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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos sobre la fisiopatología y tratamiento de la náusea y vómito. El Consejo Editorial del PDQ sobre Cuidados Médicos de Apoyo revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario.
Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:
El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para los médicos y otros profesionales de la salud que atienden a pacientes de cáncer durante el tratamiento y después del mismo. No provee directrices o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud. La información provista en este sumario no debe tomarse como base para determinar reembolsos.
Este sumario está disponible en inglés y también en una versión para pacientes escrita en lenguaje menos técnico.
La prevención y el control de náuseas y vómitos son de importancia capital en el tratamiento de los pacientes con cáncer, ya que estos pueden dar lugar a serios trastornos metabólicos, disminución nutricional y anorexia, deterioro del estado mental y físico del paciente, desgarros esofágicos, fracturas, dehiscencia de alguna herida, interrupción del tratamiento antineoplásico potencialmente útil y curativo y degeneración del cuidado propio y de la capacidad funcional. (Ver el Cuadro 1 para el criterio de clasificación de la gravedad.) A pesar de los adelantos en el manejo farmacológico y no farmacológico, la náusea y el vómito siguen siendo dos de los efectos secundarios más inquietantes y temidos por los pacientes de cáncer y sus familias, además, su frecuencia puede estar subestimada por médicos y enfermeros. [1] [2] [3] [4] [5]
La náusea es un fenómeno subjetivo que se manifiesta como una sensación oscilatoria desagradable que se presenta en la parte posterior de la garganta o del epigastrio que puede o no culminar en el vómito. El vómito es la expulsión violenta del contenido gástrico, duodenal o yeyunal a través de la cavidad oral. Las arcadas son movimientos gástricos y esofágicos para vomitar sin que haya expulsión de vómito y se conocen también como vómito seco.
Se ha utilizado varias clasificaciones de náuseas y vómitos (NyV), [1] [6] entre ellas NyV agudos, retrasados, tardíos o persistentes, crónicos, anticipatorios, intercurrentes o resistentes. También se ha hecho distinciones relacionadas con el tipo de tratamiento (por ejemplo, inducido por la quimioterapia o la radioterapia), o por el curso clínico (por ejemplo, enfermedad avanzada o terminal). [7] [8] A pesar de esta variedad de clasificaciones, los tipos de NyV que se describen con mayor frecuencia son los agudos, retrasados y anticipatorios, inducidos por la quimioterapia y NyV crónicos en el paciente de cáncer avanzado. Aunque no hay definiciones estándar, las que aparecen a continuación son las que se usan con mayor frecuencia para clasificar los distintos tipos de náuseas y vómitos.
| Grado 1 | Grado 2 | Grado 3 | Grado 4 | Grado 5 | |
|---|---|---|---|---|---|
| Náusea | Pérdida del apetito sin alteración en los hábitos alimentarios | Disminución de la ingesta oral sin pérdida significativa de peso, deshidratación o desnutrición; e indica la administración de líquidos vía IV <24 h | Consumo calórico oral o líquido inadecuado; líquidos administrados vía IV, alimentación por sonda, o indicada vía TPN ≥24 h | Consecuencias potencialmente mortales | Muerte |
| Vómito | 1 episodio en 24 h | 2–5 episodios en 24 h; se indica la administración de líquidos administrados vía IV <24 h | ≥6 episodios en 24 h; se indica la administración de líquidos vía IV, o TPN ≥24 h | Consecuencias potencialmente mortales | Muerte |
| IV = intravenosa; TPN = nutrición parenteral total. | |||||
| aAdaptado de Cancer Therapy Evaluation Program. [10] | |||||
Se ha progresado en la comprensión de los mecanismos neurofisiológicos que controlan las náuseas y los vómitos. Ambos están controlados o mediados por el sistema nervioso central pero por mecanismos diferentes. Las náuseas son mediadas a través del sistema nervioso autónomo. El vómito resulta de la estimulación de un reflejo complejo que es coordinado por lo que se cree es un verdadero centro del vómito, el cual es posible que esté ubicado en la formación reticular dorsolateral próxima a los centros respiratorios medulares. El centro del vómito presuntamente recibe estimulación convergente aferente de varias vías neurológicas centrales, entre las que figuran las siguientes: [1] [2]
La ZGQ está situada en el área postrema, una de las regiones circunventriculares del cerebro en la superficie dorsal de la médula oblonga en el extremo caudal del cuarto ventrículo. A diferencia de la vasculatura dentro de la barrera hematoencefálica de difusión, el área postrema está altamente vascularizada con vasos sanguíneos fenestrados que carecen de uniones estrechas (zona de oclusión) entre las células endoteliales capilares. La ZGQ está especializada anatómicamente para tomar fácilmente muestras de los elementos presentes en la sangre circulante y en el líquido cefalorraquídeo (LCR). [3] [4]
Las pruebas con que contamos actualmente indican que la emesis aguda posterior a la quimioterapia, comienza con la liberación de neurotransmisores por células susceptibles a la presencia de substancias tóxicas en la sangre o en el LCR. Las células del área postrema en la ZGQ y las células enterocromafines en el interior de la mucosa intestinal están implicadas en el inicio y la propagación de estímulos aferentes que finalmente convergen en las estructuras centrales correspondientes al centro del vómito. La contribución relativa de estas vías múltiples que culminan en los síntomas de náuseas y vómitos es compleja y se supone que es responsable por la emeticidad variable (emeticidad intrínseca y factores mitigantes, es decir, dosificación, vía de administración, período de exposición) y las características eméticas (o sea, intervalo previo al comienzo y duración de los síntomas) de los medicamentos.
No todos los pacientes con cáncer presentan náuseas o vómitos. Las causas más comunes son los fármacos eméticos de la quimioterapia y la radioterapia aplicada a la región gastrointestinal (GI), el hígado o el cerebro. También se ha identificado varias características en los pacientes, entre las que figuran el predominio e intensidad de náuseas y vómitos (NyV) durante cursos anteriores de quimioterapia, antecedentes de uso crónico de alcohol, la edad y el género del paciente. Los pacientes que no han controlado bien las náuseas y los vómitos durante ciclos anteriores de quimioterapia tienden a sufrir de estos en ciclos posteriores. Es menos probable que tengan náuseas y vómitos los pacientes con antecedentes de consumo elevado y crónico de alcohol, [1] y es más probable que sufran de estos síntomas las mujeres [2] [3] y los pacientes más jóvenes (<50 años). [2]
Otras causas posibles incluyen el desequilibrio de líquidos y de electrólitos, como la hipercalcemia, la pérdida de volumen y la intoxicación de agua; invasión tumoral o crecimiento en la región gastrointestinal, el hígado o el sistema nervioso central, especialmente la fosa posterior; estreñimiento; ciertos fármacos como los opioides; infección o septicemia; o uremia. Las variables psicológicas del estado de ansiedad (grado de ansiedad durante las infusiones quimioterapéuticas) y las expectativas pretratamiento del paciente sobre la náusea y el vómito (autopronóstico) también han sido investigadas como indicadores que predicen la náusea postratamiento. [4] [5] [6] [7] [8] [9] Al presente, los estudios han encontrado diversos resultados que varían debido al uso de diferentes métodos de investigación. Sin embargo, estudios mejores diseñados han encontrado que el estado de ansiedad así como el esperar náusea, son buenos indicadores que predicen la aparición de la náusea postratamiento, aun después de haberse controlado algunos indicadores fisiológicos conocidos como (la susceptibilidad a la náusea como consecuencia del estado de embarazo o de los mareos que se producen al estar en un vehículo en movimiento) y el potencial emético de los fármacos quimioterapéuticos. [6] [7] [8] [10] [11] Sin embargo, es importante hacer notar que las esperanzas y temores de los pacientes con relación a la quimioterapia pueden variar y cambiar con el tiempo. [12] En un estudio longitudinal, [12] el temor que sienten los pacientes al vómito antes del tratamiento, disminuyó de manera significativa entre el período de pretratamiento hasta 3 o 6 meses después, especialmente cuando la quimioterapia incluía medicamentos antieméticos.
Los médicos que tratan las náuseas y los vómitos deben estar alerta a todos los factores y causas posibles, especialmente en el caso de los pacientes de cáncer que pueden estar recibiendo una combinación de varios tratamientos y medicamentos. (Para mayor información sobre la náusea y vómito inducido por el opio, ver el sumario del PDQ sobre el Dolor.)
La frecuencia de náuseas y vómitos anticipatorios (NVA) ha variado debido a lo cambiante de las definiciones y métodos de evaluación. [1] Sin embargo, las náuseas anticipatorias (NA) parecen presentarse aproximadamente en 29% de los pacientes que reciben quimioterapia, o en alrededor de uno de cada tres pacientes, mientras que los vómitos anticipatorios (VA) parecen suceder en 11% de los pacientes, o en alrededor de uno de cada diez pacientes. [2] Con la introducción de nuevos medicamentos farmacológicos (antagonistas del receptor de 5 HT3), se esperaba que la prevalencia de NVA se reduciría; no obstante, los estudios han dado resultados contradictorios. En un ensayo se observó una incidencia menor de NVA, [3] mientras que otros tres estudios encontraron tasas de incidencia comparables. [2] [4] [5] Parece ser que los fármacos 5 HT3 pueden reducir los vómitos después de la quimioterapia pero no las náuseas posquimioterapéuticas, [2] [5] y su repercusión en las náuseas y los vómitos anticipatorios no se conoce a ciencia cierta.
