos ciclos de quimioterapia de consolidación con mesilato de imatinib, mientras que otros pacientes recibieron mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia durante todas las fases de tratamiento. Las dosis continuas de mesilato de imatinib en combinación con bloques de quimioterapia intensiva parecieron ser viables sin que se haya observado una toxicidad adicional significativa. Los resultados de la eficacia de este ensayo están pendientes hasta tanto se realice un seguimiento de mayor duración. [43]
Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés Philadelphia chromosome positive childhood precursor acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)
El pronóstico para un niño con leucemia linfoblástica aguda (LLA) cuya enfermedad recidivó depende del momento del diagnóstico, el sitio de la recaída y el inmunofenotipo. [1] [2] [3] [4] [5][Grado de comprobación: 3iiDi] Los pacientes con LLA de células B precursoras que experimentan ya sea una recaída medular aislada durante el tratamiento o antes de cumplir seis meses de completado el tratamiento, o una recaída combinada antes de cumplir 18 meses desde el momento del diagnóstico, tienen un pronóstico muy precario. Los pacientes con una recaída extramedular durante el tratamiento o antes de cumplir seis meses de completado el tratamiento, los pacientes con LLA de células B precursoras y recaída medular con recaída extramedular o sin esta por más de seis meses después de completarse la terapia, y los pacientes con LLA de células B precursoras y una recaída medular combinada entre 18 y 36 meses desde el momento del diagnóstico, tienen un pronóstico intermedio. Los pacientes con una recaída extramedular tardía (que se presenta más de seis meses después de completarse el tratamiento) tienen un buen pronóstico. A pesar de estos hallazgos, no hay prueba de que una detección temprana de la recaída mediante una vigilancia frecuente (recuentos sanguíneos completos o pruebas de médula ósea) mejore los resultados. [6] Los pacientes con LLA de células T que han tenido recaída de médula ósea con recaída extra medular simultánea o sin esta en cualquier momento del tratamiento o postratamiento, tienen un pronóstico muy precario. [1] [2] [3] [4] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] El tratamiento de niños con LLA de células T recidivante ha mostrado un tasa de respuesta de aproximadamente 50% con el fármaco selectivo nelarabina. [17] [18] El grupo German Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) estableció una estratificación de riesgo para la recaída de la LLA. En esta estratificación de riesgo, la duración de la primera remisión completa y el inmunofenotipo se relacionan con los resultados (ver cuadros 2 y 3 a continuación).
| Recaída extramedular | Recaída ósea medular y extramedular combinada | Recaída medular | |
|---|---|---|---|
| Recaída muy temprana (<18 meses desde el diagnóstico) | Intermedio | Alto | Alto |
| Recaída temprana (>18 meses desde el diagnóstico y <6 meses desde la finalización del tratamiento) | Intermedio | Intermedio | Alto |
| Recaída tardía (>6 meses desde la finalización del tratamiento) | Estándar | Intermedio | Intermedio |
| aAdaptado de Roy et al. [14] y Borgmann et al. [19] | |||
| Recaída extramedular | Recaída ósea medular y extramedular combinada | Recaída medular | |
|---|---|---|---|
| Recaída muy temprana (<18 meses desde el diagnóstico) | Intermedio | Alto | Alto |
| Recaída temprana (>18 meses desde el diagnóstico y <6 meses posfinalización de la terapia) | Intermedio | Alto | Alto |
| Recaída tardía (>6 meses desde la finalización del tratamiento) | Estándar | Alto | Alto |
| aAdaptado de Roy et al. [14] y Borgmann et al. [19] | |||
El tratamiento inicial de la recaída consiste en terapia de inducción para lograr una segunda remisión (CR2). El Children's Oncology Group formuló una plataforma de reinducción que es eficaz para inducir la remisión en 68% de los pacientes con recaída temprana y 96% con recaídas tardías de LLA de células B precursoras. [20][Grado de comprobación: 2Di] Los pacientes que presentan una enfermedad persistente que no responde al final del primer mes de la terapia de reinducción, tienen un pronóstico extremadamente precario. [20][Grado de comprobación: 2Di] Este estudio, al igual que otros, indica que los índices de enfermedad residual mínima luego de lograr el CR2 son de importancia pronóstica en la LLA recidivante. [21] [22] [23]