Aunque se han propuesto otros mecanismos teóricos, [6] las náuseas y los vómitos anticipatorios parecen explicarse mejor por medio del condicionamiento clásico (conocido también como pavloviano o respuesta condicionada). [7] En el condicionamiento clásico, un estímulo que antes era neutral (por ejemplo, olores del ámbito de la quimioterapia) produce una respuesta condicionada (por ejemplo, NVA) después de una serie de apareamientos previos o intentos de aprendizaje. En la quimioterapia oncológica, las primeras infusiones de quimioterapia son los intentos de aprendizaje. Los fármacos de la quimioterapia son el estímulo no condicionado que provoca las náuseas y los vómitos después de la quimioterapia (en algunos pacientes). Estos se asocian con una serie de otros estímulos ambientales neutrales (por ejemplo, los olores del medio ambiente, la enfermera(o) de oncología, la sala de quimioterapia). Estos estímulos que anteriormente eran neutrales se convierten entonces en estímulos condicionados que provocan NVA en los ciclos quimioterapéuticos posteriores. La NVA no es una indicación de psicopatología, sino más bien una respuesta aprendida que, en otras situaciones de la vida (como en la intoxicación con alimentos) resulta ser una evitación adaptativa. Varios estudios correlacionales ofrecen apoyo empírico para el condicionamiento clásico. Por ejemplo, los casos de NVA antes de cualquier quimioterapia son muy raros y pocos pacientes sufren de NVA sin antes haber padecido de náuseas posquimioterapéuticas. [8] Además, en la mayoría de los estudios se ha observado una probabilidad más elevada de NVA con el aumento de infusiones quimioterapéuticas y la NVA se intensifica según se acerca el momento de la infusión del paciente. [9] En un ensayo experimental se mostró que una bebida novedosa podía convertirse en un estímulo condicionado a las náuseas cuando se asociaba con varios tratamientos de quimioterapia. [10]
Se han investigado muchas variables como posibles factores que se correlacionan con el número de casos de NVA con el fin de crear una lista de factores de riesgo, pero aun no hay consenso en cuanto a los factores que predicen la NVA. Sin embargo, un paciente que presenta menos de tres de las primeras ocho características mencionadas abajo, rara vez padece de NVA y un examen de detección, realizado después de la primera infusión de quimioterapia, puede identificar a los pacientes con mayor riesgo de padecer de estos síntomas. [11]
Los fármacos antieméticos no parecen controlar las náuseas y los vómitos anticipatorios una vez que estos se han manifestado; [2] no obstante, se ha estudiado una serie de intervenciones de la conducta, [19] entre las que figuran relajamiento muscular progresivo con imaginería guiada, [20] hipnosis, [21] desensibilización sistemática, [22] electromiografía (EMG), retroalimentación biológica térmica, [23] y distracción por medio del uso de juegos de video. [24] [25] El relajamiento muscular progresivo con imaginería guiada, la hipnosis y la desensibilización sistemática han sido los más investigados y constituyen el tratamiento recomendado. Cuando se identifica la náusea y el vómito anticipatorio, se recomienda enviar al paciente a un sicólogo u otro profesional especializado en salud mental con experiencia en trabajar con pacientes de oncología. Mientras más pronto se identifique las náuseas y los vómitos anticipatorios, más probabilidad hay que el tratamiento sea eficaz y por lo tanto, es imprescindible realizar un examen sistemático temprano y enviar el paciente a los especialistas. Además, los médicos y enfermeras subestiman la frecuencia de la náusea y vómito provocado por la quimioterapia. [26]
Además del potencial emético, la dosis y el horario utilizados son también factores extremadamente importantes. Por ejemplo, un fármaco con potencial emético bajo administrado en dosis elevadas puede causar un aumento impresionante en el potencial para inducir náuseas y vómitos. Las dosis normales de citarabina rara vez producen náuseas y vómitos, pero estos síntomas a menudo se presentan con el uso de dosis elevadas de este fármaco. Otro factor que debe tomarse en cuenta es la combinación de fármacos. Como la mayoría de los pacientes recibe quimioterapia combinada, debe tomarse en cuenta el potencial emético de todos los fármacos combinados y las dosis individuales de cada fármaco.
Náusea y vómito (emesis) diferidos (o tardíos). La náusea y el vómito que se presentan más de 24 horas de haberse administrado la quimioterapia se le consideran como náusea y vómitos retrasados. La náusea y el vómito retrasados están relacionados con la administración de cisplatino, ciclofosfamida y otros medicamentos (por ejemplo, doxorrubicina e ifosfamida) administradas en altas dosis o por dos o más días consecutivos.
Los antieméticos son la forma más común de intervención en el manejo de náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento. La terapia antiemética se funda en el control neuroquímico del vómito. A pesar de que no se comprende con claridad el mecanismo exacto, se sabe que los neurorreceptores periféricos y la zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ) contienen receptores de serotonina, histamina (H1 y H2), dopamina, acetilcolina, opioides y muchos otros neurotransmisores endógenos. [1] [2] [2] Muchos antieméticos actúan al bloquear competitivamente los receptores de estas sustancias, inhibiendo así la estimulación de los nervios periféricos en la ZGQ y, quizás, en el centro del vómito. La mayoría de los fármacos que tienen una actividad antiemética comprobada pueden clasificarse en uno de los siguientes grupos:
Aunque se enumeran todas las vías de administración para cada uno de los fármacos siguientes, la vía intramuscular (IM) debe utilizarse solamente cuando no sea posible otra vía de acceso. La administración intramuscular es dolorosa, se relaciona con absorción errática del fármaco y puede producir un absceso estéril o fibrosis de los tejidos. Esto adquiere una importancia particular cuando han de administrarse más de 1 o 2 dosis de un fármaco.
Las fenotiacinas actúan sobre los receptores dopaminérgicos en la zona desencadenante quimiorreceptora y, quizás, en otros centros del sistema nervioso central (SNC) y periféricamente. Con excepción de la tioridacina, muchas fenotiacinas poseen actividad antiemética, incluyendo la clorpromacina administrada en una dosis de 10 a 50 mg por vía oral, intramuscular, intravenosa y rectal (dosis pediátrica para mayores de 12 años: 10 mg cada 6 a 8 horas; para menores de 12 años: 5 mg cada 6 a 8 horas); la tietilperacina administrada en una dosis de 5 a 10 mg por vía oral, intramuscular e intravenosa; y la perfenacina. La consideración primaria en la selección de las fenotiacinas son las diferencias de sus características referentes a efectos adversos, que substancialmente se correlacionan con sus clases estructurales. Generalmente las fenotiacinas alifáticas (por ejemplo, la clorpromacina, la metotrimepracina) producen sedación y efectos anticolinérgicos, mientras que las piperacinas (por ejemplo, proclorperacina, tietilperacina, perfenacina y flufenacina) están relacionadas con una sedación menor pero con mayor predominio de reacciones extrapiramidales (EPR).
La proclorperacina es quizás el antiemético de uso más frecuente (y empírico) y, en dosis bajas, suele ser eficaz en la prevención de las náuseas relacionadas con la radioterapia y en el tratamiento de náuseas y vómitos atribuidos a los fármacos quimioterapéuticos que son muy pocos o moderadamente eméticos. La proclorperacina es una fenotiacina y se puede administrar por vía oral, intramuscular, intravenosa y rectal. Se administra generalmente en dosis de 10 a 50 mg (dosis pediátrica para niños que pesan más de 10 kg o que tienen más de 2 años: en forma rectal u oral, 0,4 mg/kg/d 3 o 4 cuatro veces por día; o IM, 0,1–0,15 mg/kg/dosis 3 o 4 veces por día, máximo de 40 mg/día). También se usan dosis más altas (por ejemplo, 0,2 a 0,6 mg/kg/dosis) de forma intravenosa para la quimioterapia de alto potencial emético. [3] [4] Las fenotiacinas pueden tener un valor especial en el tratamiento de pacientes que tienen náuseas y vómitos retrasados (síntomas posteriores a la fase aguda) en los regímenes de cisplatino. [5]
Como con otros antagonistas dopaminérgicos, los efectos secundarios más comunes de la proclorperacina son las EPR (distonías agudas, acatisias, síndrome neuroléptico maligno [poco común] y, raras veces, acinesias y discinesias) y sedación. Si la proclorperacina se administra rápidamente mediante IV en dosis elevadas, también puede causar una marcada hipotensión. La administración que se prolonga por lo menos 30 minutos parece adecuada para evitar episodios de hipotensión. [6] [7] [8]
Estos dos fármacos representan otra clase de antagonistas de los receptores dopaminérgicos (subtipo D2) que son similares a las fenotiacinas estructural y farmacológicamente. Mientras que el droperidol se usa principalmente como un adyuvante para la inducción de anestesia, el haloperidol es indicado como fármaco neuroléptico antipsicótico; sin embargo, ambos fármacos presentan una potente actividad antiemética. El droperidol se administra por vía intramuscular o intravenosa, típicamente de 1 a 2,5 mg cada 2-6 horas, aunque se han administrado dosis más elevadas (hasta 10 mg) sin complicaciones. [9] [10] El haloperidol se administra por vía intramuscular, intravenosa u oral, típicamente de 1 a 4 mg cada 2 a 6 horas. [11] Ambos fármacos pueden producir EPR, acatisia, hipotensión y sedación.
La metoclopramida es una benzamida de sustitución que, antes de la introducción de los antagonistas de los receptores de serotonina (5-HT3), se consideraba el fármaco antiemético más eficaz por sí solo ante la quimioterapia altamente emetógena como el cisplatino. Aunque la metoclopramida es un antagonista competitivo en receptores dopaminérgicos (D2), es más eficaz contra los vómitos agudos cuando se administra por vía intravenosa en dosis elevadas (por ejemplo, de 0,5 a 3 mg/kg/dosis), probablemente porque es un antagonista competitivo débil (con relación a otros antagonistas de la serotonina) en los receptores de 5-HT3. Puede que actúe sobre la ZGQ y la periferia. La metoclopramida también aumenta la presión inferior del esfínter esofágico y mejora la tasa del vaciado gástrico, lo cual puede contribuir a su efecto antiemético global. Se puede administrar por vía intravenosa en la dosis aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) de 1 a 2 mg/kg cada 2 horas (o con menor frecuencia) por tres a cinco dosis. La metoclopramida ha sido administrada de forma inocua por inyección de bolo endovenoso en mayores dosis únicas (hasta 6 mg/kg) y por infusión endovenosa continua, con una dosis de bolo de carga y sin este, con una eficacia comparable a los horarios de múltiples dosis intermitentes. [12] [13] [14] La metoclopramida está relacionada con la acatisia y con efectos distónicos extrapiramidales, viéndose estos últimos con mayor frecuencia en personas menores de 30 años, con los primeros apareciendo con mayor frecuencia en pacientes mayores de 30 años. La difenhidramina, el mesilato de benzotropina y el trihexilfenidil se suelen usar profiláctica o terapéuticamente para contrarrestar por medios farmacológicos las reacciones extrapiramidales (EPR). [6] [15] Mientras que la rigidez de rueda dentada, la distonía aguda y el temblor responden a medicamentos anticolinérgicos, la acatisia, la sensación subjetiva de desasosiego o la incapacidad para permanecer sentado, se tratan mejor: 1) cambiando, si es posible, a un neuroléptico de menor potencia emética; 2) bajando la dosis, o 3) añadiendo una benzodiacepina (o sea, lorazepam) o un bloqueador beta (como el propranolol).
Cuatro antagonistas de los receptores de serotonina, ondansetrón, granisetrón, dolastrón y la palonosetrón están a la venta en los Estados Unidos. Si bien el tropisetrón no está aprobado por la FDA, está disponible internacionalmente. Se cree que los fármacos de esta clase previenen las náuseas y los vómitos al impedir que serotonina, liberada por las células enterocromafines en la mucosa gastrointestinal (GI), inicie la transmisión aferente al SNC a través de los nervios simpáticos vago y espinal. [16] Es posible que los antagonistas de 5-HT3 también bloqueen la estimulación de la serotonina en la ZGQ y otras estructuras del SNC.
Varios estudios han mostrado que el ondansetrón produce una respuesta antiemética que es igual o superior a las dosis elevadas de metoclopramida, pero el ondansetrón tiene un perfil superior de toxicidad comparada con los antagonistas dopaminérgicos. [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] El ondansetrón (0,15 mg/kg) se administra por vía intravenosa 15 a 30 minutos antes de la quimioterapia y se repite cada 4 horas por dos dosis adicionales. Alternativamente, para los pacientes mayores de 18 años, un amplio estudio conformado por varios centros determinó que una sola dosis de 32 mg de ondansetrón es más eficaz para tratar las náuseas y el vómito inducidos por el cisplatino que una sola dosis de 8-mg y es tan eficaz como el régimen estándar de tres dosis de 0,15 mg/kg administradas cada 4 horas empezando 30 minutos antes de la quimioterapia. [24] Una análisis retrospectivo de una gráfica proveniente de un solo centro ha informado que la carga de dosis de ondansetron de 16 mg/m² (máximo, 24 mg) IV resulta inocua en lactantes, niños y adolescentes. [25]
Actualmente, las preparaciones orales e inyectables de ondansetrón están aprobadas para utilizarse sin modificar la dosis en los pacientes mayores de 4 años, incluso los ancianos y los pacientes con insuficiencia renal. El ondansetrón oral se administra tres veces al día empezando 30 minutos antes de la quimioterapia y continuando durante dos días después de terminar la quimioterapia. Los pacientes mayores de 12 años deben recibir 4 mg por dosis. El uso de ondansetrón no está aprobado en niños menores de 4 años. La depuración del cuerpo del ondansetrón disminuye en pacientes con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, tales pacientes deben recibir una sola dosis oral o inyectable no mayor de 8 mg. Actualmente no se cuenta con ninguna información que evalúe la inocuidad de dosis repetidas diarias de ondansetrón en los pacientes con insuficiencia hepática.
Otros horarios eficaces de dosificación, tales como la infusión intravenosa continua (por ejemplo, 1 mg/h por 24 horas) o la administración oral también se han evaluado. [24] Entre los efectos adversos principales tenemos dolor de cabeza (el cual se puede tratar con analgésicos leves), estreñimiento o diarrea, fatiga, sequedad de la boca y elevación transitoria asintomática en los análisis de las funciones del hígado (transminasas de alanina [ALT] y de aspartato [AST]), las cuales pueden estar relacionadas con la administración simultánea de cisplatino. [26] El ondansetrón ha estado implicado etiológicamente en algunos estudios de casos prácticos que conciernen la trombocitopenia, la insuficiencia renal y episodios trombóticos. [27] Además, algunos informes de casos han implicado al ondansetrón como causante de reacciones extrapiramidales. Sin embargo, no resulta claro en algunos casos si los episodios descritos fueron de hecho reacciones extrapiramidales; en otros informes las pruebas se confunden por el uso simultáneo de otros fármacos que se sabe que producen reacciones extrapiramidales. No obstante, la mayor ventaja de los antagonistas de los receptores de serotonina sobre los antagonistas de los receptores dopaminérgicos es que tienen menos efectos adversos. A pesar del tratamiento profiláctico con ondansetrón, muchos de los pacientes que reciben doxorrubicina, cisplatino o carboplatino presentarán náusea y vómito en etapa diferida o aguda. [28] Un ensayo controlado mediante placebo, doble ciego, aleatorio indica que la adición de aprepitante, un antagonista de neurocinina-1 (NK1), puede mitigar la náusea y el vómito. [29] La dosis óptima de aprepitante puede ser 125 mg en el primer día, seguida de 80 mg desde el segundo día hasta el quinto día. [30]
El granisetrón ha mostrado eficacia para prevenir y controlar las náuseas y los vómitos en una amplia gama de dosis (por ejemplo, 10 a 80 μg/kg y, empíricamente, 3 mg por dosis). En los Estados Unidos, la inyección y las tabletas orales de granisetrón están aprobadas para la profilaxis inicial y de repetición para pacientes que reciben quimioterapia emetógena, incluso dosis elevadas de cisplatino. El granisetrón es farmacológica y farmacocinéticamente distinto del ondansetrón; sin embargo, clínicamente parece ofrecer igual eficacia e inocuidad. [31] [32] [33] Ambas preparaciones de granisetrón se administran antes de la quimioterapia, ya sea como una sola dosis intravenosa de 10 microgramos por kilogramo (0,01 μg/kg) o 1 mg oralmente (tabletas de 1 mg) cada 12 horas.
Las preparaciones de granisetrón y la inyección de ondansetrón comparten la misma indicación contra la quimioterapia altamente emetógena. En contraste, la preparación oral de ondansetrón ha sido aprobada solo para usarse contra las náuseas y los vómitos relacionados con la quimioterapia moderadamente emetógena.
Actualmente, la inyección de granisetrón está aprobada para usarse sin modificar la dosificación en pacientes mayores de 2 años, incluso los ancianos y los pacientes con insuficiencia hepática y renal. El granisetrón oral no ha sido aprobado todavía para usarse en los pacientes pediátricos.
Las preparaciones orales e inyectables se indican para la prevención de náuseas y vómitos relacionados con la quimioterapia anticáncer moderadamente emetógena, incluso los cursos iniciales y repetidos. El dolasetrón oral debe dosificarse como 100 mg dentro de 1 hora antes de la quimioterapia. El dolasetrón debe administrarse de forma oral o IV, en forma de una dosis única de 1,8 mg/kg aproximadamente 30 minutos antes de la quimioterapia.