La selección de la terapia posterior a la CR2 para el niño cuya enfermedad recidiva durante la terapia o poco después de ella depende de varios factores, entre ellos, el tratamiento previo, el tipo medular o extramedular de la recidiva, y las características individuales de cada paciente. Los enfoques intensivos, incluso el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), se deben considerar seriamente para pacientes de LLA de células T y recidiva medular, pacientes de LLA de células B precursoras y recidiva medular que se presenta durante el tratamiento o dentro de los seis meses de la terminación del tratamiento o recidiva medular tardía de alta carga tumoral indicada por un recuento de blastocitos periféricos de 10.000/µL. [12] [24] [25] Con respecto a estos pacientes, se notificó que el trasplante alogénico de un hermano (a) con antígeno leucocitario humano (ALH) idéntico o un donante no emparentado compatible llevado a cabo durante la segunda resultó en una supervivencia sin leucemia más larga que la aplicación de un enfoque quimioterapéutico. [9] [19] [26] [27] [28] [29] [30] [31] Sin embargo, el ensayo del Children's Cancer Group (CCG-1941) que compara la quimioterapia con el TCMH (de un hermano compatible o de un donante no emparentado compatible) no pudo mostrar una ventaja significativa del TCMH sobre la quimioterapia para pacientes que recaen menos de 12 meses después de suspendida la terapia. [32] Dos estudios retrospectivos y un ensayo aleatorio [33] indican que los regímenes de acondicionamiento para trasplantes que incluyen la irradiación total del cuerpo (ITC) producen tasas de curación más altas que los regímenes preparativos equivalentes de quimioterapia sola. [26] [33] [34] La ITC se combina a menudo con ya sea ciclofosfamida o etopósido. Los resultados con cualquiera de estos medicamentos son por lo general equivalentes, [35] aunque un estudio indicó que si se usa ciclofosfamida puede ser necesaria una dosis más alta de ITC. [36] Se deben considerar los efectos neurotóxicos potenciales de la ITC, especialmente cuando se trata de pacientes muy jóvenes. Para los pacientes con recaída medular tardía, se debe considerar un enfoque primario con quimioterapia y reservar el TCMH para una recaída medular posterior. [11] [37] [38] Se necesitan estudios adicionales para determinar si el trasplante beneficia a los pacientes con recidiva medular tardía, pero con un alto grado de enfermedad residual después del tratamiento de reinducción.
Asimismo, se está investigando el valor del trasplante de células madre de donantes no emparentados o el trasplante de sangre del cordón umbilical de un donante no emparentado como la terapia para los niños con LLA recidivante. [39] [40] [41] [42] [43] [44][Grado de comprobación: 2A] El desenlace posterior a un trasplante de un donante no compatible ha mejorado de forma significativa durante la última década y puede rendir un resultado similar a los obtenidos con trasplante de un donante hermano compatible. [30] [42] [45] [46] La mortalidad relacionada con el tratamiento permanece alta (>20%) y las tasas de enfermedad crónica de injerto contra huésped clínicamente generalizada permanecen alta en algunos informes de trasplante con donantes compatibles no emparentados. [19] [45] [47] No obstante, hay alguna prueba de que los trasplantes con donantes compatibles no emparentados pueden resultar en una tasa más baja de recidiva. [48] El estudio del Center for International Blood and Marrow Transplant Research indica que el desenlace posterior a uno o dos trasplantes de sangre umbilical no compatibilizada con antígeno puede ser equivalente a la de un donante familiar compatible o un donante compatible no emparentado. [49] En ciertos casos en los que no se encuentra un donante idóneo o resulta crucial un trasplante inmediato, se puede considerar un trasplante haploidéntico utilizando dosis altas de células madre. [50] En los trasplantes haploidénticos HD CD34 con agotamiento de linfocitos T en los que uno de los padres es el donante, los pacientes que reciben células madre de la madre o células alogénicas de un donante reactivo a los linfocitos citolíticos naturales, pueden tener mejores desenlaces que aquellos que reciben células madres del padre. [51][Grado de comprobación: 3iiA] En todos los tipos de trasplante, las concentraciones pretrasplante de ERM constituyen un importante factor pronóstico: los pacientes con altas concentraciones de ERM antes del trasplante tienen un pronóstico muy precario. [23] [52]
Para aquellos pacientes que recaen después de un TCMH para la LLA recidivante, puede resultar factible un segundo TCMH alogénico ablativo. Sin embargo, muchos pacientes no se pueden someter a un segundo TCMH debido al fracaso de lograr la remisión, la muerte tóxica temprana o la toxicidad orgánica grave relacionada con la quimioterapia de rescate. [53] Del grupo de pacientes altamente seleccionados y aptos para un segundo TCMH alogénico ablativo, aproximadamente entre 10 y 30% puede alcanzar una supervivencia sin complicaciones (SSC) a largo plazo. [53] [54] [55] El pronóstico es más favorable para aquellos pacientes con una remisión de larga duración después del primer TCMH y para los pacientes con remisión total en el momento del segundo TCMH. [54] [55] La infusión de leucocitos de donantes tiene un beneficio limitado para aquellos pacientes de LLA que recaen después del TCMH alogénico. [56] [57][Grado de comprobación: 3iiiA]