La eficacia del dolasetrón oral en la prevención de náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia se ha comprobado en un gran ensayo comparativo aleatorio doblemente anónimo que abarcó 399 pacientes. [34] Se administró entre 25 y 200 mg de dolasetrón oral una hora antes de la quimioterapia. El otro grupo de la investigación consistió en la administración de ondansetrón oral (8 mg) 1,5 horas antes de la quimioterapia y cada ocho horas después, hasta un total de tres dosis. Las tasas de respuesta completa (RC) mejoraron según se aumentó la dosis de dolasetrón. Tanto los 200 mg de dolasetrón como el ondansetrón produjeron tasas de RC significativamente más elevadas en comparación con el dolasetrón en dosis de 25 mg o 50 mg (se definió la RC como la ausencia de episodios eméticos, sin usar medicamentos antieméticos de escape). La inyección de dolasetrón también se ha comprobado eficaz en la prevención de náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia. [35]
El palonosetrón es un nuevo antagonista (segunda generación) del receptor de 5-HT3 que tiene actividad antiemética tanto en el lugar central como en el gastrointestinal. En comparación con el anterior antagonista del receptor de 5-HT3, este tiene una mayor afinidad en la capacidad de unirse a los receptores de 5-HT3, una mayor potencia, una vida media significativamente mayor (aproximadamente 40 horas, cuatro a cinco veces mayor que las del dolasetrón, granisetrón u ondansetrón) y un perfil de inocuidad excelente. [36] Un estudio de dosificación mostró que una dosis eficaz consistía de 0,25 mg o más. [36] En dos estudios numerosos de pacientes que recibían quimioterapia emética moderada, la RC (no emesis, no rescate) mejoró de forma significativa tanto en el período agudo como en el diferido, en aquellos pacientes que recibieron 0,25 mg de palonosetrón solo en comparación con ya sea el ondansetrón o el dolasetrón solo. [37] [38] No se administró dexametasona con el antagonista del receptor 5-HT3 en estos estudios y aún no se sabe si las diferencias en cuanto a la RC persistirían si se hubiese utilizado la dexametasona. En otro estudio, [39] con 650 pacientes que recibían quimioterapia altamente emética (cisplatino ≥60 mg/m2) también recibieron ya sea dexametasona y una de dos dosis de palonosetrón (0,25 mg o 0,75 mg) o dexametasona y ondansetrón (32 mg). El palonosetrón de dosis única fue tan eficaz como el ondansetrón en la prevención de la náusea y el vómito agudos inducidos por la quimioterapia cuando se administró tratamiento previo con dexametasona; fue significativamente mucho más eficaz que el ondansetrón durante el período posquimioterapéutico de cinco días. En un análisis de los pacientes en los estudios mencionados anteriormente que recibieron ciclos repetidos de quimioterapia, un autor [40] informó que las tasas de RC, tanto para la náusea y el vómito (agudo o diferido) inducido por la quimioterapia, se mantuvieron con dosis mediante IV únicas de palonosetrón sin corticoesteroides concomitantes. Estos datos han sido presentados únicamente en forma abstracta y por tanto requieren de una mayor revisión. Con base en los estudios antes mencionados, el palonosetrón fue aprobado por la FDA en julio de 2003 para prevenir la náusea y el vómito agudo relacionado con cursos iniciales y repetidos de quimioterapia contra el cáncer, moderada o altamente emética, y para prevenir la náusea y el vómito diferido relacionado con cursos iniciales y repetidos de quimioterapia contra el cáncer moderadamente emético. Un ensayo aleatorizado, doble ciego, en fase III comparó el palonosetrón más dexametasona con el granisetrón más dexametasona para la prevención de la náusea y vómito inducida por la quimioterapia en pacientes que reciben quimioterapia altamente emetógena. Palonosetrón fue equivalente al granisetrón en la fase aguda (primeras 24 horas) y mejor que el granisetrón en la fase diferida (24–120 horas), con un perfil de inocuidad comparable en ambos tratamientos. [41].
Los médicos deben tener en cuenta que los estudios indican que no hay grandes diferencias en la eficacia y toxicidad de los tres antagonistas de los receptores de 5 HT3 (dolasentrón, granisetrón, ondansetrón) de primera generación para el tratamiento de náuseas y vómitos agudos inducidos por la quimioterapia. Estos tres son equivalentes en eficacia y toxicidad cuando se utilizan en dosis apropiadas. [42] [43] [44] [45] A pesar de que estos fármacos han mostrado ser eficaces en las primeras 24 horas posquimioterapéuticas (fase aguda), no han mostrado ser eficaces entre el segundo y el quinto día pasada la quimioterapia (fase diferida). [46] [47] [28]
El palonosetrón, un antagonista de segunda generación del receptor de 5-HT3, ha sido aprobado para el control de la emesis diferida en pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emética. [37] [38]
A pesar de que el uso de ambos antagonistas de los receptores de 5-HT3, tanto los de primera generación como los de segunda generación, el control de la náusea y vómito agudo inducidos por la quimioterapia y, sobre todo, la náusea y el vómito diferidos, es subóptimo y se presenta una considerable oportunidad para introducir mejoras ya sea añadiendo o sustituyendo nuevos fármacos en los regímenes actuales. [46] [47] [28] [48]
Los estudios clínicos iniciales que utilizan antagonistas de receptores de NK-1 [49] [50] [51] [52] mostraron que el añadir un antagonista del receptor de NK-1 (CP-122,721, CJ-11,794, MK-0869 [aprepitante]) a un antagonista del receptor de 5-HT3 más dexametasona antes de la quimioterapia con cisplatino, mejoró el control de la emesis aguda en comparación con 5-HT3 más dexametasona y mejoró el control de la emesis diferida en comparación con el placebo. Además, como fármaco único, el MK-0869 (aprepitante) tuvo un efecto similar en la emesis aguda inducida por cisplatino como el ondansetrón pero fue superior en el control de la emesis diferida. Estudios subsiguientes [53] [54] mostraron que la combinación de aprepitante y dexametasona fue similar a un antagonista del receptor de 5-HT3 más dexametasona en el control de la emesis aguda pero fue inferior en el control de la emesis aguda, en comparación con la terapia triple (aprepitante, antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona). Estos estudios también confirmaron la mejoría de la emesis diferida con el uso de aprepitante en comparación con placebo. Dos estudios [30] [55] han mostrado también una mejora en cuanto a la emesis diferida inducida por cisplatino con la combinación de aprepitante y dexametasona comparado con dexametasona sola, con mejora sostenida a través de repetidos ciclos de quimioterapia con cisplatino.
En dos estudios controlados, aleatorios, doble ciegos, paralelos, multicéntricos (con 520 pacientes en cada estudio), los pacientes recibieron cisplatino (≥70 mg/m2) y fueron agrupados de forma aleatoria para recibir ya sea terapia estándar con un antagonista del receptor de 5-HT3 (ondansetrón) y dexametasona prequimioterapia, más dexamentasona posquimioterapia (días 2–4), o terapia estándar más prequimioterapia aprepitante y en los días 2 y 3 posteriores a la quimioterapia. [56] [29] La respuesta completa (no emesis, no rescate) en el grupo de aprepitante en ambos estudios fue significativamente más alto en ambos, el período agudo (83%–89%) y el período diferido (68%–75%), en comparación con la RC del grupo bajo terapia estándar en el período agudo (68%–78%) y el período diferido (47%–56%). La náusea mejoró en el grupo bajo aprepitante en algunas, pero no todas la medidas específicas de la náusea. [29] Los estudios más arriba mencionados, conforman la base sobre la que se apoyó la FDA en marzo de 2003 para aprobar aprepitante. En combinación con otros antieméticos, aprepitante es indicado en la prevención de la náusea y vomito agudo o diferido, relacionada con cursos iniciales y repetidos de quimioterapia contra el cáncer altamente emética, incluyendo alta dosis de cisplatino. Un estudio adicional confirmó la eficacia de aprepitante en el período diferido, cuando se le comparó con ondansetrón. [57]
Todos los estudios iniciales que utilizaron aprepitante fueron conducidos en pacientes que recibieron quimioterapia altamente emética como los regímenes quimioterapéuticos con base en el cisplatino. De forma subsiguiente, un grupo [58] presentó un estudio sobre el uso de aprepitante en 862 pacientes de cáncer del seno que recibieron quimioterapia moderadamente emética (como ciclosfamida, doxorrubicina). Se compararon dos regímenes. Dado que la quimioterapia era moderadamente emética, se omitieron los esteroides en ambas grupos, como lo ilustra el Cuadro 2.
| Régimen | Día 1 | Días 2 y 3 |
|---|---|---|
| aprepitante | Prequimioterapia: aprepitante (125 mg), ondansetrón (8 mg), dexametasona (12 mg) | aprepitante (80 mg/d) |
| Después de 8 h: ondansetrón (8 mg) | ||
| Estándar | Prequimioterapia: ondansetrón (8 mg), dexametasona (20 mg) | Ondansetrón (8 mg, dos veces al día) |
| Después de 8 h: ondansetrón (8 mg) |
Se notó una mejoría significativa en cuanto a la respuesta completa (no emesis, no rescate) en las 24 horas luego de la quimioterapia en los pacientes que recibieron aprepitante; sin embargo, no hubo mejoría significativa en la respuesta completa durante los días 2 al 5 durante el período posquimioterapéutico cuando se comparó el aprepitante solo con el ondansetrón solo. La respuesta completa en general (del 1er al 5to día) mejoró de forma significativa en el régimen que contenía aprepitante, probablemente debido a la mejoría en las primeras 24 horas. El control de la náusea durante la quimioterapia moderadamente emética no mejoró con el uso de aprepitante sin esteroides durante la posquimioterapia en los días segundo y tercero. La función del aprepitante durante la quimioterapia moderadamente emética, no está clara. Estos resultados permanecieron congruentes durante ciclos múltiples de quimioterapia. [59] Un estudio abierto mostró que durante los cinco años después de la quimioterapia, aprepitante en combinación con palonosetrón y dexametasona resulta inocua y altamente eficaz en la prevención de la náusea y vómito inducidos por la quimioterapia en pacientes que reciben quimioterapia emética en forma moderada. [60]
Casopitant es un antagonista del receptor de la neurocinina 1 que está en proceso como tratamiento potencial para la náusea y el vómito inducido por la quimioterapia y para la náusea y el vómito que surge después de una operación. [61] Ya concluyeron los ensayos clínicos en fase I y fase II, [62] y las solicitudes a la FDA para estas indicaciones fueron realizadas y están pendientes. Casopitant parece ser bastante similar al apretipante en términos de su eficacia para el control de la náusea y el vómito inducido por la quimioterapia. Los estudios actuales indican que el casopitant es eficaz en dosis orales o mediante IV un día antes de la quimioterapia en comparación con el aprepitante aprobado por la FDA en dosis de tres días.
A veces se usan esteroides como fármacos únicos contra la quimioterapia emetógena leve y moderada, pero se utilizan más a menudo en combinaciones de fármacos antieméticos. [63] [64] [65] Su mecanismo de acción antiemética no se comprende cabalmente, pero puede ser que afecten la actividad prostaglandina en el cerebro. Clínicamente, los esteroides disminuyen cuantitativamente o eliminan los episodios de náuseas y vómitos y pueden mejorar el humor de los pacientes, produciendo de esta forma una sensación subjetiva de bienestar o euforia (aunque también pueden causar depresión y ansiedad). En combinación con la metoclopramida en dosis elevadas, los esteroides pueden mitigar los efectos adversos, tales como la frecuencia de episodios de diarrea.
Los esteroides se administran frecuentemente por vía intravenosa antes de la quimioterapia y pueden ser repetidos o no. La dosificación y los horarios de administración se seleccionan empíricamente. La dexametasona es a menudo el tratamiento de elección para náuseas y vómitos en los pacientes que reciben radiación al cerebro, ya que también reduce el edema cerebral. Se administra por vía oral, intramuscular o intravenosa en dosis de 8 a 40 mg (dosis pediátrica: 0,25 a 0,5 mg/kg). [66] [67] [68] [69] [70] La metilprednisolona también se administra de forma oral, intramuscular o intravenosa en dosis y horarios que varían de 40 a 500 mg cada 6 a 12 horas y hasta 20 dosis. [65] [71]
La dexametasona también se usa oralmente para las náuseas y los vómitos retrasados. Sin embargo, el uso prolongado de corticoesteroides es improcedente y puede causar morbilidad substancial, inclusive inmunodepresión, debilidad muscular proximal (especialmente implicando los muslos y antebrazos), necrosis aséptica de los huesos largos, formación de cataratas, hiperglicemia y exacerbación de la diabetes preexistente o incremento de la diabetes subclínica a patología clínica, supresión suprarrenal con hipocortisolismo, letargo, aumento de peso, irritación de la región gastrointestinal, insomnio, ansiedad, cambios de humor y psicosis. Un estudio, el cual examinó la quimioterapia en un grupo de pacientes con cáncer del ovario, encontró que el uso a corto plazo de glucocorticoides como antieméticos, no tuvo efectos negativos sobre los resultados (por ejemplo, supervivencia general, eficacia de la quimioterapia). [72] Como se había mostrado anteriormente con la metoclopramida, numerosos estudios han comprobado que la dexametasona potencializa las propiedades antieméticas de los fármacos que bloquean el 5-HT3. [73] [74] [75] [76] [77] Si se administra de forma intravenosa, la dexametasona se debe dar en 10 o 15 minutos, pues la administración rápida puede causar sensaciones de calor generalizado, comezón o ardor en la faringe, dolor perineal agudo o rectal transitorio. [69] [78] [79] [80]
La prednisona y la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) administradas simultáneamente con otros fármacos activos antieméticos también han mostrado eficacia contra la quimioterapia con base en el cisplatino durante el estadio agudo (dentro de las 24 horas después de recibir la quimioterapia). [81] [82] [83] En un estudio aleatorio doblemente ciego de la metoclopramida y la dexametasona con 1 mg de ACTH o sin él, los pacientes que recibieron profilaxis de ACTH para la quimioterapia que contenía cisplatino experimentaron una disminución considerable en el número de casos y la intensidad de la emesis retardada hasta 72 horas después del tratamiento. [83]
Los canabinoides también afectan supuestamente las estructuras superiores del SNC para evitar las náuseas y los vómitos. [84] Muchas de las investigaciones sobre la mariguana y la náusea relacionada con la quimioterapia tienen ya varias décadas. Los canabinoides no han sido comparados frente a frente con algunos de los fármacos antieméticos más recientes. A causa de las limitaciones sociales y culturales y del bajo índice terapéutico en dosificaciones de utilidad clínica, los canabinoides no se encuentran con frecuencia entre los fármacos que primero se seleccionan para uso clínico, pero pueden ser útiles y aceptados en ciertos pacientes. [85] El dronabinol (delta-9-tetrahidrocanabinol) es una de las sustancias sicoactivas presentes en la planta de marihuana. El dronabinol se administra oralmente en dosis de 5 a 15 mg/m2, 1 a 3 horas antes de la quimioterapia, luego cada 2 a 4 horas hasta un total de 6 dosis al día. [86] [87] [88]
Los efectos adversos experimentados junto con los efectos farmacológicos y psicogénicos de los canabinoides incluyen los siguientes trastornos:
El dronabinol produce los siguientes efectos sobre el SNC en dosificaciones de eficacia mínima: [89] [90] [91] [92]
Los efectos cardiovasculares adversos se manifiestan típicamente en las dosis algo mayores que las recomendadas para el efecto antiemético e incluyen taquicardia, vasodilatación con efectos variables sobre la presión sanguínea, síntomas ortostáticos y disminución de la temperatura corporal. Con la administración crónica, la tolerancia a los efectos cardiovasculares y subjetivos pueden presentarse de unos días a unas semanas después del inicio del tratamiento. [84]
Las benzodiacepinas, tales como el lorazepam, el midazolam y el alprazolam, han llegado a reconocerse como valiosos adyuvantes en la prevención y el tratamiento de la ansiedad y de los síntomas anticipatorios de náuseas y vómitos que están relacionados con la quimioterapia, especialmente con los regímenes altamente eméticos dados a los niños. [93] [94] [95] Las benzodiacepinas no han mostrado una actividad antiemética intrínseca como fármacos individuales. Por lo tanto, su lugar en la profilaxis y el tratamiento antieméticos es complementario a otros antieméticos. [96] Las benzodiacepinas actúan supuestamente en las estructuras superiores del SNC, en el tronco cerebral y la médula espinal y producen efectos ansiolíticos, sedantes y amnésicos anterógrados. Además, disminuyen significativamente la intensidad de las reacciones extrapiramidales, especialmente la acatisia, relacionadas con los antieméticos antagonistas de los receptores dopaminérgicos.
El loracepam puede administrarse por vía oral, intramuscular, intravenosa y sublingual. Las dosificaciones oscilan de 0,5 a 3 mg (alternativamente, 0,025 a 0,05 mg/kg, o 1,5 mg/m2, pero ≤4 mg por dosis) en adultos y 0,03 a 0,05 mg/kg en niños cada 6 a12 horas. [93] [97] [98] [99] El midazolam produce una sedación que puede de leve hasta marcada durante 1 a 4,5 horas en dosis equivalentes a 0,04 mg/kg administradas por vía intravenosa en 3 a 5 minutos. [100] [101] Se ha mostrado que el alprazolam es eficaz cuando se administra en combinación con metoclopramida y metilprednisolona. [102]
Entre los efectos adversos de la benzodiacepina tenemos la sedación, trastornos de la percepción, trastornos de micción o defecación, trastornos visuales, hipotensión, amnesia anterógrada, dependencia psicológica, confusión, ataxia y disminución de la agudeza mental con intoxicación. [103]
La olanzapina es un antipsicótico en la clase de fármacos de dienobenzodiazepina, la cual bloquea múltiples neurotransmisores: dopamina en D1, D2, D3 y receptores cerebrales D4; serotonina en 5-HT2a, 5-HT2c, 5-HT3 y receptores de 5-HT6; catecolaminas en los receptores androgénicos alfa-1; acetilcolina en los receptores muscarínicos, e histamina en los receptores de H1. [104] Entre los efectos secundarios comunes están la sedación y el aumento de peso corporal, [105] [106] así como también una relación con el comienzo de la diabetes mellitus. [107] La actividad de la olanzapina en múltiples receptores, particularmente en el D2 y los receptores de 5-HT3 que parecen tener una complicación en la náusea y la emesis, indica que puede tener propiedades antieméticas significativas.