Con el óptimo éxito alcanzado en el tratamiento de la LLA, la incidencia de recidivas extramedulares aisladas ha disminuido. La incidencia de recaídas aisladas del sistema nervioso central (SNC) es de menos de 10% y la de recaídas testiculares es de menos de 5%. En la mayoría de niños con recidivas extramedulares aisladas, se puede demostrar enfermedad medular submicroscópica mediante técnicas moleculares sensibles y, [58] para que las estrategias de tratamiento se consideren exitosas, se debe controlar de forma eficaz tanto la enfermedad local como la enfermedad sistémica. El grado de compromiso medular submicroscópico también puede predecir también la respuesta a la terapia después de una recaída. [58] Si bien el pronóstico para los niños con recaídas aisladas del SNC ha sido bastante precario en el pasado, una terapia sistémica e intratecal enérgica, seguida de radiación craneoespinal, ha mejorado el panorama, particularmente para pacientes que no recibieron radiación craneal durante su primera remisión. [59] [60] [61] [62] En un estudio del Pediatric Oncology Group (POG) que usó esta estrategia, los niños que no habían recibido previamente radioterapia y cuya remisión inicial fue de 18 meses o más, se observó una tasa de SSC a cuatro años de aproximadamente 80%, en comparación con tasas de SSC de 45% en niños con recaídas del SNC dentro de los 18 meses después del diagnóstico. [61] En un estudio de seguimiento del POG, [62] los niños que no habían recibido previamente radioterapia y con una remisión inicial de 18 meses o más se trataron con quimioterapia sistémica e intratecal intensiva, seguidas de 18 Gy de radiación craneal solamente. La SSC a cuatro años fue de 78%. Los niños con una remisión inicial de menos de 18 meses también recibieron la misma quimioterapia, pero se sometieron a radiación cráneoespinal (24 Gy craneal/15 Gy espinal) como en el primer estudio del POG. La SSC a cuatro años de este grupo fue de 52%.
Se han publicado una cantidad de series de casos que describen el trasplante de células madre para tratar la recaída aislada del SNC. Este enfoque puede resultar valioso para pacientes con riesgo alto de recaída cuando se administra quimiorradiación. [63] [64] Sin embargo, en un estudio en el que se comparan los resultados en pacientes con trasplantes ALH de hermanos compatibles o quimioterapia, como en los estudios del POG indicados, las probabilidades de supervivencia sin leucemia a ocho años, ajustados por edad y duración de la primera remisión, fueron similares (58 y 66%, respectivamente). [65][Grado de comprobación: 3iiiDii]
El enfoque estándar para el tratamiento de la recaída testicular asilada incluye administrar quimioterapia más radioterapia. Aunque hay pocos datos clínicos relativos a los resultados, sin el uso de la radioterapia, se está probando en ensayos clínicos la administración de quimioterapia (por ejemplo, dosis altas de metotrexato) que podría lograr índices antileucémicos en los testículos. [66] Los resultados del tratamiento de la recaída testicular aislada dependen del momento en que ocurre la recaída. La SSC a tres años en niños varones con recaída testicular manifiesta durante la terapia es de aproximadamente 40%; en niños con recaída testicular demorada es de 85%. [67] En un estudio en el que se revisaron las biopsias testiculares al final de la terapia, no se logró demostrar beneficio alguno para la supervivencia en pacientes en los que se detectó tempranamente una enfermedad oculta. [68]
Los siguientes son muestras de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Para los pacientes con recaída testicular aislada, la hipótesis de este protocolo es que la radiación testicular no es necesaria si se administra quimioterapia sistémica intensiva, incluso dosis altas de metotrexato. Los pacientes recibirán inicialmente dosis altas de metotrexato seguidas de terapia de inducción estándar. Se administrará tratamiento con quimioterapia intensiva, una vez se obtenga una respuesta clínica completa, de acuerdo con el protocolo previo (POG-9412) [62] que resultó exitoso para el tratamiento de la recaída. No se administra radioterapia testicular.
Para los pacientes con recaída de SNC aislada, la hipótesis de este protocolo es que la dosis reducida de radiación craneal (12 Gy) será adecuada para prevenir una recaída posterior del SNC cuando se combina con un protocolo de terapia sistémica intensiva y terapia intratecal coordinada. El tratamiento será similar al que se utilizó con éxito en el POG-9412.
Hay ensayos clínicos en curso en los que se investigan nuevos fármacos [69] [70] y se dispone de combinaciones de sustancias que se deben tomar en cuenta para los niños con LLA recidivante. Se están desarrollando terapias dirigidas específicas para la LLA, como las terapias monoclonales basadas en anticuerpos y el uso de fármacos que inhiben las vías de transducción de señales necesarias para el crecimiento y desarrollo de las células leucémicas.
Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
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