Hay informes de casos clínicos sobre el uso de la olazapina como antiemético. [108] [109] [110] [111] [112] Estos informes de casos conllevaron a que se realizara un estudio de fase I en el cual se utilizó olanzapina para la prevención de la emesis diferida en los pacientes con cáncer que recibían su primer ciclo de quimioterapia el cual consistía de ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatino o irinotecán. [113] Quince pacientes terminaron el protocolo y no se observó efectos tóxicos de grado 4. La dosis máxima tolerada fue de 5 mg por día por dos días antes de la quimioterapia y 10 mg por día por siete días posquimioterapia. Según esta información, la olanzapina parece ser un fármaco inocuo y eficaz para la prevención de la emesis diferida en pacientes de cáncer que no reciben tratamiento quimioterapéutico y que reciben ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatino o irinotecán.
Se llevó a cabo un ensayo en fase II en el cual se usó la dosis máxima de tolerancia a la olanzapina en el ensayo de fase I, para la prevención de la náusea y vómito provocado por la quimioterapia en pacientes que recibían el primer curso de ya sea una quimioterapia alta o moderadamente emética. Se añadió olanzapina al granisetrón y la dexametasona prequimioteraupéuticas, y a la dexametasona posquimioterapéutica. RC (no emesis, no rescate) fue de 100% para el periodo agudo (24 horas posquimioterapia), 80% para el periodo diferido (días 2–5 posquimioterapia) y 80% para el periodo completo (0–120 horas posquimioterapia) en 10 pacientes que recibían quimioterapia altamente emética (cisplatino, ≥70 mg/m2). RC también resultó ser 100% para el período agudo, 85% para el período diferido y 85% para el período completo en 20 pacientes que recibían quimioterapia moderadamente emética (doxorrubicina, ≥50 mg/m2). La náusea se controló muy bien en aquellos pacientes que recibían quimioterapia altamente emética y ningún paciente presentó náusea (0 en una escala de 0–10, M. D. Anderson Symptom Inventory [MDASI]) durante los períodos agudos o diferidos. La náusea también fue bien controlada en aquellos pacientes que recibían quimioterapia moderadamente emética, sin ningún caso de náusea en 85% de los pacientes en el período agudo y en 65% en los períodos diferidos y los completos. No se presentó efecto tóxico de grado 3 o 4. Según esta información, la olanzapina muestra ser inocua (la sedación fue el único efecto secundario que impuso límite a la dosis) y a la vez eficaz para el control de la náusea y vómito provocado con la quimioterapia aguda y diferida en pacientes que recibían quimioterapia alta o moderadamente emética. [114]
Las pautas actuales [115] [116] recomiendan que el manejo prequimioterápico de la náusea y el vómito inducidos por la quimioterapia (CINV) se basen en el potencial emético de los medicamentos seleccionados para la quimioterapia. Para los pacientes que reciben regímenes con potencial emético alto, se recomienda una prequimioterapia con la combinación del antagonista del receptor de 5-HT3, aprepitante y dexametasona; también puede utilizarse el lorazepam. El aprepitante y la dexametasona se recomiendan como posquimioterapia para prevenir la emesis retrasada.
Para los pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emética, se debe usar la combinación de un antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona para la prequimioterapia, con lorazepam o sin este. Los pacientes que reciben la combinación de una antraciclina y ciclofosfamida y para pacientes seleccionados que reciben ciertos otros fármacos eméticos de riesgo moderado, como cisplatino (<50 mg/m2) o doxorrubicina, también deben recibir aprepitante. Para la posquimioterapia, se recomienda un antagonista del receptor de 5-HT3, dexametasona o ambos para prevenir la emesis diferida.
Para los regímenes con bajo potencial emético, se recomienda la dexametasona con lorazepam o sin este. Para los regímenes con riesgo emético mínimo, no se indica profilaxis. [115] [116]
Las pautas antieméticas [115] [116] incluyen los antagonistas del receptor de 5-HT3 oral disponibles como terapia opcional para prevenir la emesis diferida, pero el grado de comprobación científica que respalda esta práctica es bajo. [46]
Los médicos y otros profesionales de la salud que participan en la administración de quimioterapia deben estar al tanto de que los estudios indican de manera contundente que los pacientes padecen más náuseas y vómitos agudos y diferidos inducido por la quimioterapia, que los que el personal sanitario percibe. [117] [46] [118] Un estudio encontró que los pacientes que esperan grandemente presentar náusea, manifiestan más náusea después de la quimioterapia. [119] Además, tanto los fármacos actuales como los nuevos se han utilizado como profilácticos para las náuseas y el vómito agudos y diferido inducido por la quimioterapia, y no se han estudiado para utilizarse en la náusea y vómito inducidos establecidos por la quimioterapia. [46] [47] Un estudio informó sobre el uso eficaz de palonosetrón IV y dexametasona para prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia en los pacientes que recibían quimioterapia en múltiples días. [120]
Las recomendaciones para la pre y la posquimioterapia por capacidad emética se resumen a continuación en el Cuadro 3.
| Categoría de riesgo emético | Pautas de ASCO | Pautas de NCCN |
|---|---|---|
| Riesgo alto (90%) | La prequimioterapia recomendada incluye una combinación de tres medicamentos: antagonista del receptor de 5-HT3, dexametasona y aprepitante. | Se recomienda prequimioterapia con un antagonista del receptor de 5-HT3 (ondansetrón, granisetrón, dolasetrón o palonosetrónb), dexametasona (12 mg) y aprepitante (125 mg), con lorazepam o sin este.. |
| Para los pacientes que reciben cisplatino y todos los otros medicamentos de riesgo emético alto, se recomienda la combinación de dos fármacos: dexametasona y aprepitante para prevenir la emesis diferida. | Para prevenir la emesis diferida, dexametasona (8 mg) los días 2–4 más aprepitante (80 mg) los días 2 y 3, con o sin lorazepam los días 2–4. | |
| Riesgo moderado (30%–90%) | Para pacientes que reciben una antraciclina y ciclofosfamida, se recomienda la prequimioterapia con la combinación de tres fármacos: un antagonista del receptor de 5-HT3, dexametasona y aprepitante; para la prevención de la emesis diferida se recomienda aprepitante solo los días 2 y 3. | Para los pacientes que reciben una antraciclina y ciclofosfamida, y para pacientes que reciben otros tipos de quimioterapia de riesgo emético moderado (por ejemplo, carboplatino, cisplatino, doxorrubicina, epirrubicina, ifosfamida, irinotecán o metotrexato), se recomienda un antagonista del receptor de 5-HT3 (ondansetrón, granisetrón, dolasetrón o palonosetrónb), dexametasona (12 mg) y aprepitante (125 mg), con lorazepam o sin este; para otros pacientes no se recomienda aprepitante. |
| Para pacientes que reciben otros tipos de quimioterapia de riesgo emético moderado, se recomienda prequimioterapia con la combinación de dos fármacos de un antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona; para prevenir la emesis diferida se recomienda un régimen con un solo fármaco: dexametasona o un antagonista del receptor de 5-HT3 los días 2 y 4. | Para la prevención de la emesis diferida, se recomienda dexametasona (8 mg) o un antagonista del receptor de 5-HT3 los días 2–4 o, si se usa en el día 1, aprepitante (80 mg) los días 2 y 3, con o sin dexametasona (8 mg) los días 2–4, con o sin lorazepam los días 2–4. | |
| Riesgo bajo (10%–30%) | Se indica dexametasona (8 mg); no se indica el uso preventivo de antieméticos para la emesis diferida. | Se recomienda metoclopramida, con o sin difenhidramina; dexametasona (12 mg) o proclorperazina, con o sin lorazepam. |
| Riesgo mínimo (10%) | No se administran antieméticos en forma rutinaria ni antes ni después de la quimioterapia. | No se brinda profilaxis de rutina. Considerar el uso de los antieméticos listados bajo profilaxis primaria como tratamiento. |
| ASCO = American Society of Clinical Oncology; NCCN = National Comprehensive Cancer Network. | ||
| aAdaptado de Navari. [121] | ||
| bEl orden de los antieméticos presentados no indica preferencia. | ||
Las náuseas y el vómito son síntomas comunes en pacientes con cáncer avanzado; se presentan aproximadamente en 21% a 68% de estos pacientes. [1] [2] La fisiopatología subyacente y el tratamiento difieren un poco con respecto a las náuseas relacionadas con la radioterapia o quimioterapia. Las náuseas crónicas puede alterar en forma significativa la calidad de vida del paciente.
Las náuseas crónicas tienen a menudo un origen multifactorial en los pacientes con cáncer avanzado. [1] [2] [3] Los responsables pueden ser los medicamentos, entre ellos algunos que se prescriben con frecuencia en el cáncer avanzado, como son los opioides, los antiinflamatorios no esteroides y los antidepresivos del grupo de los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (SSRI). En el caso de los opioides, las náuseas por lo general desaparecen en forma espontánea unos días después de iniciado el tratamiento. Sin embargo, en algunos casos puede persistir. Se ha informado de náuseas como resultado de la acumulación de los metabolitos activos de los opioides (morfina-6-glucurónido) [4] y los pacientes con alteraciones de la función renal pueden tener un riesgo más alto. Los opioides producen invariablemente estreñimiento, si no se toman medidas profilácticas (como son el uso de un régimen laxante en forma habitual) y el estreñimiento es una de las causas más comunes de náuseas en pacientes con cáncer avanzado. [5] [6] [7] [8] Las alteraciones de la motilidad gastrointestinal (GI) inducidas por los opioides, se pueden sumar al problema de disminución de la motilidad gastrointestinal que los pacientes experimentan como parte del síndrome de anorexia-caquexia del cáncer avanzado. La disfunción autónoma que acompaña a menudo este síndrome ocasiona disminución de la motilidad gastrointestinal, saciedad temprana y náuseas crónicas. [9] [10] [11] Otras causas de náuseas crónicas en estos pacientes incluyen presión endocraneal elevada (debido a enfermedades cerebrales o a tumores cerebrales primarios); anomalías metabólicas como la hipercalcemia, hiponatremia y uremia; deshidratación; obstrucción intestinal maligna, úlceras gastroduodenales, e infecciones orales, faríngeas o esofágicas. [12] Las náuseas, al igual que muchos otros síntomas, puede tener componentes psicológicos que exacerben o induzcan a las náuseas crónicas.
Es indispensable efectuar una anamnesis completa donde se registre la frecuencia y eficacia de las deposiciones y de la terapia laxante. Se deben analizar los medicamentos concomitantes y documentar la frecuencia y naturaleza de las náuseas y el vómito. El examen debe tratar de excluir la obstrucción intestinal, la retención fecal, la deshidratación y la presión endocraneal elevada. La anamnesis y exploración física son instrumentos precarios para determinar el grado de estreñimiento. [5] Para este fin, resulta útil tomar una placa radiográfica simple del abdomen. [13] Las imágenes radiológicas quirúrgicas del abdomen pueden ser útiles si se sospecha obstrucción intestinal. También ayudan las investigaciones para determinar las concentraciones sanguíneas de electrolitos y calcio, así como de los parámetros renales.
El tratamiento se centra en la identificación de las causas subyacentes, en solucionarlas en cuanto sea posible y en controlar los síntomas. [1] [2] El conocimiento básico de las vías eméticas y la identificación de las posibles causas subyacentes sirven de guía para la selección de los antieméticos. Se han propuesto múltiples regímenes de antieméticos para el control de las náuseas crónicas en el cáncer avanzado. Sin embargo, faltan estudios que comparen un régimen con otro. La metoclopramida y la domperidona se recomiendan generalmente como terapia de primera línea, porque mejoran la motilidad gastrointestinal y actúan sobre la zona gatillo de los quimiorreceptores (como resultado de sus propiedades antidopaminérgicas). [14] La metoclopramida se puede administrar por vía oral o parenteral (subcutánea o intravenosa [IV]) en dosis de 10 mg, cuatro veces al día, o cada cuatro horas, dependiendo de la gravedad de las náuseas. También se debe ordenar dosis de rescate según la necesidad, para controlar el empeoramiento del episodio de náuseas, que se pueda presentar. Los efectos adversos de tipo extrapiramidal son una complicación potencial de estos medicamentos, pero parecen ocurrir con poca frecuencia. La domperidona, que actualmente no se encuentra disponible en los Estados Unidos, está relacionada con menos de estos efectos adversos. Desafortunadamente el medicamento no se encuentra disponible para administración parenteral. Se pueden utilizar dimenhidrinato (Dramamine) o antihistamínicos, si se sospecha obstrucción intestinal completa (en la cual están contraindicados los fármacos procinéticos), o si los pacientes no toleran otros antieméticos. Se puede considerar el haloperidol, un potente fármaco antidopaminérgico, si la obstrucción intestinal es el problema subyacente. [15] Las fenotiacinas se utilizan algunas veces, [16] pero la alta frecuencia de efectos adversos, como somnolencia y efectos anticolinérgicos relacionados (hipotensión ortostática y confusión), limitan su uso. La clorpromazina tiene una actividad antiemética modesta pero una alta frecuencia de sedación, hipotensión postural y efectos anticolinérgicos adversos, mientras que los derivados de la piperazina como la proclorperazina, son antieméticos más fuertes, pero causan más efectos secundarios extrapiramidales. El butilbromuro de hioscina, por otra parte, puede ser útil para pacientes que experimenten cólicos debido a una obstrucción intestinal completa.
En pacientes con náuseas crónicas intratables, una infusión parenteral continua de metoclopramida puede ser útil, en dosis de 60 mg a 120 mg/día. [17] En determinados pacientes también puede ser útil el uso racional de corticoesteroides como la dexametasona, en conjunción con un antiemético tradicional aunque un estudio ha indicado que la dexametasona no resultó ser mejor que un placebo en pacientes que no fueron controlados con metoclopramida. [18] No se conoce el mecanismo exacto de acción ni la dosis óptima de corticoesteroides para esta indicación.
En contraste con las náuseas inducidas por la radioterapia o quimioterapia, no está clara la utilidad de los antagonistas de los receptores de 5-HT3 (como el ondansetrón) en el caso de náuseas crónicas en cáncer avanzado, pero parecen estar limitados a un número pequeño de casos muy especiales, específicamente a aquellos en donde los demás tratamientos han fracasado. [19]
Un estudio de serie de casos ha indicado el efecto antiemético de la olanzapina (un antipsicótico atípico) en pacientes con cáncer avanzado que se están tratando con opioides y que se quejan de una náusea aparentemente inducida por opioides. Sin embargo, se requiere de más estudios y comparaciones con un tratamiento estándar. [20]
El tratamiento del estreñimiento puede dividirse en intervenciones generales y medidas terapéuticas. [21] Las intervenciones generales incluyen la prevención del estreñimiento por medio del uso regular de regímenes laxantes, especialmente en pacientes que están en tratamiento con opioides, y en la eliminación, hasta donde sea posible, de factores médicos que puedan contribuir al estreñimiento (por ejemplo, la suspensión de medicamentos que causen estreñimiento y no sean indispensables). Los regímenes laxantes profilácticos pueden consistir en ablandadores de las heces, como el docusato y en estimulantes intestinales, como los sennosidos. En ocasiones se puede agregar lactulosa. De ser necesario, se puede añadir un laxante hiperosmolar como la lactulosa o el glicol polietileno. [22] Estos regímenes se deben revisar en forma periódica, para ajustar la dosificación, dependiendo de la regularidad de las deposiciones. Aunque en general se recomiendan las dietas con alto contenido de fibra, pueden ser difíciles de cumplir para los pacientes con cáncer muy avanzado. Los productos que aumentan el volumen de las heces, como el psillium o la celulosa, no son adecuados para pacientes con cáncer avanzado. La alta cantidad de líquidos que es necesario tomar con estos productos, resulta con frecuencia intolerable para los pacientes. (Para mayor información sobre el manejo del estreñimiento causado por los opioides, consultar los sumarios del PDQ sobre Complicaciones gastrointestinales y Dolor.)
Las intervenciones terapéuticas para el tratamiento rutinario del estreñimiento se pueden administrar por vía oral o rectal. Los laxantes orales incluyen aumentadores de volumen, fármacos osmóticos, catárticos de contacto y fármacos para lavado del colon. Los laxantes salinos, como las sales de sodio (fosfato de sodio) y las de magnesio (citrato de magnesio), pueden ser útiles para tratar un estreñimiento establecido. Los fosfatos de sodio se administran generalmente por vía rectal en un enema, pero también hay soluciones orales disponibles. El citrato de magnesio se administra por lo general por vía oral y puede ser especialmente útil si el estreñimiento es principalmente en el intestino proximal. El bisacodilo, un catártico de contacto disponible en forma de supositorio, puede ser útil para tratar un estreñimiento establecido. Cuando el estreñimiento haya desaparecido, se debe revisar el régimen laxante (sennosido y docusato) con el fin de optimizarlo. La acción de las sales de sodio y magnesio no es fisiológica, debe evitarse su administración continua y periódica. Los laxantes salinos se deben utilizar con precaución en pacientes con disfunción renal o insuficiencia cardiaca. En ocasiones se utilizan enemas de aceite mineral que actúan a la vez como lubricantes y como ablandadores de las heces. Sin embargo, pueden interferir con la absorción de las vitaminas solubles en la grasa y presentan un riesgo de neumonía lipoidea en pacientes debilitados. El uso de enemas y supositorios rectales está por lo general limitado al tratamiento agudo, a corto plazo, de los episodios más graves de estreñimiento. No obstante, los pacientes con problemas intestinales neurógenos (por ejemplo, los pacientes con compresión irreversible de la médula espinal), requieren tratamiento continuo y periódico con supositorios, como parte de su cuidado intestinal. La vía rectal está contraindicada en pacientes con compromiso de la integridad de la mucosa de la pared intestinal. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones gastrointestinales.)
No se han llevado a cabo estudios adecuados que comparen los diversos laxantes, para poder hacer recomendaciones que se basen en pruebas, sobre el régimen laxante óptimo. Los pacientes con cáncer avanzado corren riesgo de estreñirse y por lo general requieren un régimen de evacuación periódica, aunque no estén comiendo. Esta necesidad aumenta cuando están en un tratamiento con opioides. En ocasiones los pacientes presentan un síndrome de intestino narcótico resistente al tratamiento, a pesar de un intenso cuidado intestinal. La metilnaltrexona, un derivado cuarternario de la naltrexona, es un antagonista de los opioides que no cruza la barrera sanguínea del cerebro. Estudios preliminares indican que podría ser eficaz cuando se administra de forma subcutánea en el manejo del estreñimiento relacionado con los opioides sin ocasionar los efectos del retiro del opio. [23] [24] [25] La metilnaltrexona se debe evitar en casos de obstrucción intestinal o sospecha de obstrucción intestinal. Esto no se ha estudiado en niños.
El enfoque inicial para evaluar y tratar la obstrucción intestinal maligna en el paciente con cáncer avanzado, consiste en determinar si la obstrucción es reversible o no y si es parcial o completa. [26] [27] [28] Se debe evaluar la posibilidad de realizar una resección o una derivación intestinal. Se dispone de diversas opciones médicas para aumentar la comodidad de los pacientes con obstrucciones intestinales inoperables. [29] [30] Los procedimientos quirúrgicos menos intensivos, como la inserción de una sonda para gastrostomía con salida de aire, pueden proporcionar un considerable alivio. Cuando la obstrucción es completa e irreversible, la creación de ostomías también puede proporcionar alivio. Las sondas nasogástricas se pueden utilizar en forma temporal mientras la obstrucción desaparece, pero cuando ésta es irreversible, se deben considerar otras opciones, como la inserción de una sonda de gastrostomía. Los antieméticos con propiedades procinéticas están relativamente contraindicados en presencia de una obstrucción completa y en esos casos se pueden requerir alternativas, como un antihistamínico o haloperidol. La experiencia clínica indica que los corticoesteroides (por ejemplo, dexametasona en dosis inicial de 6 mg a 10 mg por vía subcutánea, 3 o 4 veces al día), pueden ser útiles en la obstrucción intestinal maligna. [26] [27] La dosis óptima y la duración del tratamiento todavía no están definidas. La hidratación y medicamentos como los opioides y los antieméticos se deben suministrar por vías diferentes a la oral. La vía subcutánea puede ser muy conveniente y eficaz para la administración, tanto de hidratación como de opioides. Esta vía es tan eficaz como la intravenosa pero es menos invasiva y requiere menos mantenimiento. La octreotida, un análogo de la somatostatina, puede ser útil en dosis de 100 a 200 μg por vía subcutánea, tres veces al día, en casos de obstrucción que no responde a tratamientos. [26] [27] [31] En los Estados Unidos generalmente se administra octreotida como una infusión continua. Si la obstrucción ocasiona un cólico intenso, se puede considerar el uso del butilbromuro de hioscina. El uso de dispositivos colónicos como férulas endoluminales en determinados pacientes está adquiriendo una mayor atención. [32] [33]
También se emplean estrategias no farmacológicas para controlar las náuseas y los vómitos. Estas incluyen alteraciones alimentarias (para mayor información consultar la subsección sobre Náusea de la sección Sugerencias nutricionales para el manejo de los síntomas en el sumario del PDQ sobre La nutrición en el tratamiento del cáncer), hipnosis, acupuntura (para mayor información en inglés, consultar el sumario del PDQ sobre Acupuntura), acupresión, [1] técnicas de relajación, terapia conductual e imaginería dirigida. Como una forma de avanzar en la relajación muscular, se ha utilizado la imaginería dirigida, la hipnosis y la desensibilización sistemática, estos han sido los tratamientos que se han estudiado con mayor frecuencia para tratar la náusea y vómito anticipatorios (NVA) y son los tratamientos que se recomiendan para esta respuesta la cual es tradicionalmente condicionada. (Para más información, consultar la sección Tratamiento de la NVA de este sumario.)
La electroacupuntura ha mostrado ser beneficiosa en el tratamiento del vómito agudo pero no en la náusea aguda. La acupresión parece reducir la gravedad de la náusea aguda, pero no se ha estudiado en ensayos controlados con placebo. Una revisión de la literatura indica la necesidad de llevar acabo más estudios de electroacupuntura en pacientes que también reciben tratamiento farmacológico antiemético de tecnología punta para investigar la utilidad clínica. [2]
Los pacientes que reciben radiación en la región gastrointestinal (GI) o en el cerebro, tienen mayor posibilidad de sufrir náuseas y vómitos como efectos secundarios. Las células de la región GI se dividen rápidamente y, por lo tanto, son muy sensibles a la radioterapia. En el cerebro, se cree que la radiación estimula el centro del vómito o la zona gatillo quimiorreceptora. Al igual que en la quimioterapia, los factores de las dosis de radiación también tienen una función en la determinación de la posible ocurrencia de náuseas y vómitos. Por lo general, mientras más elevada sea la dosis fraccional y mayor la cantidad de tejido irradiado, mayor es la posibilidad de que haya náuseas y vómitos. Además, mientras mayor es la porción de la región gastrointestinal irradiada (especialmente si el campo de irradiación comprende el intestino delgado y el estómago), mayor es la posibilidad de que haya náuseas y vómitos. Por ejemplo, la irradiación de todo el cuerpo antes del trasplante de médula ósea tiene una alta probabilidad de inducir náuseas y vómitos como efectos secundarios agudos.
Las náuseas y los vómitos provocados por la radioterapia pueden ser agudos y autolimitantes y suelen presentarse entre 30 minutos a varias horas después del tratamiento. Los pacientes observan que los síntomas mejoran en los días en que no están recibiendo tratamiento. También puede haber efectos acumulativos en el caso de los pacientes que reciben radioterapia a la región gastrointestinal. [1]
Las tasas de respuesta completa con antagonistas de 5-HT3 para la radiación de cuerpo completo varía de 50% a 90%. [2] [3] [4] No se ha estudiado cuál es la función de los corticoesteroides en combinación con los antagonistas de 5-HT3.
Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos de cuidados médicos de apoyo sobre nausea and vomiting que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
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Para obtener más información, las personas que residen en los Estados Unidos pueden llamar gratis al Servicio de Información del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237), de lunes a viernes de 9:00 a. m. a 4:30 p. m. Un especialista en información sobre el cáncer estará disponible para responder a sus preguntas.
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Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen información sobre ayuda financiera, transporte de ida y vuelta para recibir tratamiento, atención en el hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.
Publicaciones
El NCI tiene folletos y otros materiales para pacientes, profesionales de la salud y el público en general. Estas publicaciones describen los diferentes tipos de cáncer, los métodos para tratarlo, pautas para hacerle frente e información sobre ensayos clínicos. Algunas publicaciones proveen información sobre las diferentes pruebas de detección del cáncer, sus causas y cómo prevenirlo, además de estadísticas e información sobre actividades de investigación llevadas a cabo en el NCI. Los materiales del NCI sobre estos y otros temas, se pueden solicitar en línea al Servicio de Localización de Publicaciones del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Publications Locator) o imprimirse directamente. Estos materiales también se pueden solicitar con una llamada gratuita al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute's Cancer Information Service) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).
Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Prevención de la emesis aguda/diferida
Se añadió texto sobre el casopitant como tratamiento potencial para la náusea y el vómito inducido por la quimioterapia, y la náusea y el vómito posoperatorio (se citó a Navari como referencia 61 y a Grunberg et al. como referencia 62).
Si tiene preguntas o algún comentario sobre este sumario, por favor envíelas a través del formulario de opinión disponible en nuestro portal de Internet, Cancer.gov/espanol.
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Sumarios adicionales del PDQ
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La presente información está dirigida principalmente al personal médico y a otros profesionales de la salud. Si usted tiene alguna pregunta relacionada con el presente tema, puede preguntar a su médico o comunicarse directamente con el Servicio de Información sobre el Cáncer al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).
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